再生障碍性贫血

1、再生障碍性贫血（Aplastic anemia，AA) Paul Ehrlich 于 1888年首先描述 先天性、获得性骨髓衰竭性疾病近10年来：骨髓造血功能衰竭综合征流行病学： 7.4/106 *年龄： 各年龄组 发病高峰 ：10-25岁 / 60岁以上 *性别： 男、女均可 *全血细胞减少：贫血：面色苍白，乏力，心悸，气短 出血：皮肤，口腔，鼻腔，脏器 感染：发热（有/无明确感染灶）疾病概述发病机制三种学说造血干（祖）细胞内在的缺陷 (种子） 包括量和质的异常。CD34+其CD34+具有 自我更新能力及长期培养启动能力的“类原始细胞”明显减少，造血干（祖）细胞集落形成能力，对造血生长因子（

2、HGFS）反应差造血微环境缺陷（土壤） 造血细胞减少，脂肪化，静脉窦壁水肿、出血、毛细血管坏死。骨髓基质细胞体外培养生长差，分泌的造血调控因子与正常人不同，基质细胞受损的AA做造血干细胞移植不易成功发病机制三种学说免疫异常（虫子）骨髓淋巴细胞比例增多，T细胞亚群失衡，T辅助细胞I型、CD8+T抑制细胞、CD25+T细胞和TCR+T细胞比例增多，T细胞分泌的造血负调控因子（IL-2、IFN- TNF）明显增多，骨髓细胞凋亡亢进，多数患者用免疫抑制治疗有效多数认为AA主要发病机制是免疫异常；造血微环境与造血干祖细胞量的改变是异常免疫损伤所致发病机制目前认为T淋巴细胞异常活化、功能亢进造成骨髓损伤、

3、造血细胞凋亡和造血功能衰竭在原发性获得性AA发病机制中占主要地位-定义和指向更加明确 诊 断血常规：全血细胞减少，R.C0.01，L 至少符合3项中2项： Hb100g/L，PLT50*109/L，ANC1.5*109/L一般无肝、脾肿大 骨髓穿刺：多部位（不同平面）骨髓增生减低（正常50%）或重度减低（正常25%），造血细胞减少，非造血细胞增多，骨髓小粒空虚，巨核细胞减少或缺如，粒系、红系均明显减少 骨髓活检：全切片增生减低，造血组织细胞减少，脂肪组织和（或）非造血细胞增多，网硬蛋白不增加，无异常细胞除外引起全血细胞减少的其他疾病 2010年 中华医学会血液学分会红细胞疾病（贫血）学组再生障

4、碍性贫血诊断治疗专家共识 诊 断仍然是一个排他性诊断分3步 肯定再障，并排除其他骨髓衰竭性疾病 明确严重程度 特殊类型再障 从形态学、细胞遗传学、免疫学以及分子生物学、家族史等多方面进行诊断Bone Marrow Transplantation (2013)48,162167检 查 内 容全血细胞和网织红细胞计数，血涂片检查肝功能和病毒学检查骨髓常规和活检：MICM、铁染色利用多色FCM排除PNHFCM检测克隆性细胞群的存在自身抗体检测：如果怀疑SLE，必须排除分枝杆菌的感染，结核感染少见VitB12、叶酸、铁基因检测：先天性角化不良（DKC1、TERC、TERT），先天性无巨核细胞性血小板减

5、少症（ TPO receptor gene，mpl）Investigations required for the diagnosis of aplastic anaemia Guidelines for the diagnosis and management of aplasticanemia.BCSH2010 儿童HBF地贫外周血染色体核型分析FA流式GPI PNH胸腺瘤纯红再障自身免疫系统疾病先天角化不良等从而鉴别诊断再障与MDS的鉴别Bone Marrow Transplantation (2013)48,162167骨髓造血形态异常其他分 型重型再生障碍性贫血（SAA）(Camit

6、taet 标准, 1975)骨髓增生低下（小于正常的25%，或为正常的25%-50%，但残存造血细胞30%）。满足以下两项：Neutrophil0.5109/L，PLT20109/L，Ret20109/L。 极重型再生障碍性贫血（VSAA）(Bacigalupoet al, 1988)符合SAA标准，但Neutrophil50% 具有HLA-DRB1*1502的AA患者40岁HLA-DR15+/DR4-， DRB1*1501 /DQB1*0602预后较好，对IST反应好 Associations of AA with other autoimmune disease (AID)5.3%AA患者

