创新药系列研究PD-1L1普药化国内IO市场如何演绎

1、一、供给过多，PD-1/L1 单抗逐渐普药化预计到 2022 年，国内市场可能出现 15 款左右的PD-1/L1 单抗在售。2018 年至今，已有 2 款进口和 6 款国产 PD-1 单抗获批上市，3 款国产 PD-1 单抗处于审评阶段，分别为复宏汉霖的斯鲁利单抗、嘉和生物的杰诺单抗、乐普生物的普特利单抗。有 2 款进口PD-L1单抗获批上市，2 款国产 PD-L1 单抗处于审评阶段，为基石药业的舒格利单抗和康宁杰瑞的恩沃利单抗。随着竞争压力增大，PD-1/L1 单抗的年化费用在持续降低。2021 年 8 月刚上市的派安普利单抗每支价格为 4875 元/100mg，赠药方案为买 4 支赠 2

2、支、再买 4 支赠药至进展，年化费用不超过 3.9 万元。图表 1 PD-1/L1 单抗年化费用（万元，赠药后）60帕博利珠单抗55纳武利尤单抗度伐利尤单抗50阿替利珠单抗45特瑞普利单抗40信迪利单抗35卡瑞利珠单抗替雷利珠单抗30派安普利单抗252015？1050201820192020202120222023资料来源：各公司官网，随着 2021 年医保谈判临近，各 PD-1 单抗都有多个新适应症需要参与医保谈判，可以预见PD-1/L1 单抗的价格仍然有下行压力。我们认为：由于国内 PD-1/L1 单抗供给过多，预计再经过 2-3 轮医保谈判后，产品的年化费用可能下探至 2-3 万元的区间

3、，届时由于刚性的生产成本和折旧，以及各公司偏高的销售费用率，PD-1/L1 单抗可能逐步普药化，销售净利率可能低于 20%。而PD-1/L1 单抗从 franchise 到 commodity 的转变，也意味着国内肿瘤免疫市场的投资逻辑可能正在发生根本性的变化。后 PD-1/L1 时代，国内肿瘤免疫市场已经进入新的竞争阶段，有望演绎新的投资逻辑，我们认为，主要有以下 3 大看点。二、看点一：领先的免疫双抗有望借助新政获得更好的供给格局PD-1/L1 单抗作为广谱免疫抑制剂，在许多肿瘤中取得了较好的临床结果，但仅在少数瘤种（如 cHL、黑色素瘤）中应答较高，多数实体瘤中 PD-1/L1 单抗 O

4、RR 在 10-30%之间，能够从 PD-1/L1 单抗获益的患者始终是少部分。因此，提高 PD-1/L1 单抗的应答率、延长应答时间，意味着更大的临床和商业价值。基于 PD-1/L1 的双特异性抗体有望在部分适应症上做出与 PD-1/L1 单抗具有差异化、甚至优效的结果，正在成为国内下一阶段免疫治疗的焦点。目前，康方生物的凯得宁单抗已经率先提交 BLA，康宁杰瑞的 KN046 处于临床 III 期，多家公司的相关产品处于I 到 II 阶段。图表 2国产 PD-(L)1 双抗进展梳理公司产品靶点进度康方生物凯得宁单抗PD-1/CTLA-4BLAAK112PD-1/VEGF期康宁杰瑞KN046P

5、D-L1/CTLA-4期（注册研究）恒瑞医药SHR-1701PD-L1/TGF-II/III 期信达生物IBI-318PD-1/PD-L1I 期IBI-315PD-1/HER-2期IBI-321PD-1/TIGIT期IBI-322PD-L1/CD47I 期IBI-323PD-L1/LAG-3I 期IBI-319PD-1/4-1BBI 期翰思生物HX-009PD-1/CD47期科望生物ES101PD-L1/4-1BB/期普米斯生物PM-8001PD-L1/TGF-/期君实生物JS201PD-1/TGF-I 期再鼎医药TebotelimabPD-1/LAG-3I 期岸迈生物EMB-01PD-1/L

