流行病学 (第5版)：26.病毒性肝炎流行病学

1、病毒性肝炎Viral Hepatitis前言病毒性肝炎是由多种肝炎病毒所致的一种以肝脏损害为主的全身性急性或慢性传染病，以乏力、食欲不振或发热开始，伴有肝功能异常，继之，可有肝脏肿大，部分病例出现黄疸。病毒性肝炎至少由7种独特的嗜肝性病毒所引起。 我国不仅是一个人口大国，而且也是病毒性肝炎的高发区。目前已知的甲、乙、丙、丁、戊、庚及TTV型肝炎，在我国均有发生，其中尤以甲、乙、丙、戊4个型别的流行情况严重。 仅乙肝病毒携带者以达1.2亿之多。可以说，病毒性肝炎是对我国危害最为严重的传染病。我国各类乙肝病人平均经济损失（元）乙肝类别直接医疗费直接非医疗费间接经济损失合计慢性乙肝126481625

2、620420477代偿性肝硬化2286715811187536323失代偿性肝硬化213269731445836753肝细胞癌1849755911417938267平均30477，我国每年因慢性乙型肝炎（肝硬化、肝癌）的经济损失9151亿（肝脏，2002；7（2）：7981）第一节 甲型肝炎Section 1 Hepatitis A, HA一、病原体HAV的生物学性状属小RNA病毒科，直径27nm，无包膜呈20面立体对称外面为一独立外壳，内含一个单链RNA分子HAV的结构抵抗力 比肠道病毒更耐热，6012h不被灭活，100oC 5分钟可灭活 对乙醚、酸处理（pH 3）均有抵抗力 氯消毒、紫外线

3、照射、福尔马林处理均可破坏其传染性 培养特性 原代肝细胞或恒河猴胚肾传代株细胞对HAV敏感，生长缓慢，不引起细胞裂解HAV的免疫性HAV只存在单一的抗原抗体系统，即HAVAg和抗-HAV 无论显性感染还是隐性感染均能诱生出高效价抗-HAV 抗-HAVIgM阳性是甲肝的确诊依据 IgM型抗体在感染后仅持续存于3-6个月IgG型抗体则可存在多年 抗体IgM自感染后27周出现，发病13周内达高峰，l2个月内迅速下降，3个月后基本消失。可作为早期诊断指标。IgG在感染后312周出现，至6个月时达高峰，后逐渐下降，但持续时间长，可终生存在。阳性者证明既往感染过。 Time course of HAV i

4、nfection传染源急性期病人1急性黄疽型病人：甲肝潜伏期一般为1550天，平均为30天。感染后34周，大便和血液便有传染性，持续约3周。排毒高峰在潜伏期末、临床症状初期及黄疽出现后的最初12天。因此，其传染性最强时是黄疽前期。不易确诊，难被隔离。出现黄疽时，已基本无传染。传染性最强，重要的传染源。2急性无黄疽型病人：约占病例总数的50%90%，尤以儿童为多，可达90%。缺乏典型症状，常被误诊。3重症肝炎：约占0.2%0.4%。症状典型。亚临床感染者 感染后既无临床症状亦无肝功能损害。可随粪便排出高滴度HAV。在甲肝流行时人数众多，不仅可作为爆发的传染源，而且在散发病例的传播中也起重要作用。

5、传播途径粪-口：食物、水、海产品、食具等传播日常生活接触昆虫机械携带血液及制品人群易感性 普遍易感，感染后可获得持久免疫力，再次感染极少见。 抗-HAV流行率随年龄增长而增加，3周岁儿童感染率开始上升，至25岁接近感染高峰。农村远高于城市。 新生儿从母体经胎盘接受的抗-HAV两年内将基本消失，因而婴幼儿时甲肝的易感性高。随着年龄的增长，大多数儿童通过亚临床感染而获得免疫。 流行特征地区分布：各国流行情况不同。发达国家为低度流行地区；东欧、前苏联和日本等为中度流行地区；东南亚、印度次大陆、非洲、南美洲各国和我国为高度流行地区。流行特征周期性和季节性：周期性与易感者的积累有关。北欧表现出发病率的持

