最新：抗苗勒管激素与多囊卵巢综合征（全文）

1、最新：抗苗勒管激素与多囊卵巢综合征（全文）多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome , PCOS ）是导致育龄 期妇女排卵障碍性不孕最常见的重要内分泌疾病之一。PCOS发病率为 5%-10% ,发病机制不清。1947年Jost发现抗苗勒激素（AMH ）表达 于睾丸支持细胞,20世纪克隆AMH后，其功能逐渐被认识。近年各国学 者对AMH在PCOS中的作用进行大量研究，现就AMH的结构及其与 PCOS的相关研究综述。概述AMH又称苗勒管抑制素（MIS ）,属于转化生长因子0 （ TGF-P ）超 家族成员，由二硫键连接的多肽激素。在男性，AMH由睾丸Sertoli细胞 分

2、泌，抑制苗勒管的发育，参与睾丸的分化和发育。在女性，出生后由卵 巢颗粒细胞极少量分泌，分泌高峰在青春期和育龄期，其表达高峰在直径 4 mm的窦状卵泡,在直径4-8 mm的窦状卵泡AMH表达逐渐消失， 始基卵泡和衰萎卵泡不分泌AM H。但也有报道，AM H最早在妊娠36周 胎儿始基卵泡的颗粒细胞中测出，抑制始基卵泡募集和生长。AMH过度 表达的转基因小鼠试验说明，胎儿期AMH的存在对卵巢发育不利，明显 影响卵巢和生殖细胞的发育。AMH抑制颗粒细胞增殖和卵泡成熟，降低 卵泡对卵泡刺激素（FSH ）的敏感性，抑制卵泡生长和优势卵泡的选择， 从而减慢卵泡群的消耗，因此AMH过多或缺乏都将引起卵泡发育异

3、常和 生殖功能的紊乱。不少研究证实，血清AMH浓度与阴道超声下囊状卵泡 的数量相关，对卵泡募集起重要作用。AMH只由性腺分泌，在女性其血 清浓度可能反映卵泡群的大小，是反映卵巢老化和卵巢储藏功能新的标记 物，在辅助生殖技术（ART ）领域AMH比抑制素、FSH更灵敏，在超 促排卵过程中AMH可对预获卵泡数进行预测评价卵巢过度刺激的风险, 辅助诊断PCOS和对其治疗进行监测此外还有筛查卵巢颗粒细胞肿瘤, 诊断真假两性畸形，抑制肺外表活性物质聚集及胎肺成熟等作用。PCOS 与 AMH一、卵泡发育方面PCOS发病机制不明确。目前研究认为，PCOS是卵巢病变,卵泡发育 异常表现为始基卵泡募集异常造成小

4、卵泡过多和优势卵泡选择障碍，导致 不排卵。.卵泡过多与正常女性相比,PCOS患者血清和卵泡液中AMH浓度较正常组高 出2-3倍，且与2-5 mm卵泡数呈正相关，与6-9 mm卵泡不相关。对 331例PCOS患者AMH信号转导通路的研究发现，AMHIIe49Ser基 因多肽性可能是影响PCOS患者卵泡期AMH水平的因素之一。研究发 现，PCOS患者多囊卵巢组织始基卵泡向初级卵泡转变期AMH的表达显 著低于正常卵巢组织，说明PCOS患者在最早期的卵泡发育过程中存在 AMH表达缺陷，AMH表达缺陷可能导致卵泡募集过多，同时窦卵泡数 量增多使AM H分泌过量又阻碍了卵泡的进一步发育。但究竟是AM H参

5、 与了 PCOS的病理变化还是PCOS卵泡数增多引起AMH高水平仍不清 楚。研究说明，PCOS患者的女性后代在婴儿及幼儿期血清AMH水平显 著高于正常对照组，在性腺轴相对静止期卵泡很早开始发育，可能与AMH 有关，推测PCOS病因可能与AMH及其受体的基因遗传学有关。但最近 研究说明，虽然PCOS患者女性后代卵巢体积增大，但并未提及与AMH 水平相关。与对照组比，去除AMH的小鼠其卵巢始基卵泡过早耗尽，推 测始基卵泡的发育受到AMH的抑制。对卵巢活组织研究6发现，PCOS 患者各个阶段生长卵泡的数量均高于正常组，但原始卵泡数量无不同。因 此，多囊卵巢生长卵泡增多不是原始卵泡募集增多。虽然在动物