6、AG-3I 期齐鲁制药QL-1706PD-1/CTLA-4I 期QLS31901PD-L1/TGF-I 期百科药业SI-B003PD-1/CTLA-4I 期尚健生物SG12473PD-L1/CD47I 期宜明昂科IMM-2510PD-L1/VEGFI 期华博生物HB-0025PD-L1/VEGFI 期启愈生物Q-1802PD-L1/CLDN18I 期盛禾生物IMM2505PD-L1/CD47I 期博锐生物BR-102PD-L1/TGF-I 期维立志博LBL-015PD-1/TGF-I 期资料来源：Clinical trials，（一）免疫双抗数据优异，即将进入商业化阶段1、康方生物：凯得宁单抗

7、已报产，宫颈癌优效凯得宁单抗（Cadonilimab，AK104）是康方生物首创的人源化四聚体双特异性抗体，基于公司专有的Tetrabody 技术，同时靶向PD-1 和CTLA-4。PD-1 与CTLA-4 联合疗法在提高抗肿瘤活性的同时也提高了毒性，可能是由于抗体对TIL及外周位点淋巴细胞无差别的结合亲和力所致。而凯得宁单抗能够更多的与共表达 PD-1及 CTLA-4 的 TIL 进行四价结合，更好地结合在 TIL 细胞表面，从而优先在肿瘤微环境中富集。因此，凯得宁单抗有可能在保留组合疗效的同时，拥有更好的安全性。图表 3 AK104 作用机制资料来源：康方生物招股书超过 200 例患者的数

8、据显示，凯得宁单抗的安全性有望大幅优于O+Y 组合，3 级以上的副作用发生比例约在 10%左右，大幅低于 O+Y 的 30-60%水平。图表 4AK104 安全性对比 O+YAK104 All dose levels AK104 6mg/kg AK104 15mg/kgCheckmate-214 RCC(Nivo 3mg/kg +Ipi 1 mg/kg) Checkmate-067 Melanoma(Nivo 1mg/kg +Ipi 3 mg/kg) Checkmate-227(Nivo 3mg/kg +lpi 1 mg/kg Q6W)100%80%60%40%20%0%Drug-relate

9、d TRAE Grade 3 TRAEDrug-related SAETRAEs leading to discontinuation资料来源：康方生物官网，目前，凯得宁单抗已经启动了多项注册临床试验，包括：2L/3L 宫颈癌、1L 宫颈癌、3L鼻咽癌、1L 胃癌、1L 肾癌等。2020 年 8 月，FDA 授予凯得宁单抗治疗晚期宫颈鳞癌快速审批通道资格，2020 年 10 月，CDE 将凯得宁单抗用于治疗复发或转移性宫颈鳞癌纳入突破性治疗品种名单。8 月 23 日，凯得宁单抗用于治疗复发或转移性宫颈癌的注册性 II 期临床研究的 NDA 申请获得 CDE 受理，并取得优先评审资格，有望成为全

10、球第一款获批上市的 PD-1 双抗。临床数据显示凯得宁单抗疗效显著，且安全性良好，与已上市 PD-1 单抗的公开数据相比，显示出优效潜力。凯得宁单抗用于经标准治疗的复发或转移性宫颈鳞癌的I 期临床试验的ORR 达到47.6%，与 PD-1 单药或 PD-1 联合 CTLA-4 联合用药相比，在疗效上显着提升；同时，凯得宁单抗非常有效地降低了联合用药中出现的毒副作用，3 级及以上治疗相关不良事件（TRAE）发生率仅为 12.9%，安全性与 PD-1 单药疗法相当。而 Nivolumab+Ipilimumab 联合用药 TRAE 为 28.9%-37.0%。图表 5AK104 宫颈癌数据Cadon

11、ilimab (AK104) (PD-1/CTLA-4) Balstilimab+Zalifrelimab2(PD-1+CTLA-4) Pembrolizumab(PD-L1+)Pembrolizumab (PD-L1-) Nivolumab 3 + Ipilimumab 1 mg/kg4Nivolumab 1 + Ipilimumab 3 mg/kg4100%80%60%40%20%0%ORRDCR资料来源：康方生物官网，2、康宁杰瑞：KN046 数据优异，肺癌一线进度领先KN046 是康宁杰瑞自主研发的 PD-L1/CTLA-4 双特异性抗体，采用机制不同的 CTLA-4与PD-L1 单域