6、续下降。北半球在非流行年以秋冬季为明显高峰。流行年时季节高峰不明显。年龄、性别分布：任何年龄的易感者均可发病。以往以514岁发病率最高，14岁以上随年龄增长而下降。现在的发病年龄出现后移。我国仍以儿童为主。男女易感性无差别显著性。非特异性预防：1传染源管理：对病人要做到早发现、早隔离。急性肝炎的隔离期从发病之日起为3周，对疑似、确诊病例要及时报告，对疫源地要进行消毒，对接触者进行医学观察45天，以早发现新病例，重点是托幼机构。对饮食行业和保育人员患甲肝者，须痊愈后才可恢复工作。2切断传播途径： 广泛开展卫生宣教工作，做好个人卫生，做到饭前便后要洗手，严禁粪便及污水污染水源，做好粪便的无害化处理

7、。餐具要消毒，加强对生食食品尤其是贝类食品如毛蚶等的生产、运输及加工和销售的卫生监督，以防发生污染。预防措施预防措施特异性预防：l减毒活疫苗：H2株和LA-1等HAV减毒株有高度的人体安全性和较好的抗体反应。抗-HAV阳转率为90%100，但抗体水平尚不够高。该种抗体至少可持续一年以上。2灭活疫苗：经两次接种后最低保护率为94%，阳转率达100%。抗体可持续20多年。3被动免疫：含甲肝特异性抗体的免疫球蛋白（SIG）可预防或减少大部分感染，阻断甲肝传播。注射时间不宜超过接触感染后的710天，可减少甲肝临床病例的发生或减轻症状，有效率可达85%以上，保护期为36个月。 第二节 乙型肝炎Secti

8、on 2 Hepatitis B乙型肝炎（hepatitis B，HB，简称乙肝）是由乙型肝炎病毒（HBV）所致。在五型病毒性肝炎中，乙肝对人类的健康危害最为严重。据报道，在急性病毒性肝炎中，乙肝占25%左右，但在慢性肝炎中，乙肝占80% 90%。该病是一种世界性的传染性疾病，我国是HBV感染的高发区。根据1992年调查结果，我国约有1.2亿人携带表面抗原（HBsAg），这些携带者中将有25%左右的人会发展为慢性活动性肝炎和肝硬化，并有少数人会转化为肝癌。更为严重的是，约有40%携带HBsAg的母亲可将病毒传染给婴儿。因此，HBV感染在我国仍是一个严重的公共卫生问题。病原体1小圆球状颗粒：外壳

9、，无感染性，但有抗原性，刺激机体产生有中和作用的抗体HBV的管形颗粒性能、作用同小圆球状颗粒 3大圆球状颗粒（Dane颗粒）：核心+包膜，此颗粒即为HBV。基因结构：双股环状DNA，由3千多个核苷酸环组成，环由一长一短两条链绞扎而成。1S区：由S、前S1和前S2基因组成，用于编码病毒外壳蛋白。其中S基因编码HBsAg，前S1和前S2区编码前S蛋白。2C区：由C区和前C区组成。C区编码HBcAg，前C区编码HBeAg。3P区：编码DNA聚合酶polymerase4X区：编码HBxAg。HBV的基因组结构3.2Kb不完全双链环状DNA，含4个ORF抗原抗体系统：1HBsAg和抗-HBs：HBsAg

10、阳性是HBV的感染指标。HBsAg按其抗原性分为8个亚型和5个混合型。HBsAg的抗原决定簇“a”是共同的；亚型决定簇d和y，w和r互为等位基因，互相排斥。w亚型又分为w1、w2、w3和w4。目前已发现的HBsAg的8种亚型有aywl, ayw2, ayw3, ayw4, ayr, adw2, adw4, adr。我国以adr为主。抗-HBs是HBsAg刺激机体产生的特异性抗体，有保护作用。2. HBcAg与抗-HBc：HBcAg在肝细胞核内合成。外周血中无游离的HBcAg。阳性表示Dane颗粒存在，有传染性。抗-HBc通常在出现症状时呈阳性。IgM阳性表示急性和近期感染。一般约持续6M。Ig

11、G在IgM下降、消失后出现，且可在血清中长期存在，表示以往感染过。因此，核心抗体不具有保护性。3. HBeAg与抗-HBe HBeAg存在于核心部位，多见于HBsAg阳性者的血清中，几乎与之平行出现，但消失较早。e抗原阳性表示HBV在体内复制，传染性强。若急性乙肝病人HBeAg阳性，则预后不良，并易转为慢性。HBsAg阳性携带者若伴HBeAg阳性，则极难转阴。 抗-HBe在HBeAg消失后出现。此时表示HBV在体内复制减少或终止，传染性减弱或消失，病情开始恢复。但抗-HBe可存在于无症状携带者及无活动性肝炎患者中，如果抗-HBe存在于慢性活动性肝炎患者中，则可继续发展成肝硬化。Acute He

