血脂异常对慢性肾脏疾病患者的影响及他汀类药物防治策略措施课件

1、血脂异常对慢性肾脏疾病患者的影响及他汀类药物防治策略2022/8/82 血脂异常是慢性肾脏疾病（CKD）患者的一个常见的并发症;它不但是心血管疾病的一个独立危险因素，而且能加快慢性肾脏病本身的进展，因而是影响CKD患者预后的一个重要的指标。近年来，肾脏病患者脂代谢异常受到越来越多的重视，对CKD患者血脂异常进行积极干预也得到越来越多的认可。 前 言2022/8/83主要内容一、血脂异常在CKD患者中的流行病学二、血脂异常对CKD患者心血管疾病发病及肾功能进展的影响 三、他汀类药物治疗对减少CKD患者CV事件及延缓CKD进展的作用四、CKD中的其他降脂药物治疗五、CKD患者降脂治疗的安全性及剂量

2、调整六、对CKD患者降脂治疗的策略七、降脂药物使用展望 2022/8/84血脂异常在CKD患者中的流行病学2022/8/85血脂异常在CKD患者中的流行病学高脂血症或血脂异常在CKD患者中发病率较一般人群高。CKD患者的血脂谱受不同程度的肾功能及蛋白尿水平影响。 2022/8/86血脂异常在CKD患者中的流行病学LDL-C增高在CKD患者中表现并不突出，但： CKD患者的LDL-C以氧化形式存在的比例更高； Lp（a）增高更明显； 小而密LDL-C在非透析CKD患者中增加； CKD患者较低的HDL-C水平可能会增大LDL-C的致动脉粥 样硬化效应。 因而在CKD患者，不仅存在血脂量的异常，并且

3、存在血脂质的异常。2022/8/87 血脂异常对CKD患者心血管疾病发病及肾功能进展的影响 2022/8/88血脂异常对CKD患者心血管疾病发病的影响CKD患者患心血管疾病的危险性较一般人群高；大部分CKD患者（58%）死于心血管疾病，为CKD患者死亡的主要原因； 在普通人群已证实，降低LDL-C能够减少冠心病的死亡率；但在CKD人群，总胆固醇水平与冠心病死亡率之间的关系更复杂，因为CKD患者心血管（CV）疾病的病理生理机制可能受其它因素影响，如贫血、尿毒症毒素、钙摄入的增加、矿物质代谢异常、营养不良/炎症、蛋白尿等。 2022/8/89血脂异常对CKD患者心血管疾病发病的影响 2005年的一

4、项前瞻性队列研究观察了不同危险因素对非透析CKD患者CV死亡率的影响：纳入14856名CKD患者，入选时无冠心病；观察期10.5年；根据MDRD计算GFR，将患者分为肾功能正常（GFR90ml/min）；轻度异常（GFR60-89ml/min）；中、重度异常（GFR15-59ml/min）；Muntner P, et al。 J Am Soc Nephrol. 2005 Feb;16(2):529-38.2022/8/810血脂异常对CKD患者心血管疾病发病的影响 2005年的一项前瞻性队列研究观察了不同危险因素对非透析CKD患者CV死亡率的影响：研究发现：无论患者基线eGFR如何，存在高TC

5、血症或高TG血症的患者发生CV事件的危险性增加，并且与血脂异常的严重程度呈正相关，相关程度在不同水平肾功能的患者中相似；作者推测：TC每降低1.1mmol/L，与其相关的CV事件将减少19.7%。 Muntner P, et al。 J Am Soc Nephrol. 2005 Feb;16(2):529-38.2022/8/811血脂异常对CKD患者心血管疾病发病的影响 在ESRD患者血脂异常与透析患者的死亡关系的资料则比较矛盾：有研究发现基础TC、TG、LDL-C或HDL-C水平与透析患者未来动脉粥样硬化事件无关相反，另几个研究发现血脂异常与冠状动脉疾病或死亡呈正相关而另有研究发现胆固醇水

