长效ACEI+利尿剂复方制剂降压作用机制探讨

1、长效ACEI+利尿剂的固定复方制剂降压机制探讨赖氢规格及用法用量【性状】 本品为白色或类白色片，中间有划痕；【规格】 每片含赖诺普利（以C21H31N3O5计）10mg， 氢氯噻嗪（以C7H8ClN3O4S2计）12.5mg； 【用法用量】 当患者单用赖诺普利或氢氯噻嗪治疗无法获得足够降压效果时，可以采用口服赖诺普利氢氯噻嗪片10mg/12.5mg，一次1片，一日1次，剂量的调整根据服药期间血压变化而定。第三代ACEI赖诺普利 药代动力学 起效/达峰时间：单剂口服后1h内起作用，6h达峰作用，作用维持约24h。每日服药1次，3天后血药浓度达稳态。 消除： 在肝脏无明显代谢，主要以原形从肾脏排出

2、，半衰期约12.6h吸收：口服后约有25%被吸收，吸收不受食物的影响。分布：与蛋白结合的药物很少，平均分布容积为1.24L 赖氢产品基础知识适应症:用于治疗高血压。本复方不适用于高血压的初始治疗，适用于赖诺普利或氢氯噻嗪单独治疗不能满意控制血压的患者，也适用于两单药治疗获得满意疗效后的替代治疗。有效期：暂定24个月非前体药物，无需肝脏转化即具有活性，因此对肝脏没有损害；是ACE抑制剂中脂溶性最低的药物，不易穿透血脑屏障，所以无中枢副作用；药物结构中去除了巯基，因此避免了诸如白细胞缺乏症、味觉障碍等副作用。赖诺普利-安全性好肽链内切酶血管舒张抗增殖无活性肽Ang-(1-7)AT(1-7)受体血管

3、舒张抗增殖凋亡AT1受体血管紧张素原肾素 Ang IAng IIAT2受体AT3受体AT4受体血管收缩增殖基质形成醛固酮分泌血管完整性 PAI-1？无活性肽激肽原缓激肽激肽释放酶ACEACEPepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8. RAS系统（肾素-血管紧张素-醛固酮系统）（血管紧张素转换酶）（血管紧张素I）激肽系统肽链内切酶血管舒张抗增殖无活性肽Ang-(1-7)AT(1-7)受体血管舒张抗增殖凋亡AT1受体血管紧张素原肾素 Ang IAng IIAT2受体AT3受体AT4受体血管收缩增殖基质形成醛固酮分泌血管完整性 PAI-1？血管舒

4、张 一氧化氮 前列腺素 EDHF无活性肽激肽原缓激肽激肽释放酶BK B2受体ACEACEPepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8. ACEI 抑制抑制阻断ARBACEI同时干预RAS和KKS系统，发挥双系统保护作用6篇大型荟萃分析一致显示：ACEI显著降低高血压患者心肌梗死及全因死亡风险2013 JACC荟萃：ACEI显著降低非心衰患者全因死亡风险纳入人群：26项ARB或ACEI与安慰剂随机对照研究荟萃分析，共纳入108,212例高危且无心衰患者目的：评估ARBs或ACEIs对心血管死亡、心梗、卒中、全因死亡、新发心衰和新发糖尿病的疗效主要

5、结果：ACEI显著降低全因死亡及心肌梗死风险，而ARB未显著降低全因死亡及心肌梗死p=0.008p0.001 p=0.866P=0.086 全因死亡心肌梗死ACEI发生率(%)-17.7Savarese G,et al.JACC.2013Journal of the American College of Cardiology美国心脏病学杂志，心血管领域国际优秀杂志之一，影响因子14.156强 适 应 症（JNC7） -只有ACEI拥有全部6个强适应症JAMA. 2003; 289: 2560-2572醛固酮拮抗剂强适应症利尿剂受体阻滞剂ACEIARBCCB心力衰竭心肌梗死后冠心病高危因素糖尿

6、病慢性肾病预防中风复发噻嗪类利尿剂的降压机制初期降压机制长期降压机制噻嗪类利尿剂使血容量减少肾灌注减少肾素血管紧张素和醛固酮分泌增多体液和肾小管液能通过调节机制快速恢复稳定部分抵消了噻嗪类药的降压作用通过利尿使血浆和细胞外液容量减少排钠而降低血管平滑肌内Na+的浓度Na+-Ca2+交换机制胞内Ca+减少降低血管平滑肌对血管收缩物质的反应性增强对舒张血管物质的敏感性主要与降低外周血管阻力有关META分析：小剂量利尿剂是预防CVD最有效的一线治疗之一JAMA.2003;289:2534-2544Meta分析，42项临床RCT研究，N=192 478，高血压患者1.00.80.60.41.21.4预