7、有AID4.5%AA患者治疗后出现AID50岁以上AA患者中，25%伴有AID欧洲SAA工作组（SAAWP）的多中心研究显示，50/1251（3.996%）AA患者伴有AID，IST治疗影响结果不明，认为2种疾病的同时出现不是偶然事件部分AA患者血清中存在自身抗体治 疗造血干细胞移植免疫抑制治疗支持治疗 治 疗造血干细胞移植 同胞供者好于非血缘供者 骨髓优于外周干细胞 3*108MNCs/kg，or 2*106CD34+cells/kg CSA+MTX仍然是标准的GVHD预防方案 预处理方案的研究现在最广泛的经典方案为CTX联合ATG，用于首选BMT者疗效理想，但对RSAA则因免疫抑制程度不足

8、而效果欠佳 强力免疫抑制剂氟达拉滨成功加入预处理方案，明显提高了RSAA的生存率缺点：后期毒副反应明显和继发恶性肿瘤发生率增高 优点：强烈免疫抑制，可减少移植排斥早期含有TBI的方案40岁以下SAA患者的移植是毋庸置疑的40岁SAA患者的最佳一线治疗仍有争议，建议先给予IST治疗，除非有全相合的同胞供者40岁以上SAA患者经1-2个疗程IST治疗失败，若有全相合同胞供者，可行干细胞移植，但风险较高40岁以上SAA患者的最佳预处理方案未定年代和年龄对移植的影响Scheinberg P , and Young N S Blood 2012;120:1185-1196 历史：1970 （George

9、 Mathe) ATG预处理，BMT治疗再障，自身造血恢复1981年（Speck B） 前瞻性研究，应用ATG治疗再障，62%有效1983年 2个前瞻性研究：ATG优于支持治疗(Camitta BM)ATG优于雄性激素(Champlin R)1984年 开始CsA治疗再障1989年 CsA治疗再障疗效肯定90s初 ATG+CsA：优于ATG优于CsA90s末 免疫抑制+细胞因子2003年 再障诊断与治疗指南(英国血液学标准委员会)免疫抑制治疗 方案： ATG+CsA: ATG/ALG 1220mg/kg/d x5d (H or P) 35mg/kg/d x5d (R) CsA 3-5 mg/k

10、g x1-2y HD-CTX: CTX 20-45mg/kgx4d CsA 3-5 mg/kg x1-2y CsA: CsA 3-5 mg/kg x1-2y免疫抑制治疗h-ATG+CSA一线治疗优于r-ATG有效率约60%，30%-40%复发，延长CSA给药时间2年以上，能有效地减少复发强化免疫抑制不能提高疗效，包括增加大剂量肾上腺皮质激素，霉酚酸酯，雷帕霉素等马ATG作一线治疗失败后兔ATG仍然有效小动物源性ATG免疫抑制更强CD52单克隆抗体（CAMPATH-1H）为基因工程技术合成的人源化CD52单抗，通过淋巴细胞毒作用诱导强烈的免疫抑制，已成功用于淋巴细胞增殖性疾病的治疗目前NIH正进

11、行CAMPATH-1H治疗初治SAA的随机对照临床研究MMF、西罗莫司、雷帕霉素、FK506等都具有与ATG/CsA不同的独特作用机制，抑制免疫反应其他靶点，理论上可能对部分RSAA有效抗CD3、IL-2受体及-IFN单克隆抗体等其他免疫抑制剂不良反应：近期：1、超敏反应:高热,寒颤,休克,毛细血管渗漏综合症 2、感染，出血 3、血清病反应：发热，皮疹，关节痛 4、脏器功能损伤 5、出血性膀胱炎远期：克隆性血液学异常 PNH 10-15%,MDS、AML 5-10% 随访1年细胞遗传学异常发生率16.1%, 7.7%进展为MDS 随访11.3年实际克隆性或恶性病发生率25%,MDS/AML占8

12、 %,实体瘤11%治 疗支持治疗保护措施预防感染、防止出血、杜绝接触 危险因素心理护理 对症治疗纠正贫血控制出血控制感染祛铁治疗护肝治疗其他：疫苗接种Stem cell stimulation therapy细胞生长因子的作用有限，包括EPO、G-CSF不推荐常规应用除非合并严重感染可能与克隆性血液学异常相关不改善预后不增加疗效Stem cell stimulation therapyEltrombopag 非肽类血小板生成素受体激动剂2014年2月FDA批准用于对IST反应不足的SAA患者能预防抗TPO抗体的产生，以及医源性ITP的发生有报道显示Eltrombopag疗效达40%，且其疗效不仅限于PLT，WBC、RBC均有反应，9-12个月后骨髓完全恢复正常-提示TPO轴的作用位点在造血干细胞水平Eltrombopag有发生克隆性疾病的风险造血细胞生长因子（HGF）联合IST，或许是克服干细胞限制，