6、平与HD及PD患者的死亡率呈负相关 2022/8/812血脂异常对CKD患者心血管疾病发病的影响 为何有这些看起来矛盾的结果？ 必须考虑营养不良/炎症对死亡率的潜在作用 2022/8/813血脂异常对CKD患者心血管疾病发病的影响美国的一个前瞻性研究 ：观察了823名血透（80%）或腹透（20%）患者；观察期为2.4年；根据白蛋白或IL-6水平将患者分为存在或不存在炎症和/或营养不良组；在存在炎症/营养不良组，基础TC增加1mmol/L能够降低全因死亡率；而在不存在炎症/营养不良组，全因死亡率及CV死亡率与TC水平有很强的正相关。 Liu Y，et al.JAMA. 2004 Jan 28;2

7、91(4):451-9. 2022/8/814血脂异常对CKD患者心血管疾病发病的影响 因此，高胆固醇血症在ESRD患者是全因及CV死亡率的一个危险因素，但其关联可能被同时存在的炎症和/或营养不良所掩盖 2022/8/815血脂异常对CKD患者肾脏病进展的影响 血脂异常在增加CV事件外，还有直接加速慢性肾脏病本身进展的作用2022/8/816血脂异常对CKD患者肾脏病进展的影响直接加速慢性肾脏病进展的机制：1.促进肾脏内的动脉粥样硬化2.对肾脏细胞的直接毒性： 肾小管上皮细胞对滤过的蛋白（白蛋白和载脂蛋白）中的脂肪酸、磷脂和胆固醇的重吸收能促进肾小管间质炎性反应、泡沫细胞形成和组织损伤；脂蛋白

8、在肾小球系膜区的积聚能促进基质生成和肾小球硬化。2022/8/817血脂异常对CKD患者肾脏病进展的影响高胆固醇是与肾功能下降有关的独立预测因素，physicians Health trial 证实了这一点: 试验募集了4483名健康男性；14年后，134人（3%）血肌酐增高，244人（5.4%）肌酐清除率降低；血脂异常显著增加了发展至肾功能不全的危险性: TC 240 mg/dL RR=1.68， HDL 6.8 RR=2.22， 非HDL-C 196.1 mg/dL，RR=2.03Schaeffner ,et al.J Am Soc Nephrol 2003; 14:2084 2022/8

9、/818血脂异常对CKD患者CV及肾脏病进展的影响2022/8/819血脂异常对CKD患者CV及肾脏病进展的影响CKD-CVD之间的恶性循环高胆固醇血症能加速肾功能不全进展，而肾功能恶化又会加重血脂异常，后者进一步加重肾脏损伤CKD本身是冠状动脉疾病的一个独立危险因素，血清胆固醇的增高和CKD均是CV发病率和死亡率的重要原因CKD患者一旦出现CV疾病，又通过缺血性肾病而进一步加重肾脏损伤，这构成了一个恶性循环 阻断胆固醇的合成似乎是打破这一恶性循环的一个合适的靶点2022/8/820他汀类药物对减少CKD患者CV事件及延缓CKD进展的作用2022/8/821他汀类药物是最为经典和有效的降脂药物

10、，此类药物通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶 HMGCoA还原酶，阻断细胞内甲羟戊酸代谢途径，使细胞内胆固醇合成减少，从而反馈性刺激细胞膜表面(主要为肝细胞)LDL 受体数量和活性增加，使血清胆固醇清除增加，水平降低。他汀类药物的特点乙烯CoA+乙烯乙酸CoA HMG-CoAHMG-CoA合成酶HMG-CoA还原酶Mevalonate甲羟戊酸Isopentenyl-pp异戊二烯焦磷酸Geranyl-pp香叶基焦磷酸Farnesyl-pp焦磷酸固醇类产物非固醇类产物鲨烯胆固醇双叶基蛋白Rho Rab法尼基蛋白Ras LamininB参与信号转导他汀类药物-HRIs（）甲羟戊酸代谢途径2022/

11、8/823 HRI对细胞信号传递的影响HRI降低非固醇类异戊二烯衍生物的合成 影响了信号转导蛋白的异戊二烯化抑制细胞增殖、分泌、分化及移行等信号转导中的“分子开关”Ras蛋白的活化 阻断了各种信号的跨膜转导 影响Ras以下的信号通路 (直至核转录因子AP-1，Nf-KB活性减低)最终影响细胞功能（增殖、分泌、分化和移行）2022/8/824他汀类药物的特点他汀类药物在抑制胆固醇合成的同时，也抑制了非固醇类异戊二烯衍生物的合成，影响了信号转导蛋白的异戊二烯化他汀类药物还具有不依赖于降脂的其他作用，包括对心血管的作用、免疫抑制、代谢、抗炎及直接的肾脏作用2022/8/825 他汀类药物的特点在CK