12、抗体融合组成。图表 6KN046 作用机制资料来源：康宁杰瑞官网KN046 在多项 I-II 期临床的初步数据表现出优效潜力，其中，KN046 单药治疗 PD-1 经治的非小细胞肺癌的初步 OS 数据优异。图表 7KN046 单药治疗PD-1 经治非小细胞肺癌的初步疗效资料来源：康宁杰瑞官网目前，KN046 的鳞状非小细胞肺癌 1L 和胸腺癌两项注册临床试验正在进行中。2021 年 6 月 7 日，康宁杰瑞在 ASCO2021 上公布了 KN046 联合铂类化疗治疗晚期非小细胞肺癌患者的期临床研究数据。试验入组 87 例未接受过系统治疗的 IV 期非小细胞肺癌受试者，其中 51 例非鳞癌患者，

13、36 例鳞癌患者；中位治疗时间 21 周。鳞癌患者 ORR 为 57.6%，mPFS 为 5.5 个月，12 个月 OS 率为 69.6%；非鳞癌患者 ORR 为 45.8%， DCR 为 89.6%，mPFS 为 6.9 个月，12 个月 OS 率 76.1%。2020 年 9 月 26 日，KN046 联合化疗治疗非小细胞肺癌期 ENREACH-LUNG-01 研究完成首例患者给药。ENREACH-LUNG-01 是一项 KN046 联合含铂化疗在晚期不可切除或转移性鳞状非小细胞肺癌患者中的疗效与安全性的多中心、随机、双盲、安慰剂对照性 期临床研究，计划在约 60 个研究中心开展，招募约

14、500 例患者，以 IRC 根据 RECIST1.1 标准判断的PFS 为主要终点，生存期和 PFS 为次要终点。这是全球首个基于 PD-1/L1的免疫双抗的 III 期临床试验，预计试验有望在 2021 年 Q4 获得 PFS 数据，也意味着首个免疫双抗的大适应症（肺癌一线）有望实现突破。图表 8 KN046 肺鳞癌一线临床方案资料来源：康宁杰瑞官网（二）CDE 新政有望带来肿瘤免疫双抗供给侧改革国产PD-1 单抗之所以迅速变成红海竞争，与近年来较为宽松的审批制度密切相关。早年国产新药主要是替尼类小分子，如埃克替尼、阿帕替尼、安罗替尼等，均通过 III 期双盲对照试验才最终上市。而 PD-1

15、/L1 单抗则均通过小样本末线单臂适应症快速获批上市，从 IND 到获批的时间缩短了 4-5 年，进而变相降低了创新药的临床门槛，最终导致产品供给迅速恶化开始价格战。图表 9国产新药申报方案和时间轴对比产品公司靶点首个适应症注册方案IND 日期报产日期获批日期特瑞普利单抗君实生物PD-1末线黑色素瘤II 期单臂2015-01-212018-03-202018-12-17信迪利单抗信达生物PD-1末线 cHL2016-01-252018-04-192018-12-24卡瑞利珠单抗恒瑞医药PD-1末线 cHL2015-01-192018-04-232019-05-29替雷利珠单抗百济神州PD-1末

16、线 cHL2015-11-112018-09-062019-12-26派安普利单抗康方/天晴PD-1末线 cHL2017-08-212020-05-282021-08-05埃克替尼贝达药业EGFREGFR+肺癌III 期双盲对照2005-12-022010-08-192011-06-08阿帕替尼恒瑞医药VEGFR末线胃癌2006-04-282013-12-172014-10-17氟马替尼豪森药业Bcr-AblCML 一线2006-09-182018-07-202019-11-22呋喹替尼和记黄埔VEGFR末线结直肠癌2009-09-072017-06-302018-09-04安罗替尼正大天晴V

17、EGFR末线肺癌2010-07-012017-03-162018-05-08资料来源：CDE，2021 年 7 月 2 日，CDE 发布以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则（征求意见稿）。文件指出：在抗肿瘤药物研发的关键性临床阶段，应尽量为受试者提供临床实践中最佳治疗药物作为对照，也就是试验药物需要与已上市的首选标准治疗药物进行“头对头临床研究”。我们预计：尽管在研品种数量较多，但未来国内免疫双抗的竞争格局大概率远好于 PD-1/L1 单抗，有望保持较好的价格水平。凯得宁单抗和 KN046 等领先的免疫双抗在CDE新规下，抢先获得大适应症入场券，有望保持较好的竞争格局和高定价，最终实现

