药物效应动力学药效学课件

1、Chapter 3 药物效应动力学药效学Pharmaco-dynamics药物的基本作用和效应药物的量效关系药物的构效关系药物作用原理或药物作用机制药物与受体 23一、 药物的基本作用和效应： 1 药物的作用与药理效应 药物作用：(Drug action)指药物与机体细胞或分子间的初始作用。 药理效应：(Pharmacological effect）药物与机体作用的结果，是机体反应的表现。 兴奋(excitation, stimulation)亢进(augmentation):原有功能水平的提高。抑制(inhibition)、麻痹(paralysis)：原有功能水平的降低。 意义相近4 2 药

2、物作用的特异性和选择性特异性：是指一类药物能与特定的靶位结合，而此靶位只对此类药物起反应。化学反应的专一性决定了药物的特异性选择性：药物对不同脏器的不同影响。药物作用的选择性与药物结构特异性和剂量有关。 药物作用的特异性强并不一定引起选择性高的药理学效应 强心苷对心肌细胞的兴奋作用 苯巴比妥对中枢的抑制作用53 药物作用的临床效果 A 治疗效果：简称疗效 （therapeutic effect）是指药物作用的结果有利于改变病人的生理、生化功能或病变过程，使患病的机体恢复正常。 B 不良反应： 凡不符合用药目的，并为病人带来痛苦或不适的反应统称为不良反应。 药源性疾病(drug induced

3、disease): 较难恢复的严重的不良反应6治疗效果1)对因治疗(etiologically treatment):用药的目的是为了消除原发致病因子，彻底治愈疾病，或称治本 。2)对症治疗(symptomatic treatment): 用药的目的是为了改善症状，或称治标。3)补充疗法或替代疗法(supplement therapy/replacement therapy) 补充营养物质或内源性活性物质的不足。7不良反应: 1）副反应（side reaction）：指药物在治疗剂量时出现与治疗目的无关的作用。8 不良反应: 2) 毒性反应（toxic reaction）：是指药物在剂量过大或

4、蓄积过多时发生的危害性反应，较严重。但可以预知，也应避免发生的不良反应。三致：致癌、致畸胎、致突变 3) 后遗效应（residual effect）：指停药后血药浓度已降低到阈浓度以下时残存的药理效应。4) 停药反应(withdrawal reaction)：突然停药后原有疾病的加重。5) 变态反应（allergic reaction；hypersensitive reaction）：又称过敏反应。是与药理作用无关的不可预知的一种不良反应。6) 继发反应（secondary reaction)：是继发于药物治疗作用而产生的一种反应，是药物作用的不良后果7) 特异质反应(idiosyncrasy

5、) 少数特异体质病人对某些药物反应特别敏感，反应性质也可能与常人不同，但与药物固有药理作用基本一致，反应严重程度与剂量成比例，拮抗药救治可能有效。 9增加剂量？延长疗程？治疗疾病用药剂量个体化？10二 、药物的量效关系药物的效应与剂量在一定范围内成比例，即药物效应的强弱与剂量大小或浓度高低呈一定的关系，我们称这种关系为量效关系(doseeffect relationship)。 1 量反应和质反应：量反应：药理效应强弱是以连续增减的量变。即在个体上反映的效应强度，并以数量的分级来表示。质反应：在群体中某一效应的出现以阳性反应的出现频率或百分率来表示。 11 2 量反应的量效曲线 纵坐标：效应强

6、度 横坐标：药物的剂量 或浓度 图形：长尾s型，横坐标改为对数时，曲线为对称的s型。 12最小效应量(minimal effective dose)药物达到一定的剂量或浓度时才产生效应，又称阈浓度(threshold concentration)）最大效应或浓度：当效应增强到最大程度时，再增加剂量或浓度，效应不再增强。又称效能（efficacy）13效价强度最大效应能引起等效反应的相对浓度或剂量。其数值越小则强度越大。（常用50效应量）14 3 质反应的量效曲线纵坐标：药物的某一反应在某一小样本群体中出现的频数横坐标：剂量图形：常态分布曲线 如以累加频数或其百分数为纵坐标，则质反应的量效曲线为

7、长尾s型。 15 半数有效量或半数效应量：ED50（50% effective dose）能使半数个体可以出现某一效应的剂量。半数致死量：LD50（50% lethal death）可以引起半数动物死亡的剂量治疗指数：（therapeutic index, TI） LD 50/ED 50, 表示药物的安全性。TILD 50ED 50Log D反应ED50LD50AABB有效毒性16药物的安全性CSF 可靠安全系数CSF =LD1 ED99 ESF 实效安全系数SI 安全系数ESF =LD5 ED80 SI =LD5 ED95 Certain Safety FactorEffective Saf