12、D患者中应用他汀类药物，通过降脂和非降脂的两种机制，一方面可以减少CVD危险性，另一方面可延缓CKD的进展2022/8/826降脂治疗对减少CKD患者CV事件的作用CKD2-4期 目前一个较好的证据来自对CARE (Cholesterol And Recurrent Events)研究的一个回顾性分析，主要关注的是CKD2-4期的患者: CARE研究是一个随机、双盲、安慰剂对照的关于普伐他汀的临床研究 ；共纳入了4159例有轻度高脂血症的有心梗史的患者，其中有1711名患者肌酐清除率75ml/min，平均CCr 64ml/min（Cockcroft-Gault公式），随访5年 TonelliM

13、,et al.Ann Intern Med. 2003 Jan 21;138(2):98-104 2022/8/827降脂治疗对减少CKD患者CV事件的作用在一般人群，许多大型的临床试验已证实他汀类药物能够减少心血管事件在降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇方面,他汀类药物对CKD患者的疗效与对正常人群的疗效是相同的；由于CKD患者心血管疾病的发病率非常高，因而推测在这一人群中他汀类药物治疗所减少的心血管疾病危险性的绝对值应该较大但遗憾的是目前绝大多数他汀类药物治疗CVD的临床试验中，基本不包括CKD的患者目前仅有的资料多数是对大型临床研究的回顾性分析2022/8/828降脂治疗对减少CKD患者C

14、V事件的作用CKD2-4期 目前一个较好的证据来自对CARE (Cholesterol And Recurrent Events)研究的一个回顾性分析，主要关注的是CKD2-4期的患者: 普伐他汀40mg/day治疗组心梗和致死性冠心病的联合事件的发生率降低了28%，但全因死亡率并没有降低 普伐他汀治疗对CV事件危险性的降低在不考虑肾功能状态的患者与CCr60ml/min的患者相似 2022/8/829降脂治疗对减少CKD患者CV事件的作用CKD2-4期 Pravastatin Pooling Project（PPP）总结了三个随机、双盲、安慰剂对照的临床试验（WOSCOPS、CARE和LIP

15、ID）：其中包括12333名CKD2期和4491名CKD3期患者 ；普伐他汀40mg/day治疗5年在CKD3期患者降低了联合一级终点的危险性23%，包括非致死性心梗，致死的冠脉事件，或介入/外科血管重建（HR 0.77，95%CI 0.68 -0.86) ；总死亡率也有下降(HR 0.86, 95% CI 0.74-1.00) ； 在CKD2期患者也得到了相似的结果 。TonelliM,et al. Circulation. 2004 Sep 21;110(12):1557-63. 2022/8/830降脂治疗对减少CKD患者CV事件的作用CKD2-4期 Pravastatin Poolin

16、g Project（PPP）总结了三个随机、双盲、安慰剂对照的临床试验（WOSCOPS、CARE和LIPID）： 从三个随机的临床试验的亚组分析中，普伐他汀与安慰剂相比在有或无糖尿病的CKD患者中(平均GFR 57 mL/min / 1.73m2)，得到与没有CKD和糖尿病患者相似的益处. TonelliM,et al. J Am Soc Nephrol. 2005 Dec;16(12):3748-54. 2022/8/831降脂治疗对减少CKD患者CV事件的作用CKD2-4期3P研究的确缺陷：尽管这些研究得到的结果与普通人群一致，但这些患者中极少数为CKD 4期（1%）；由于这些研究均为对一

17、些大型研究的回顾性分析，其纳入患者的标准不一定能代表肾脏病专科医生所接诊的CKD患者；2022/8/832降脂治疗对减少CKD患者CV事件的作用CKD2-4期目前人们可接受的观点是：CKD1和2期的患者，他汀类药物对CKD相关CVD的作用与一般人群的疗效是相同的。适量的他汀类药物给CKD患者带来的益处与给肾功能正常的人群带来的益处相同，患者对这类药物的耐受性也较好。对CKD3期及以上的患者，目前相关的循征医学资料严重缺乏，疗效和安全性都有待进一步评价。 2022/8/833降脂治疗对减少CKD患者CV事件的作用ESRD 对于ESRD患者，有观察性研究表明他汀类药物能够独立地降低死亡率。 Mul