18、较好的商业价值。图表 10以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则中对照药要求资料来源：CDE，三、成熟广谱靶点的独家 combo 可能弯道超车随着价格继续走低，PD-1/L1 单抗的导流属性在不断提升，组合药物的商业价值有望大幅提升。目前，在联合用药（combo）方向上，已经有 CTLA-4、贝伐珠单抗、VEGFR抑制剂等产品获批上市。（一）独家 VEGFRi 商业价值更大抗肿瘤免疫反应与肿瘤血管生成的相关通路存在相互影响，临床研究已经证实，PD-1/L1单抗与 VEGF 抑制剂（贝伐珠单抗）以及 VEGFR 抑制剂（仑伐替尼等）能产生协同作用。通过靶向阻断肿瘤微环境中的VEGF（R），

19、不仅能抑制肿瘤血管的生成、肿瘤生长和肿瘤转移，而且可以激活一部分免疫细胞，使更多的免疫细胞浸润至肿瘤组织中。目前，已经有 Keytruda+仑伐替尼、Opdivo+卡博替尼、Tecentriq+贝伐珠单抗、信迪利单抗+贝伐珠单抗等组合获批上市。图表 11PD-1/L1 单抗联用 VEGF(R)i 临床数据组合疗法适应症ORRPFS（月）OS（月）Keytruda+仑伐替尼 vs 舒尼替尼一线肾细胞癌71% vs 36%23.9 vs 9.2NR vs NRKeytruda+仑伐替尼 vs 化疗非 MSI-H/dMMR 晚期子宫内膜癌30% vs 15%6.6 vs 3.817.4 vs 12.

20、0Opdivo+卡博替尼 vs 舒尼替尼一线晚期或转移性肾细胞癌55.7% vs 27.1%16.6 vs 8.3NR vs NRTecentriq+贝伐珠单抗 vs 索拉非尼一线局部晚期不可切除或转移性肝细胞癌28% vs 12%6.8 vs 4.3NR vs 13.2信迪利单抗+贝伐珠单抗 vs 索拉非尼一线晚期或不可切除肝细胞癌-4.6 vs 2.8NR vs 10.4资料来源：FDA，各公司官网，尽管这些 combo 疗效优异，但仑伐替尼、卡博替尼和贝伐珠单抗的专利均已到期，仿制药开始在国内批量上市，带量采购后商业价值有限。我们认为，独家的 VEGF(R)抑制剂才拥有更大的商业价值。国

21、内PD-1/L1+VEGFRi 组合推进到注册研究的产品主要包括：恒瑞医药的卡瑞利珠单抗+阿帕替尼/法米替尼组合、康方/正大天晴的派安普利单抗+安罗替尼组合、正大天晴的 TQB-2450+安罗替尼组合，并且适应症已经大面积铺开，有望抢占市场份额。产品公司联合用药方案适应症进度卡瑞利珠单抗（PD-1）恒瑞医药联合法米替尼+化疗非小细胞肺癌III 期联合法米替尼复发/转移性宫颈癌III 期联合阿帕替尼手术切除或消融后高风险复发肝癌III 期联合阿帕替尼一线治疗 PD-L1 阳性非小细胞肺癌III 期联合阿帕替尼胃癌/胃食管结合部癌III 期联合阿帕替尼一线治疗晚期肝细胞癌III 期联合阿帕替尼 v

22、s 研究者治疗方案晚期肝细胞癌III 期联合白蛋白结合型紫杉醇+阿帕替尼晚期三阴乳腺癌III 期联合卡培他滨+奥沙利铂，后续联合阿帕替尼一线治疗晚期胃癌III 期派安普利单抗（PD-1）康方/天晴联合安罗替尼 vs 索拉非尼一线治疗肝细胞癌III 期联合安罗替尼 vs 化疗一线治疗非小细胞肺癌III 期图表 12国产 PD-1/L1 单抗联合 VEGFR 抑制剂注册研究统计产品公司联合用药方案适应症进度TQB-2450（PD-L1）正大天晴联合安罗替尼+化疗广泛期小细胞肺癌III 期联合安罗替尼晚期胆道癌III 期联合安罗替尼 vs 舒尼替尼晚期肾癌III 期联合安罗替尼 vs 白蛋白紫杉醇三