6、实验和体 外细胞培养中发现,AMH抑制原始卵泡募集和FSH诱导的卵泡生长，但 其在调控人类卵泡发育中的具体作用还不清楚。目前对PCOS卵泡增多的 机制仍在研究中。.卵泡停滞PCOS的卵泡停滞在2-5 mm的小卵泡阶段，与此阶段的AMH高表 达一致。提示PCOS患者卵泡停滞可能与AMH有关。有一种假说:AMH 与FSH之间可能存在一种平衡，调节卵泡的选择过程。PCOS患者AMH 合成与分泌过量，抑制了 FSH诱导的芳香化酶的活化，导致卵泡发育受 阻才隹测AMH过多与FSH诱导的芳香化酶活性缺乏有关，这是PCOS卵 泡停滞的特征。患者的卵泡数量没有增加，说明每个卵泡产生的AM H量 是正常的。因此

7、,AMH的抑制作用不是源于卵泡内的AMH过多,而是 通过卵泡间的相互作用导致卵泡微环境中AMH效能过高,或由于PCOS 患者循环中AMH浓度过高。有研究指出是AMH的内分泌作用。在正常 和PCOS的妇女中，2-5 mm卵泡数与6-9 mm卵泡数均呈负相关更支 持这一假说，这种负相关反映了卵泡成熟过程中的抑制机制，且在发生 PCOS时会放大。也有学者发现,卵泡数量和AMH浓度呈明显正相关, 提出2-5 mm卵泡过多本身就导致了 AMH过多。颗粒细胞体外培养实验的结果说明，外源AMH可抑制颗粒细胞的芳香化酶mRNA的表达, 这与AMH对卵泡发育起抑制作用的结论相一致。还有研究说明，AMH 抑制芳香

8、化酶的基因表达，但具体机制仍不清楚。AMH对PCOS卵泡停 滞的作用机制尚不为人所知。二、激素水平方面.类.类醇苗体激素尽管性腺苗体对窦前卵泡发育的作用机制尚不清楚，但近年的研究强调 了雄激素在早期卵泡发育中的作用。PCOS超声下2-4 mm卵泡数量增 多是其典型表现，这与卵巢内雄激素水平过高密切相关。Laven等发现, PCOS患者血清中AMH显著升高和升高的雄激素及睾酮水平显著相关。 有研究也显示,PCOS组较对照组AMH显著升高，而高雄激素的PCOS 较正常雄激素的PCOS血清AMH更高。也有学者认为，AMH与雄激素 的相关性只在PCOS组内表现出来，而正常对照中未发现此相关性，多重 回

9、归分析后这种组内的相关性消失，与AMH相关的只是2-5 mm的卵泡数。雄激素能作用于雄激素受体，雄激素受体基因在窦前卵泡和窦状卵泡颗 粒细胞上表达更为显著，这与颗粒细胞的增生和卵泡的发育呈正相关。有 学者考虑到雄激素对小卵泡生长的重要影响，认为体内雄激素过多是 PCOS小卵泡过多的主要原因。在PCOS卵巢中AMH可抑制颗粒细胞将 雄激素转化为雌激素，导致局部高雄激素环境，从而抑制优势卵泡形成, 卵泡发育停止并产生更多AMH，加重局部高雄激素环境，形成恶性循环。研究发现，PCOS患者血清AMH水平显著增加，与雌二醇（E2 ）负 相关，且与正常女性一样随年龄增加而降低。这可解释为AMH抑制芳香 化

10、酶活性，使E2的合成和分泌过程受阻9,导致PCOS患者E2水平正 常或降低，雄激素水平升高。从而推测AMH可能在PCOS苗体激素生成 失调方面有影响。研究发现，青春期PCOS患者AMH与E2水平显著负 相关，而成年PCOS那么无此相关性，具体关系仍需进一步研究。AMH以时间依赖的方式抑制FSH诱导卵泡发育。有不少研究发现, 血清AMH和FSH呈负相关，FSH可降低AMH和其口型受体在卵巢颗 粒细胞的表达，但发现PCOS患者血清AMH和FSH无这种相关性， Laven等发现，血清AMH和黄体生成激素（LH ）不相关。给予PCOS患 者低剂量重组FSH治疗可显著降低卵母细胞AMH表达，这与Wach