7、后CHDCHF脑卒中CVD事件CVD死亡总死亡p值0.0020.0010.0010.0010.0010.002小剂量利尿剂 vs. 安慰剂小剂量利尿剂 vs. 受体阻滞剂1.00.80.60.41.21.4预后CHDCHF脑卒中CVD事件CVD死亡总死亡p值0.100.070.200.020.340.731.00.80.60.41.21.4预后CHDCHF脑卒中CVD事件CVD死亡总死亡p值0.990.010.010.040.130.86小剂量利尿剂 vs. ACEI小剂量利尿剂 vs. 钙拮抗剂1.00.80.60.41.21.4预后CHDCHF脑卒中CVD事件CVD死亡总死亡p值0.700

8、.0010.740.0450.290.30RRRRRRRR17利尿剂小剂量长期使用是安全的观察12,550例患者6年显示不同药物对新发糖尿病的影响T.W Gress et al N Eng J Med 2000;342:905-121.4* p0.0500.20.40.60.811.2未用药 ACEICCB-阻滞剂噻嗪类利尿剂相对危险性孙宁玲主编 .高血压治疗学.北京;人民卫生出版社:2009ACEI/噻嗪类利尿剂单片复方制剂 双重排钠扩血管强效降压ACEI-赖诺普利噻嗪类利尿剂-氢氯噻氢强效降压扩张外周血管扩张外周血管降低血管平滑肌细胞内Na+含量抑制醛固酮释放促进排Na+促进水、Na+排泄

9、降低血容量抑制水、Na+重吸收血管紧张素转换酶ACEI/噻嗪类利尿剂ACEI+利尿剂黄金组合机制ACEI+利尿剂：利尿剂激活RAS，从而使作用于RAS的ACEI作用更明显ACEI+利尿剂高血压容量机制与RAS机制的双重阻断协同：利尿剂可以有效减少血浆容量从而降低血压，ACEI抑制RAS系统，从而在降压方面与利尿剂产生协同作用抵消：ACEI可以有效抵消噻嗪类利尿剂的副作用：ACEI通过改善心输出量而抵消利尿剂体位性低血压的副作用；ACEI改善肾血流量，而抵消利尿剂因肾小球滤过率（）下降而引起的副作用，如血尿酸、血钙增加；ACEI可通过阻断系统，而抵消利尿剂因醛固酮增加引起的副作用，如低血钾等。作

10、用机制互补、降压作用相加、不良反应抵消ACEI+利尿剂优化组合：协同增效、减少不良反应增强RASI敏感性增强其降压疗效对抗RAAS激活，增强利尿剂的降压疗效反射性引起RAAS激活利尿剂减少血容量，降低外周血管阻力,降低血压选择性阻滞AngII ，舒张血管,抑制交感, 抑制水钠潴留,降低血压ACEIDavid T. Nash, South Med J. 2007; 100 (4): 386-92.RASI 降低利尿剂引起的低血钾血容量心输出量肾血流量RAS 体位性低血压GFR 肾前性氮质血症肾小管尿酸和钙的重吸收醛固酮低血钾糖耐量LDL-C 血尿酸血钙ACEI/ARB联合治疗的合理选择疗效:不同

11、组分降压机制不同,且彼此具有协同作用,药代动力学匹配安全性:降压药各组分能彼此抵消对方的不良反应靶器官保护优先选择已知能降低长期CV风险的药物(组合)A.H.Gradman et al. Journal of Ameriacan Society of Hypertension 4(1)(2010)42-501+121+11ACEI/利尿剂是众多指南推荐的优化降压组合2009ESH高血压指南再评价:经过循证医学终点研究证实的优选联合方案2010ASH高血压联合治疗声明：优先推荐ACEI+利尿剂ARB+利尿剂ACEI+CCBARB+CCB2009日本高血压学会指南2010中国高血压指南：联合治疗优

12、先推荐1,中国高血压防治指南（2010修订版）; 2,Gradman AH, et al. Combination therapy in hypertension. J Am Soc Hypertens, 2010;4(1):42-50. 3, Giuseppe Mancia, et al. Journal of Hypertension 2009;27:2121-58. 4, Ogihara T, et al. Hypertens Res 2009; 32(1): 3-107ACEI+利尿剂ARB+利尿剂CCB+利尿剂ACEI+CCBACEI+利尿剂ARB+利尿剂CCB+利尿剂ACEI+CCBARB+CCBCCB+阻滞剂ACEI+利尿剂是首选的联合降压方案之一Possible combinations of classes of anti