23、阴乳腺癌III 期联合安罗替尼III 期非小细胞肺癌III 期联合安罗替尼复发转移性头颈鳞癌III 期联合安罗替尼 vs 帕博利珠单抗一线治疗非小细胞肺癌III 期资料来源：CDE，（二）创新 CTLA-4 单抗国内格局良好免疫疗法联合方面，BMS 的O+Y 组合验证了PD-1+CTLA-4 的疗效，已获批适应症包括：1L 黑色素瘤、1L NSCLC、1L 肾癌、MSI-H/dMMR CRC、2L 肝癌、1L 胸膜间皮瘤等。图表 13PD-1 联合 CTLA-4 单抗临床应答率（%）图表 14Yervoy 销售额（亿美元）MSI-H CRC1L 黑色素瘤1L NSCLC(50% PD-L1）1

24、L RCC2L+ 膀胱癌1L NSCLC(1% PD-L1）2L+ HCC卵巢癌间皮瘤 宫颈癌 2L+ SCLC2L+ 胃癌/食管癌肉瘤前列腺癌PD-1PD-1+CTLA-40% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70%201510502011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020 2021H1资料来源：Agenus 官网，资料来源：BMS 财报，目前，国内推进到注册研究的公司有信达生物的信迪利单抗+IBI310（伊匹木单抗类似药）、贝达药业/Agenus 的巴替利单抗+泽弗利单抗。药物名称研发公司适应症研发阶段伊匹木单抗BMS

25、恶性胸膜间皮瘤已上市IBI-310（伊匹木单抗类似药）信达黑色素瘤期（注册研究）泽弗利单抗贝达药业宫颈癌期（注册研究）重组抗 CTLA-4 全人源单克隆抗体华兰基因实体瘤期YH-001祐和医药实体瘤期BAT-4706百奥泰生物实体瘤期JS-007君实生物实体瘤期BA3071百济神州实体瘤期ADG-116天演药业实体瘤期图表 15国内 CTLA-4 单抗进度梳理药物名称研发公司适应症研发阶段HBM-4003和铂医药实体瘤期重组全人抗 CTLA-4 单克隆抗体双鹭药业实体瘤期重组抗 CTLA-4 全人单克隆抗体复宏汉霖实体瘤期ONC-392昂科免疫实体瘤期CS-1002基石药业实体瘤期资料来源：C

26、linical trials，Agenus 的PD-1+CTLA-4 组合进度仅次于BMS，目前已经完成了巴替利单抗（Balstilimab， PD-1）联合泽弗利单抗（Zalifrelimab，CTLA-4）治疗末线宫颈癌的注册研究，数据优于现有疗法，并获得了 FDA 加速审批的认证。2020 年 6 月，贝达药业引进了Agenus 的巴替利单抗+泽弗利单抗的产品组合，正在国内推进巴替利单抗+泽弗利单抗治疗晚期末线宫颈癌的 II 期注册研究。国内宫颈癌年新发人数达 11 万，潜在市场巨大。而巴替利单抗+泽弗利单抗有望成为首个国产的创新PD-1+CTLA-4 的产品组合。图表 16巴替利单抗+

27、泽弗利单抗宫颈癌数据及与已上市疗法数据对比资料来源：Agenus 官网四、免疫新靶点具有全球价值，但新一轮军备竞赛投入巨大PD-1 和CTLA-4 之后，学术界和工业界一直在持续探索新的肿瘤免疫靶点，经历许多靶点临床试验失败后，开始逐渐出现曙光。图表 172016 年 BMS 肿瘤免疫管线图表 182021 年 BMS 肿瘤免疫管线资料来源：BMS 官网资料来源：BMS 官网（一）Lag-3：BMS 再度引领，黑色素瘤疗效确切安全性优异淋巴细胞激活基因-3（LAG-3）表达于效应 T 细胞、NK 细胞、调节性 T 细胞（Tregs）等，是一种抑制性免疫检查点，可导致 T 细胞抗肿瘤活性降低。而

28、肿瘤微环境中表现出耗竭状态的 T 细胞会高表达抑制性蛋白（例如 PD-1 和 LAG-3）。LAG-3 和PD-1 通过不同信号通路诱导 T 细胞功能抑制，二者可能产生协同作用，共同导致效应 T 细胞耗竭。LAG-3 单抗与 PD-1 单抗 combo 或者开发基于 LAG3 和其它免疫检查点的双抗，成为有效地激活抗肿瘤免疫反应的关键策略。图表 19LAG-3 导致 T 细胞耗竭作用机制资料来源：BMS 官网全球范围内共有 20 多款靶向 LAG-3 的生物药在临床研发阶段，包括款 10 多款单抗、1款融合蛋白、以及 7 款双抗等。图表 20全球 LAG-3 药物研发格局药物类别药物名称靶点研