11、s等 的研究一致。对非PCOS者予FSH刺激后AMH水平也减低，可能通过 影响卵泡的生长而影响AMH的水平。2.胰岛素一方面，胰岛素可能作为卵巢颗粒细胞营养因素，使分泌AMH的细 胞数量增加，但也不能排除可能会使对胰岛素敏感的颗粒细胞产生过多的 AMH0相反,AMH水平高可能导致与高胰岛素血症相关的雄激素水平增 高。研究说明，二甲双服治疗对胰岛素抵抗（IR ）和多囊卵巢有改善，小 卵泡数减少，但睾酮、AMH、抑制素B水平无明显变化。Moran等研 究说明，PCOS患者IR和AMH水平无相关性。但中国台湾Chen等发 现，PCOS患者大量窦状卵泡及增大的卵巢体积与AMH、肥胖、IR、高 雄激素状

12、态可能有关。这有助于揭示减重或改善IR后可以改善PCOS患 者的排卵功能。但是目前对PCOS患者IR与AMH的关系仍有争论。此 外，最近有研究发现，AMH与晚期糖基化终末化产物呈明显正相关，推 测两者可能共同作用参与PCOS的不排卵。三、临床应用方面.诊断标准目前PCOS的诊治方法仍然是生殖医学领域争论的问题。PCOS是以 稀发排卵或无排卵、高雄激素血症及超声表现多囊卵巢为主要特征的复杂 的综合征，卵巢体积也是诊断的重要标准。口服避孕药6个月后，PCOS 患者较正常人卵泡数明显减少，但血AMH无变化。提示AMH比卵泡数 能更准确地诊断PCOS ,且血清AMH水平与卵巢体积正相关，与卵巢血 流不

13、相关。但也有报道AM H水平与卵巢体积不相关。研究发现，青少年 无排卵PCOS患者比正常月经周期女性血清AMH水平高，推测AMH 高水平可能是PCOS早期表现。PCOS患者AM H , LH和睾酮水平高于 对照组，AMH与E2明显负相关。但正常组那么无此相关性，推测AMH可 能在PCOS患者留体激素产生异常中有一定作用。认为评估稀发排卵或无 排卵妇女AMH水平是诊断PCOS的有效方法。.二甲双胭二甲双肌不但降低胰岛素水平，而且间接降低雄激素水平、提高排卵率、 改善卵泡发育、改善月经稀发及闭经等病症，因而作为治疗PCOS的一线 药物。近年研究发现,二甲双服可降低PCOS患者血清中AMH水平，但

14、基础卵泡数及卵巢的形态无明显改变。Fleming等研究发现，AMH水平 与服药时间长短明显相关，口服二甲双服4个月，血AMH水平无改变。 二甲双服治疗PCOS可降低患者血清胰岛素、睾酮和E2 ,同时增加妊娠 率和活产率。也有相反观点，对PCOS患者体外受精前给予二甲双服预处 理，发现并不改变卵巢对FSH的敏感性和妊娠结局。目前对二甲双服改善 卵泡发育仍有争议。.卵巢衰老/卵巢储藏AMH是唯一从初级卵泡到窦卵泡期由颗粒细胞产生的激素，随时间推 移和年龄增长而降低，并在其他与年龄相关的因素，如血清FSH和抑制 素B水平、卵泡数目发生变化之前就发生变化。卵泡期、妊娠期及产褥期 AMH水平无明显变化，且不受FSH影响，是反映生育能力下降最好的标 记物。在年龄238岁的正常女性，血清AMH浓度非常低或者检测不出， 而同样年龄PCOS患者AMH水平仍较高。说明AMH可能是预测卵巢储 备功能更好的标记物。最近研究证实，PCOS患者卵泡液中AMH水平与 其经ART妊娠的胚胎质量相关，但因样本量小，无明显统