18、tinational Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study（DOPPS）纳入了7365名HD患者的资料，多因素分析表明他汀类药物降低了31%的全因死亡率，23%的CV相关死亡率和44%的非心脏死亡率；Seliger SL等的研究也表明他汀类药物能够降低HD及PD患者的总死亡率及CV相关死亡率。 Mason NA, et al.Am J Kidney Dis. 2005 Jan;45(1):119-26.Seliger SL,et al. 2002 Jan;61(1):297-304.2022/8/834降脂治疗对减少CKD患者CV事件的作用

19、ESRD 尽管这些研究支持这样一种假设:他汀类药物在PD及HD患者均能降低死亡率，但由于都不是随机试验，故存在一定的疑点。 2022/8/835降脂治疗对减少CKD患者CV事件的作用ESRD 关于他汀类药物能否降低透析患者死亡率的RCT研究： “4D” （Die Deutsche Diabetes Dialysis Study） 阿托伐他汀的随机对照研究： 血液透析患者，HD 2年； LDL 80190mg / dl； TG 1000mg /dl； 排除3个月内出现CHF或MI的患者； 中位数观察期4年Wanner C et al.2005 Jul 21;353(3):238-48. 2022

20、/8/836降脂治疗对减少CKD患者CV事件的作用ESRD 关于他汀类药物能否降低透析患者死亡率的RCT研究： “4D” （Die Deutsche Diabetes Dialysis Study）一级联合终点：心源性死亡，中风或非致死性心梗；二级终点：全因死亡，所有的心脏事件（包括心源性死亡，非致死性心梗，血管重建）和所有的脑血管事件（中风，TIA）。 Wanner C et al.2005 Jul 21;353(3):238-48. 2022/8/837降脂治疗对减少CKD患者CV事件的作用ESRD “4D”研究：服用阿托伐他汀20mg/day较安慰剂LDL-C降低了40%； 一级联合终点

21、事件在阿托伐他汀组减少了8%，但两组之间的差异并没有达到统计学意义；在阿托伐他汀组，心脏事件的发生率减少了18%，但致死性中风的发生率是安慰剂组的2倍。透析患者还使用他汀类药物吗？Wanner C et al.2005 Jul 21;353(3):238-48. 2022/8/838降脂治疗对减少CKD患者CV事件的作用ESRD有人提出在透析患者不应使用他汀类药物，但也有学者仍支持使用他汀类药物，为什么？四点理由：1.“4D”研究人群是透析的糖尿病患者，不一定适用于所有的透析患者2.另外，有15%的服用阿托法他汀的患者需要将剂量降低至10mg/day（protocol要求LDL-C1.3mmo

22、l/L时减量），而15%的安慰剂组患者最终需要服用非研究的他汀类药物；2022/8/839降脂治疗对减少CKD患者CV事件的作用ESRD3.由于许多透析患者的CV事件是由于心律失常或非缺血性心肌病，与动脉粥样硬化无关，因而会稀释掉他汀的有益作用4.由于尿毒症患者血脂异常特点是TG、Lp(a)， IDL及修饰的LDL胆固醇升高，他汀类药物主要的作用是降低LDL胆固醇，对TG的作用很小，而对Lp(a)无降低作用，因此在尿毒症患者只降低LDL-C可能不能产生明显的临床益处。 2022/8/840降脂治疗对减少CKD患者CV事件的作用ESRD 以上的这些疑点均提示在透析患者进行更多的他汀类药物随机临床

23、试验的必要性。2022/8/841降脂治疗对延缓CKD进展的作用他汀类药物对肾脏具有保护作用： 在肾脏疾病的动物模型，他汀类药物能够减轻肾脏损伤；减轻蛋白尿和病理损伤 减少细胞增殖（肾小球细胞，巨噬细胞） 减少TGF和ICAM-1 减轻细胞外基质积聚和纤维化这些是由于他汀类药物的降脂作用还是非降脂作用引起还不完全清楚。2022/8/842降脂治疗对延缓CKD进展的作用 他汀类药物通过降脂及非降脂两种途径行使其肾脏保护作用。 他汀类药物能够减轻肾血管病变；改善内皮功能抑制系膜细胞增殖抑制单核趋化因子1（MCP-1)抑制TGF的产生（抑制细胞外基质的增加）抑制炎症和氧化应激减轻足细胞损伤。2022