29、发公司研发阶段单抗RelatlimabLAG-3BMS期融合蛋白IMP321LAG3Immutep期单抗IeramilimabLAG3Immutep期双抗TebotelimabPD-1/LAG-3Macrogenics/再鼎医药期单抗BI-754111LAG3勃林格殷格翰期单抗FavezelimabLAG3默沙东期双抗RO-7247669PD-1/LAG3罗氏期双抗EMB-02PD-1/LAG3岸迈生物/期双抗FS 118PD-L1/LAG3F-Star/期单抗INCAGN-2385LAG3Incyte/期单抗IBI-110LAG3信达生物期单抗EncelimabLAG3Tesaro期单抗DN

30、V-3LAG3时迈药业期双抗IBI-323PD-L1/LAG3信达生物期双抗MK-4280APD-1/LAG3默沙东期单抗HLX-26LAG3复宏汉霖期单抗BMS-986416LAG3BMS期单抗Sym-022LAG3Symphogen A/S期单抗FianlimabLAG3Regeneron/赛诺菲期单抗LBL-007LAG3维立志博生物期双抗XmAb-22841CTLA4/LAG3Xencor期单抗KL-A289LAG3科伦博泰期单抗SHR-1802LAG3恒瑞医药期资料来源：Clinical trials，LAG-3 单药、与PD-1 单抗联用以及双抗均在临床研究中表现出治疗潜力。ASC

31、O2021 上，BMS 公布了 LAG-3 单抗 Relatlimab 联合 O 药对比 O 药单药一线治疗不可切除黑色素瘤的 III 期阳性结果：试验达到 PFS 的主要终点，Relatlimab 联合O 药治疗组为 10.12 个月，O 药单药治疗组为 4.63 个月。图表 21Relatlimab 联合 O 药黑色素瘤一线 PFS 数据资料来源：Evaluate 官网对比O 药单药、O+Y、O+Relatlimab 一线治疗黑色素瘤数据，O 药联合 CTLA-4 和 LAG-3抑制剂疗效均显著提高，但 O+Y 的 Gr3-4 TRAE 高达 50%以上，CATL-4 单抗提高了疗效但带来

32、了较高的副作用。而 O+Relatlimab 疗效类似于 O+Y，但副作用比例显著更低， LAG-3 有望克服CTLA-4 靶点的安全性缺陷。图表 22O 药单药、O+Y、O+Relatlimab 一线治疗黑色素瘤临床数据对比RegimenOpdivoOpdivo + YervoyOpdivo + relatlimabStudyCheckmate-066Checkmate-067Relativity-047mPFS5.1mth11.5mth10.1mth12-mth PFS43.0%50.0%47.7%ORR42% (20% CR)58% (22% CR)Not givenTRAE74.3%9

33、6.0%81.1%Gr3-4 TRAE11.7%59.0%18.9%资料来源：Evaluate 官网，ASH2020 上，MacroGenics 公布了PD-1/LAG-3 双特异性抗体Tebotelimab 单药治疗弥漫性大B 细胞淋巴瘤的早期临床数据，ORR 达 53.8%。图表 23Tebotelimab 单药治疗弥漫性大 B 细胞淋巴瘤临床方案及早期结果入组人群试验方案试验结果试验阶段试验编号弥漫性大 B 细胞淋巴瘤患者（n=13，其中 6 名患者经CAR-T 治疗）Tebotelimab 单药治疗ORR：53.8%（7 名未经 CAR-T 治疗的患者有 5 名响应，6 名经 CAR-