12、patitis B Virus Infection with RecoveryTypical Serologic CourseWeeks after ExposureTiterSymptomsHBeAganti-HBeTotal anti-HBcIgM anti-HBcanti-HBsHBsAg0481216202428323652100Progression to Chronic Hepatitis B Virus InfectionTypical Serologic CourseWeeks after ExposureTiterIgM anti-HBcTotal anti-HBcHBsAg

13、Acute(6 months)HBeAgChronic(Years)anti-HBe0481216202428323652Years病毒抗原抗体系统检测结果分析HBsAgHBeAg抗-HBs抗-HBe抗-HBc结果分析+-HBV感染或无症状携带者+-急性或慢性乙型肝炎，或无症状携带者+-+急性或慢性乙型肝炎（传染性强，“大三阳”）+-+急性感染趋向恢复（“小三阳”）-+既往感染恢复期-+-既往感染恢复期-+既往感染或“窗口期”-+-既往感染或接种过疫苗抵抗力：抗原性在37下30天、-20下20年以上、604小时、10010、pH2下6小时等抗原性不会消失。0.1%高锰酸钾25分钟、1:4000

14、福尔马林37 72小时、2%戊二醛10分钟、5%石炭酸和来苏儿15分钟均可使HBV 灭活。传染源病人：乙肝病人的潜伏期一般为50150天，平均6090天。感染HBV后，60% 70%为无症状或无黄疸型，20% 30%为黄疸型。无黄疸型不易发现常被误诊，作为传染源的意义比黄疸型要大。慢性病人可长时间排毒但往往不被重视，也是重要的传染源。病毒携带者：是乙肝最主要的传染源。是指HBsAg阳性，但无肝炎症状和体征，肝功能检查正常，经半年观察无变化者。HBsAg携带者传染性大小除与自身滴度水平有关外，还要看HBeAg、HBcAg、HBV DNA、HBV DNA-P等指标是否阳性。这些指标为阳性说明传染性

15、较强。一般婴幼儿时期感染HBV后易发展成为慢性携带状态，而且往往伴HBeAg阳性。传播途径主要通过血液和血液制品传播：1. 医源性传播：包括输血（包括血清、血浆、全血及其它血液制品）和使用被污染的医疗器械传播。 2. 性接触传播：乙肝或HBsAg携带者的唾液、精液和阴道分泌物中都可检测到HBV。3. 生活接触：乙肝有明显的家庭聚集性。但这种传播不是经口传播，而是通过破损的皮肤粘膜传播。4. 母婴传播：一是产前或宫内感染，二是分娩的过程中传播，三是产后感染传染。人群易感性普遍易感，可获得一定程度的免疫力。各亚型间有交叉免疫，但与其它四型肝炎间无交叉免疫。人感染HBV后，机体可产生原发性抗体反应和

16、继发性抗体反应两种类型。前者是指初次感染HBV产生抗-HBs，并持续一定的时间；后者是指既往曾感染过HBV，且体内已存在抗-HBs，再次感染后使抗-HBs迅速升高，但不发病。乙肝的流行特征世界中国20亿6.9亿3.5亿1.2亿75万28万曾受到HBV感染的人数慢性乙肝病毒携带者人数死于HBV感染引起的疾病人数王晓军,等.疾病检测.2004;19(8):290-292 我国是HBV感染高流行区，每年造成的经济损失500亿元。1990-2004年全国病毒性肝炎分型报告情况资料来源：全国法定报告传染病疫情资料 乙肝 甲肝病毒性肝炎中各型肝炎构成比资料来源：全国法定报告传染病疫情资料2004年乙肝发病

17、情况法定报告传染病 3,180,789例（235.88/10万)病毒性肝炎1,153,031例(85.51/10万)占传染病36%乙肝916,584例(67.97/10万)占病毒性肝炎79%2004年全国乙肝年龄别发病率乙型肝炎的传播模式地区HBV标志物流行率终身携带率感染人群传播方式高流行区7%， 占全球人口的45%60%出生时和儿童早期感染为主母婴传播水平传播中流行区2%-7%，占全球人口的43% 20% -60 %感染发生在各年龄组，以儿童为主水平传播性传播低流行区2%，占全球人口的12% 20%感染发生在成人中的高危人群，以青壮年为主性传播母婴传播HBsAg 阳性率分布8% - 高 2

