子宫内膜异位症术后激素治疗的现状与展望

1、子宫内膜异位症术后激素治疗的现状与展望朱翔翡1，陆晓媛2徐州医学院研究生学院，江苏徐州221002；2徐州医学院附属医院妇产科，江苏徐州221002）【摘要】子宫内膜异位症（Endometriosis,EMT）是妇科常见病，发病率呈上升趋势，手术治疗后复发率较高。随着对子宫内膜异位症病因及病理的研究的日益深入，为抑制EMT的复发提供了全新的对策。现就抑制EMT术后复发治疗现状综述如下。【关键词】子宫内膜异位症术后；激素治疗；综述文献 子宫内膜组织（腺体和间质）出现在子宫体以外的部分时，称为子宫内膜异位症（Endometriosis,EMs），简称内异症1。其是一种激素依懒性疾病，临床表现主要为

2、继发性痛经、盆腔痛、盆腔包块、性交痛、不孕等,该病具有侵袭性和复发性,成为难治之症1-2，严重影响患者的生活质量。腹腔镜手术是首选的手术方法，目前认为腹腔镜确诊、手术+药物为内异症的金标准治疗3。其术后疼痛、不孕及复发4等一直困扰着妇科临床医师，本文综述了近年研究作用于术后抑制子宫内膜异位症复发的激素药物。孕三烯酮孕三烯酮是具有抗孕激素、抗雌激素和抗性腺效应的19-去甲睾酮甾类药物，有雄激素样的活性，能阻断下丘脑-垂体-卵巢轴的刺激，抑制促性腺激素的释放，引起卵巢分泌功能的抑制，使血中雌激素和孕激素水平都下降，抑制异位内膜的种植、生长，使异位种植的子宫内膜萎缩5-6。其主要的副反应有不同程度的

3、体重升高，一过性的肝功能受损受损7，每月均有月经出血或突破性出血。外近来国内研究表明5、8-9，术后患者口服孕三烯酮（2.5mg/次，2 次/周，疗程为6个月），价格低廉，副反应小，能显著提高临床疗效，降低术后复发率及疼痛10，并提高其受孕率。米非司酮米非司酮通过抑制下丘脑一垂体一卵巢轴，激活炎症因子和炎症细胞，拮抗孕激素，加速异位内膜的凋亡、萎缩、变性和坏死，抑制对子宫内中的膜细胞分裂，减少子宫内膜中血管进一步发育，对于盆腔新种植病灶产生有着预防作用。其主要副反应有食欲下降，乏力、恶心、体重下降，低血钾。近年来国内研究表明，患者术后口服米非司酮(10-12.5 mg/次，1次/d，疗程为6个

4、月)，米非司酮试用于治疗子宫内膜异位症取得了较为肯定的疗效11-12。茹敏晖13等研究表明，小剂量（5mg/次）米非司酮上述计量米非司酮能在更为有效的降低子宫内膜异位症复发的同时降低药物的副反应。达那唑达那唑作为一种雄激素类似物, 主要通过对下丘脑、卵巢以及垂体功能进行抑制, 从而抑制作用的发挥, 维持机体在低雌激素的水平, 导致异位内膜逐渐萎缩。P. Crosignani等14研究表明达那唑在可以缓解子宫内膜异位症患者远期疼痛等问题，同时降低其复发率。一般在术后第一次月经来潮的第1-3天口服，剂量约400-800mg/d,连服3-6个月。虽然其作为子宫内膜异位症治疗应用普遍，同时其副作用也极

5、为明显，如体重增加明显，肝功异常约20%，雄激素反应，痤疮，多毛，溢脂，声音改变等15。早在10多年前 M. Igarashi等16的研究指出，长期服用达那唑易诱发子宫内膜异位症的恶变。4.短效口服避孕药物短效口服避孕药抑制垂体性腺FSH 和LH 分泌,进而抑制卵泡的生长和排卵,使内源性雌激素保持在卵泡早期状态，也可直接抑制在位和异位子宫内膜的生长，减少炎症因子的分泌，抑制排卵，抑制神经纤维过度生长及相关生长因子的表达17。于齐18研究表明，术后使用短效避孕药物（妈富隆1片/d,疗程6个月），术后复发率较单纯手术患者降低19，对患者术后盆腔疼痛等缓解情况不如术后追加GnRH-a，但其价格上较后

6、者低廉，副反应较小。Vercellini等20研究指出，长期（18-36个月）使用短效口服避孕药物较单纯术后患者复发率明显下降，但此研究未提及药物安全性及依从性情况。因此，使用短效口服避孕药可以抑制痛经和子宫内膜异位病灶的生长。 5.促性腺激素释放激素激动剂5.1 单一使用促性腺激素释放激素激动剂 GnRH-a是激素及内分泌类药物，与体内分泌的促性腺激素释放激素( gonadotropin- releasing hormone,GnRH)作用相同，主要通过刺激机体加速释放促性腺激素发挥生物效应，促进垂体释放卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone,FSH)和黄体生成