34、T治疗的患者有 2 名响应）期NCT03219268资料来源：Macrogenics 官网，（二）TIGIT：罗氏进度最快，百济神州快速跟随TIGIT（T 细胞免疫球蛋白和ITIM 结构域）是一种在 T 细胞和自然杀伤细胞（NK 细胞）上表达的抑制性受体，通过与抗原递呈细胞或肿瘤细胞上表达的CD155 相互作用，抑制T 细胞和 NK 细胞的功能。临床研究发现，肺鳞癌患者组织中 TIGIT 高表达且其水平与 CD8 和 PD-1 呈高度正相关，提示了 TIGIT 与 PD-1 共同调控 CD8 阳性 T 细胞的功能，介导肿瘤的免疫逃逸。图表 24TIGIT 调控肿瘤免疫作用机制图表 25肿瘤病人

35、 TIGIT 表达与 CD8 和 PD-1 正相关资料来源：H.Harjunp, C.Guillerey et al. Clin Exp Immunol (2020)1资料来源：Robert J Johnston et al. Cancer Cell. (2014)2药物类别药物名称靶点研发公司研发阶段单抗TiragolumabTIGIT罗氏期单抗OciperlimabTIGIT百济神州期单抗DomvanalimabTIGITArcus Biosciences期单抗VibostolimabTIGIT默沙东期单抗EOS-448TIGITIteos/GSK期单抗BMS-986207TIGITBMS

36、期单抗JS-006TIGIT君实生物期单抗AB-308TIGITArcus期双抗IBI-321PD-1/TIGIT信达生物期单抗AGEN1327TIGITAgenus期双抗AGEN1777TIGIT/未披露BMS/Agenus期单抗COM-902TIGITCompugen期单抗IBI-939TIGIT信达生物期双抗AK130TIGIT/TGF-康方生物I 期单抗BAT-6021TIGIT百奥泰生物期单抗BAT-6005TIGIT百奥泰生物期单抗HB0030TIGIT华博生物医药期目前，已有 10 多款TIGIT 药物进入临床阶段，包括单抗和双抗。图表 26全球 TIGIT 药物研发格局资料来源

37、：Clinical trials，全球进展最快的 TIGIT 单抗是罗氏的 Tiragolumab，期 CITYSCAPE 研究显示出其联合H. Harjunp, C. Guillerey. TIGIT as an emerging immune checkpoint.Robert J Johnston et al. The immunoreceptor TIGIT regulates antitumor and antiviral CD8(+) T cell effector function.用药的潜力。试验评估了 Tiragolumab 联合 PD-L1 单抗 Atezolizumab

38、对照 Atezolizumab一线治疗 PD-L1 阳性非小细胞肺癌患者的疗效和安全性。结果显示，Tiragolumab 联合 Atezolizumab 可显著提高Atezolizumab 的治疗效果，ORR：37% vs 21%，PFS：5.55 个月 vs 3.88 个月。在 PD-L1 高表达患者中，疗效提高更为显著，ORR：66% vs 24%，PFS：未达到 vs 4.11 个月。安全性方面，Tiragolumab+Tecentriq 治疗组患者总体耐受性良好，所有 3 级及以上全因不良事件发生率与单独使用Tecentriq 相似（分别为 48%和 44%）。图表 27Tiragol

39、umab 治疗 PD-L1 阳性非小细胞肺癌期临床试验结果入组人群/临床指标试验结果入组人群PD-L1 阳性，局部晚期不可切除或转移性非小细胞肺癌患者（n=135）试验方案Tiragolumab 联合 Atezolizumab vs Atezolizumab总体客观反应率（ORR）37% vs 21%总体中位无进展生存期（mPFS）5.55 个月 vs 3.88 个月PD-L1（TPS50%）ORR66% vs 24%PD-L1（TPS50%）mPFS未达到 vs 4.11 个月PD-L1（TPS 1-49%）ORR16% vs 18%PD-L1（TPS 1-49%）mPFS4.04 个月 v

40、s 3.58 个月资料来源：Leah Lawrence. ASCO 20203，国内百济神州的 TIGIT 单抗 Ociperlimab 进度最快，已布局 8 个适应症，包括联合替雷利朱单抗对照帕博利珠单抗治疗局部晚期不可切除或转移性 NSCLC 的头对头期研究，联合替雷利朱单抗与同步放化疗（cCRT）对比度伐利尤单抗联合 cCRT 用于治疗既往未经治疗的局部晚期不可切除 NSCLC 患者的期研究。如果临床成功，全球商业潜力巨大。图表 28Ociperlimab 临床进展适应症试验方案阶段国家未经治疗的局部晚期不可切除 NSCLCOciperlimab + Tislelizumab + CRT