18、-7% - 中 2% - 低全球HBV感染分布图乙肝感染年龄与变成携带者的机率感染年龄变成HBV携带者的机率出生90%16月龄80%712月龄60%14岁35%较大儿童和成人10%不同年龄乙肝病毒感染的临床后果显性感染慢性感染感染时的年龄慢性感染（%）显性感染(%)Birth1-6 月龄7-12月龄1-4岁较大儿童和成人020406080100100806040200 HBV感染的转归 隐性 HBV 急性肝炎 病毒携带者 慢性肝炎 肝硬化 肝癌产生抵抗力感染乙肝15-50年，最终可发展为肝硬化或肝癌 预防措施疫苗预防：是预防乙肝的根本途径。疫苗生产现主要采用基因工程酵母细胞表达乙肝疫苗。免疫球

19、蛋白（HBIG）预防：主要用于母婴传播的阻断和意外针刺者的暴露后预防。HBIG只能在体液中而不能进入肝细胞。注射越早越好。双阳性母亲的新生儿应在生后6小时内注射，针刺和有损伤者应在暴露后24小时和一个月后各注射一次。管理传染源：1. 病人；2. HBsAg携带者；3. 献血员 切断传播途径：1. 防止医源性传播；2. 阻断母婴传播 1995与2002年全国一般人群 HBsAg流行率年龄分布19921995，2002年全国乙型肝炎血清流行病学调查10年乙肝疫苗接种的实施，新生儿乙肝发病率有大幅度下降，但15岁以上成年人仍没有明显的改善。第三节 丙型肝炎Section 3 Hepatitis C,

20、 HC 丙型肝炎（hepatitis C，HC，简称丙肝）是指经血或肠道外传播的非甲非乙型肝炎。是由丙型肝炎病毒（HCV）引起的一种病毒性传染病。病原体 HCV为单链线型RNA病毒，归类于黄病毒属。外型为含脂质外壳的球型颗粒，具有囊膜和刺突结构。4060nm HCV的基因结构传染源 病人、HCV无症状携带者、携带HCV的供血人员。 潜伏期为2 26周，常见为6 9周。感染后可表现为急性、慢性和无症状携带。发病前12天血液即有传染性，直至整个临床期和慢性期，有的可持续携带病毒12年以上。 病人中约60% 80%发展为持续慢性，并转为肝硬化及原发性肝癌。 HCV刺激机体产生非中和性的抗-HCV，它

21、是HCV的标志物，可在血中查见。抗-HCV抗体阳性提示受感染。急性病人如抗-HCV持续阳性，易转为慢性。传播途径以医源性传播为主 输血与血液制品传播，这一传播途径已经肯定。有性接触传播、日常生活接触、母婴垂直传播的报道人群易感性 人群对HCV有普遍的易感性，感染后921周产生抗-HCV，可维持110年以上，另有一部分感染后不产生抗体。抗-HCV是HCV剌激机体产生的非保护性抗体，是HCV感染的标志，阳性时提示受HCV感染并具有传染性。急性病人如抗-HCV持续阳性，则易转为慢性。感染HCV者约1/4有症状，1/3为黄疸型，约有半数以上可以发展为慢性，并与原发性肝癌明显相关。流行特征 发达国家输血

22、后肝炎中丙肝占90%以上，散发性肝炎中丙型肝炎也占20%40%。抗-HCV携带率在0.24%3%之间。 我国的HCV流行率为3.2%，女性略高于男性(3.3%，3.1%)，抗-HCV阳性率高峰区集中在15岁以上年龄段，从地区分布来看，北方高于南方，中部高于东西部，农村、城市各为3.2%和3.3%，最高省份为辽宁省(5.1%)，最低为上海市(0.9%)。 丙肝的流行危险因素中以医源性传播明显，有家庭聚集现象。 我国各行政区人群抗-HCV检出情况预防措施 总的预防原则同乙肝。由于目前尚无疫苗，故应以切断传播途径为主。对献血员筛选时，必须进行抗-HCV的检测，阳性者不得献血。筛选该指标，可排除85%