8、ety FactorSafety Index17三、 药物的构效关系Structure-Activity Relationship药理作用的特异性与药物的化学结构的关系。药理作用的特异性取决于药物进入体内的化学反应的专一性。决定化学反应专一性的是药物的化学结构。18 旋光性药物基本结构 以外的侧链作用可能不同 左旋体有效 侧链的长度影响药物的作用 化学结构相同19结构相近引起相似的作用拟似药引起相反的作用拮抗药化学结构相同作用可能不同氨甲酰胆碱普鲁苯辛20旋光性左旋体有效氯霉素，左旋多巴，左旋咪唑21药物的侧链侧链的长度巴比妥类， 母核：巴比妥酸 C5 取代 显效时间 维持时间 用途 硫喷妥

9、C2 O被S取代 iv. 立即 0.25 hr 静脉麻醉司可巴比妥 双键 0.25 hr 2-3 hr 抗惊厥 镇静催眠异戊巴比妥 长，有分支 0.5 hr 3-6hr 镇静催眠苯巴比妥 苯环 0.51hr 3-6hr 抗惊厥 22四 、药物的作用原理或机制改变细胞周围环境的理化性质 通过简单的化学反应及物理作用而产生的药理效应参与或干扰细胞的代谢， 补充机体所缺乏的各种物质影响生理递质或激素转运, 合成，摄取， 释放，灭活非特异性作用235 影响免疫功能来源不详 246 对酶的影响 酶抑制剂 酶活性抑制 伪底物 产生异常的代谢产物 前药 产生活性的代谢产物影响酶活性257 作用于细胞膜的离子

10、通道2627来源不详 288 影响核酸的代谢 干扰细胞DNA或 RNA代谢过程From： 299 作用于受体酶活化或抑制离子通道调节转录离子通道开放无效应激动剂拮抗剂30来源不详 3132五、药物与受体 1 受体的概念和功能能够首先与药物结合，并能传递信息，引起效应的细胞成分 基本特点： A 具有识别特异性药物的或配体的能力。 B 配体或药物受体复合物可以引起生物效应，类似锁与钥匙的特异性关系。33受体分类：门控离子通道型受（Receptor operated channel , ROC）G蛋白偶联受体 (G protein-coupled receptor)酪氨酸激酶活性的受体 (Tyros

11、ine kinase receptor)细胞内受体or DNA 结合受体 (DNA coupled receptor)From： Clive P Page et al： Integrated Pharmacology, 3rd edition 34 2 受体与药物的相互作用 KD=D x RDRKD药物受体复合物的解离常数，同时也表示引起最大效应一半时的药物的剂量1KD亲和力DRDRE35DRDR(1)KD=D x RDR(2)RT = R DR (3)RT 受体总量(3) 代入(2)KD=D x ( RT-DR)DRDRRTDKD D36DRRTDKD D因为： 只有DR能发挥效应，所以：效

12、应的相对强度与DR的相对量成正比DRRTDKD Dr 0， 效应=0； KD r=1；当 r=50 KD= D =内在活性DRRTEEmax37A 激动作用：激动剂（agonist）：能激活受体的配体。即具有亲和力又有内在活性。部分激动剂（partial agonist）：配体有亲和力也有内在活性，但内在活性较小。它的作用取决于其所处环境中激动剂的存在及其强度pD2 E %50 %From： Clive P Page et al： Integrated Pharmacology, 3rd edition From： Clive P Page et al： Integrated Pharmaco

13、logy, 3rd edition From： Clive P Page et al： Integrated Pharmacology, 3rd edition From： Clive P Page et al： Integrated Pharmacology, 3rd edition 41E 50 pD2pD2：亲和力指数pD2 = -log KD，与亲和力成正比ABC42 B 拮抗作用： 拮抗剂（antagonist）：能阻断受体的活性的配体。具有亲和力但没有内在活性。拮抗剂本身不产生作用，但可拮抗激动药的效应。竞争性拮抗药（competitive antagonist）与激动药并用时，能

14、与激动药互相竞争与受体结合，降低亲和力，而不降低内在活性，可使激动药的量效曲线平行右移，但最大效能不变。非竞争性拮抗药：（non-competitive antagonist）：与受体 结合的非常牢固，分解的很慢或是不可逆转，使配体与结合的受体数量减少。与激动药并用时，可使亲和力与内在活性均降低，不仅使激动药的量效曲线右移，而且也降低其最大效能。43竞争性拮抗药：（Reversible competitive antagonist）能与激动剂互相竞争与受体结合，这种结合是可逆的。 PA2: 加入一定剂量的拮抗剂使加倍剂量的激动剂达到原有激动剂的反应的水平，此时拮抗剂浓度的负对数为PA2。 PA2: 表示拮抗剂与受体的亲和力。From： Clive P Page et al： Integrated Pharmacology, 3rd edition 44非竞争性拮抗药：（Irreversible competitive antagonist）与受体 结合的非常牢固，分解的很慢或是不可逆转，使配体与结合的受体数量减少。 PD2：-log KD= log 1/KD KD: 药物与受体复合物的解离常数。 PD2：与药物的亲和力的大小成正比。From： Clive P P