41、期全球1L PD-L1+ NSCLCOciperlimab + Tislelizumab期全球1L All-Comer NSCLCOciperlimab + Tislelizumab + Chemo期全球1L LS-SCLCOciperlimab + Tislelizumab + CRT期全球2/3L CCOciperlimab + Tislelizumab期全球2/3L ESCCOciperlimab + Tislelizumab期全球1L HCCOciperlimab + Tislelizumab + bevacizumab期中国NSCLC, ES-SCLC, ESCC, EAC, HNC

42、, GCOciperlimab +Tislelizumab + chemob全球资料来源：百济神州官网，Leah Lawrence. Anti-TIGIT Drug Improved Overall Response Rate, Progression-Free Survival in PD-L1-Selected NSCLC.（三）PD-(L)1/TGF-：多个适应症失败，仍保留希望转化生长因子（TGF-）在晚期癌症中通过诱导成纤维细胞活化、纤维增生、血管生成、免疫抑制和上皮细胞-间质细胞转化（EMT）等过程促进肿瘤发展，与许多癌症类型的不良预后密切相关。2018 年 Nature 报道了在

43、 PD-L1 单抗 Atezolizumab 治疗的尿路上皮癌病人样本中，TGF- 表达水平与疾病进展密切相关，其高表达显著降低了患者生存率。图表 29TGF- 促进肿瘤发生机制图表 30TGF- 与 PD-L1 治疗后疾病进展密切相关资料来源：Cindy Neuzillet et al. Pharmacol Ther(2015)4资料来源：Sanjeev Mariathasan et al. Nature.(2018)5在小鼠模型中PD-L1 单抗与 TGF- 单抗联用的抗肿瘤作用显著优于PD-L1 单药，并且该作用与提高 CD8 阳性 T 细胞数量相关。TGF- 有潜力成为与 PD-(L)

44、1 联用的关键靶点。图表 31PD-L1 单抗与 TGF- 单抗联用可显著提高抗肿瘤效应 资料来源：Sanjeev Mariathasan et al. Nature.(2018)5Bintrafusp alfa（M7824）是默克开发的一款TGF-/PD-L1 融合蛋白，一端是能够识别结合PD-L1 的抗体结构（Y），另一端是可以结合TGF- 的TGF- 受体型融合蛋白（Trap），可以捕获TGF-，从而减少肿瘤组织及其周围 TGF- 的水平。M7824 在临床前及临床研究中均展现出亮眼的数据，成为被寄予厚望的明星药物。Cindy Neuzillet et al. Targeting the

45、 TGF pathway for cancer therapy.Sanjeev Mariathasan et al. TGF attenuates tumour response to PD-L1 blockade by contributing to exclusion of T cells.图表 32M7824 结构示意图图表 33M7824 在动物模型中的抗肿瘤作用资料来源：National Cancer Institute 官网资料来源：Yan Lan et al. Sci Transl Med(2018)6图表 34M7824 临床试验结果适应症入组人群阶段试验方案试验结果编号胆道癌

46、一线化疗治疗后进展的胆道癌（n=30）期M7824 单药治疗ORR：20%；mPFS：2.5 个月；OS：12.7 个月NCT02699515非小细胞肺癌经二线治疗的晚期非小细胞肺癌，未经免疫治疗（n=27）期M7824 单药治疗ORR：40.7%（PD-L1 阳性1%）， 71.4%（PD-L1 high80%）； mPFS：6.8 个月（PD-L1 阳性1%），未达到（PD-L1 high80%NCT02517398）HPV感染相关肿瘤宫颈、肛门或头颈部的鳞状细胞癌期M7824 单药治疗ORR：35.3%NCT03427411晚期实体瘤晚期实体瘤亚洲患者（n=23，其中 9 名肝细胞癌）期M7824 单药治疗ORR：14.3%；DCR：35.7%NCT02699515资料来源：Changhoon Yoo et al. Research gate 官网7，Luis G. Paz-Ares et al. ASCO 20188，Merck 官网，Toshihiko Doi et al. Oncologist()9，随着肺癌一线和胆管癌一二线 3 个适应症的先后失败，M7824 的前景略显暗淡，但仍然有宫颈癌、三阴乳腺癌等适应症在进行中，仍保留希望。国内一批公司跟随布局了 PD-(L)1/T