23、具有HCV传染性的献血员。第四节 丁型肝炎Section 4 Hepatitis D, HD 丁型肝炎（hepatitis D，HD，简称丁肝）是由丁型肝炎病毒（HDV）引起，过去称为肝炎。丁型肝炎总是与乙肝同时发生或重叠发生，发病后肝细胞损害严重，患者易发生慢性化或重型肝炎。病原体 HDV为一种单股RNA缺陷病毒。成熟的HDV颗粒呈球形，直径为3537nm。内部由HDV抗原（HDAg）和一个低分子量的HDV RNA组成，外壳为HBsAg。HDV是由HDV RNA编码合成的一种核蛋白，含有两种多肽。 HDV基因组是一个单股RNA，共有9个编码区，第5编码区可产生HDAg。HDV虽易变异，但目前

24、已知只有一个血清型。 有耐热的特点。传染源 主要是丁肝的急、慢性病人和携带者。1. HBV/HDV联合感染：同时感染了HBV和HDV。临床经过类似单纯HBV感染所致的急性肝炎。最大特点是血清转氨酶有两次升高，分别代表HBV和HDV感染。很少转为慢性，但可表现为重症或爆发性肝炎。2. 重叠感染：既往已感染过HBV，现仍有HBsAg携带，又感染了HDV。多发生于慢性HBV感染者，致使病情加重也可形成爆发性肝炎，加速发展成肝硬化。传播途径 HDV传播途径类似HBV，以肠道外传播为主1经血或血制品传播：这是HDV传播的主要途径。2日常生活接触：3围产期传播：HBsAg阳性和感染了HDV的母亲可在围产期

25、将HDV传给新生儿，其中HBeAg阳性的母亲危险性最大。出生后可发生家庭内水平传播。但母婴垂直传播未得到证实。4输人性传播：HDV一旦传入HBV呈高度地方性流行地区，常可以通过日常生活接触或注射途径传播，甚至可以引起严重的肝病流行。流行特征人群易感性 人群对HDV普遍易感。地区分布 丁肝分布于世界各地，大部分与乙肝的地方性流行区一致。意大利、非洲部分地区、阿拉伯国家等地区呈高度流行区；地中海巴尔干半岛和前苏联的欧洲地区也呈地方性流行；北美、西欧、澳大利亚以及我国属于HDV的低度流行区。我国30个省、市HBsAg阳性者中抗-HDV阳性率预防措施 主要防治措施同乙型肝炎。主要是对易感者接种乙肝疫苗

26、，消灭HBsAg携带者，这样就消除了 HDV感染所必须的条件。另外，应加强献血员的筛选工作，防止HBV携带者和HDV携带者的密切接触，以切断HDV的传播途径。第五节 戊型肝炎Section 5 Hepatitis E, HE简称戊肝。是由戊肝病毒（HEV）引起，过去称为肠道传播非甲非乙型肝炎。本病在临床和流行病学上很类似甲肝，但病原学与之无关。经粪一口途径传播，常因饮水受污染而呈爆发或流行。与甲肝相比不同的是潜伏期长，发病年龄大，孕妇患者病死率高。病原学HEV颗粒呈球形。该颗粒大小因地区不同而异，无包膜，病毒表面有锯齿状缺刻和突起。HEV为单股正链RNA病毒，基因组全长7.27.6kb，包括结

27、构基因区和非结构基因区。有三个开放读码框架（ORFlORF），ORFl编码螺旋酶和RNA指导的RNA聚合酶，ORF2编码信息和包膜蛋白，ORF3编码部分抗原决定簇。HEV基因可发生变异，存在不同亚型。但可能只有一个血清型。HEV不稳定，对高盐、氯化铯、氯仿敏感，在碱性环境中较稳定，在镁和锰离子存在条件下可保持病毒的完整性。传染源 主要为潜伏期末期和急性期病人。潜伏期 1075天，平均约40天。临床型病人包括急性黄疸、急性无黄疽和爆发型肝炎。这些患者在潜伏期和急性早期传染性最强。此外，戊肝还存在亚临床型和隐性感染。这两型可随粪便排出HEV，且作为传染源难以发现。尚未证实有慢性病人，多数病人于病后46周内恢复。传播途径本病主要经粪-口途径传播，即经消化道传播。1经水传播：绝大多数。主要有两种类型：一是露发型流行，又称短期流行；二是持续流行型主要是由于水源被持续性污染引起。2经食物传播