24、/8/843降脂治疗对延缓CKD进展的作用Douglas 等进行的一项荟萃分析：评价他汀类药物对白蛋白尿或蛋白尿的作用；共15个研究，1384名患者，平均时间24周；他汀类药物能够降低白蛋白尿或蛋白尿；在基础白蛋白尿/蛋白尿更严重者，降低的幅度也更明显。Douglas, et al. Ann Intern Med 2006; 145:117. 2022/8/844降脂治疗对延缓CKD进展的作用在对CARE的回顾性亚组分析中 ：分析了690名GFR60ml/min（MDRD公式）的患者普伐他汀治疗组较对照组GFR下降的速率慢0.1ml/min/year，并没有统计学意义 Tonelli M,et

25、 al.J Am Soc Nephrol. 2003 Jun;14(6):1605-13. 2022/8/845降脂治疗对延缓CKD进展的作用在对CARE的回顾性亚组分析中 ,在有基础蛋白尿及基础GFR更低的患者，普伐他汀治疗显示出其临床益处 : 在GFR50ml/min的患者中，GFR下降速度在普伐他汀治疗组较对照组慢0.6ml/min/y 在GFR1g/d； 之前均接受了ACEI/ARB的治疗；抗高血压治疗1年后，随机分为治疗组或对照组；调整阿托伐他汀用量（最大剂量为40mg） ，使LDL120mg/dl或降低40%；1年后治疗组尿蛋白排泄率降低（从2.2g/day降至1.2g/day），

26、CCr基本稳定（分别为51及50ml/min）， 安慰剂组尿蛋白量无明显变化（2.0及1.8g/day），CCr下降（从50ml/min降至44ml/min）。 2022/8/852降脂治疗对延缓CKD进展的作用延缓CKD进展Bianchi研究：作者得出结论：他汀类药物可能会减少CKD患者的蛋白尿及延缓肾脏病进展；但因为试验仅纳入了56 名患者，而且是非盲研究，因而需要谨慎地来分析。 需要大型随机、对照研究来证实这些初步结论2022/8/853CKD中的其他降脂药物治疗2022/8/854CKD中的其他降脂药物治疗贝特类降脂药：当血脂异常主要表现为甘油三酯增高时（TG500mg/dl）使用，可

27、使TG降低30-50%。但贝特类药物是通过肾脏排泄的，可能会引起肌炎，特别是与他汀类药物合用时 。贝特类药物还可能引起与肌肉损伤无关的血肌酐的增高。 2022/8/855CKD中的其他降脂药物治疗烟酸：在普通人群中是增加HDL-C的最有效的药物，同时还能降低TG、LDL-C水平，但其在CKD人群中的安全性、有效性及正确使用方法还有待于进一步研究。2022/8/856CKD中的其他降脂药物治疗胆汁酸产物：通过在小肠中结合胆汁而阻碍胆固醇的吸收，在CKD人群中尚无研究。但由于其不被吸收，因而推测耐受性好。现在推荐其作为降低LDL-C的二线药物 。 2022/8/857CKD降脂治疗的安全性及剂量调整 2022/8/858CKD患者降脂治疗的安全性及剂量调整大部分降脂治疗都是安全的，能够被很好地耐受；他汀类药物的副作用包括：转氨酶增高、肌炎等；胆汁郁积和活动性肝病被列为使用他汀类的禁忌；在CKD、透析患者及肾移植患者的研究提示他汀类药物的副作用很小。他汀类药物通常不通过肾脏代谢，但也必须依CKD患者肾功能情况调整药物剂量，因为肾功能衰竭会导致这类药的药代动力学发生改变。 2022/8/859CKD患者降脂治疗的安全性及剂量调整2022/8/860CKD患者降脂治疗的安全性及剂量调整阿托伐他汀（Atrovastatin Calciu