7、素(luteinizing hormone,LH),可通过耗竭垂体GnRH受体，引起垂体降调节作用，继而抑制垂体分泌促性腺激素，导致卵巢的激素水平明显下降21，出现人为的暂时性绝经，使子宫内膜及异位内膜萎缩，从而缓解子宫内膜异位症的相关症状及预防复发22。现主要应用的进口GnRH-a(醋酸戈舍瑞林3.6 mg/28 d6 )和国产GnRH-a（醋酸亮丙瑞林3.75 mg/28 d 6），二者在疗效及副反应上均无统计学差异23-25，通常从服药第2个月开始出现暂时性闭经，异位病灶发生坏死、吸收，病灶体积缩小，有效地防治异位病灶的复发或者延缓复发的时间26。由于在停药后，卵巢可以恢复排卵，并不影响

8、患者的生育功能，目前被认为是治疗EMT最为有效的药物27。5.2 GnRH-a后续用短效口服避孕药GnRH-a易导致低雌激素症状(如潮热)，骨钙流失过快，肝功能损坏不明显。因此，国内外学者28-29提出反向添加疗法,即在使用GnRH-a第四个月时可给予反向添加提高雌激素水平,如妈富隆（每片含炔雌醇0.03mg和去氧孕烯0.15mg,）或美欣乐（每片含炔雌醇0.02mg和去氧孕烯0.15mg）均1 片/ d,，连服21d，停药7天后重复用药，连续用药3个月，赵晨丹30研究表明以上两种短效口服孕药物均能降低其复发率，但在不良反应上妈富隆明显低于美欣乐，这可能与雌激素作用的“窗口学说”31-33有关

9、。5.3 GnRH-a后续用左炔诺孕酮宫内节育器 GnRH-a和左炔诺孕酮宫内节育器（曼月乐）结合治疗子宫内膜异位症，目的是降低药物不良反应发生率及该病复发。而左炔诺孕酮宫内节育系统是一种含有微量孕激素的节育器，只在子宫腔内对在位子宫内膜起到抑制作用,使其不能发生周期性变化和脱落而消除痛经和月经量过多的症状，间接达到控制子宫内膜异位症继续发展的目的，但左炔诺孕酮宫内节育系统不具备抑制卵巢功能的作用，不能使盆腔内残留的微小病灶萎缩吸收34-35。Petta等36的一项对照实验研究表明，GnRH-a和曼月乐联合治疗子宫内膜异位症是较好的治疗方法,近期效果明显。许多学者37-38同样证实了GnRH-

10、a和曼月乐疼痛症状，缩小卵巢子宫内膜异位囊肿体积，安全性好，副反应少，患者依从性高。因此，GnRHa联合曼月乐序贯治疗可以不仅可以降低病灶复发率，减轻盆腔疼痛，但费用上相对较为昂贵。6.展望 子宫内膜异位症术后治疗主要通过抑制雌激素的分泌，来达到抑制异位内膜病灶的生长、减轻痛经，但目前的治疗均存在停药后疾病复发等问题。现今的研究已显示，术后追加药物治疗的益处，但药物使用的时间长短等目前的相关研究有限，各种不同治疗模式的有效性、安全性以及患者依从性、经过长期治疗后复发间隔时间等问题，尚需大样本、多中心、长期随访的随机对照试验来探讨，同时该疾病生物科学研究仍需更进一步研究。参考文献：1 Burne

11、y RO, Guidice LC. Pathogenesis and pathophysiology of endometriosis. Fertil Steril 2012;98(3):511-19.2 Petraglia F, Hornung D, Seitz C, et al. Reduced pelvic pain in women with endometriosis: efficacy of long-term Dienogest treatment.Arch Gynecol Obstet 2012;285(1):167-733 曹泽毅.中华妇产科学M.北京:人民卫生出版社,201

12、0:376-384.4 Falcone T, Lebovic DI. Clinical management of endometriosis.Obstet Gynecol 2011;118(3):691-705.5 Crosignani PG, Luciano A, Ray A,Bergqvist A. Subcutaneous depot medroxyprogesterone acetate versus euprolide acetate in the treatment of endometriosis-associated pain.Hum Reprod 2006;21(1):24

13、8-566 Gomes MKO, Rosa-e-Silva JC,Garcia SB, et al. Effects of the evonorgestrel-releasing intrauterine system on cell proliferation, fas expression and steroid receptors in endometriosis lesions and normal endometrium. Hum Reprod 2009;24(11):2736-45.7.A. Prentice, “Regular review: endometriosis,” Th

14、e British Medical Journal, vol. 323, no. 7304, pp. 9395, 2001.8 Vercellini P, Somigliana E,Vigano P,et al. Endometriosis: current and futere medical therapies J.Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol,2008,22(2):275-306.9 Strowitzki T, Marr J, Gerlinger C, et al. Dienogest is as effective as leuprolide

15、acetate in treating the painful symptoms of endometriosis: a 24-week, randomized, multicentre open-label trial.Hum Reprod 2010;25(3):633-41.10A. M. Abou-Setta, B.Houston,H. G. Al-Inany, and C. Farquhar.“Levonorgestrel-releasing intrauterine device (LNG-IUD) forsymptomatic endometriosis following sur

16、gery,” CochraneDatabase of Systematic Reviews, vol. 1, Article ID CD005072,2013.11 陈为嫦.腹腔镜手术和米非司酮口服联合治疗卵巢子宫内膜异位症(EMS)不孕的效果分析J.吉林医学,2013,34(9):1657.12 郭丽娜,李芬.腹腔镜手术联合药物治疗子宫内膜异位症两种方法的比较J.中国美容美学,2012，21(9)：96-97.13 茹敏晖,骆谏英,欧阳玉霞,刘俊毅,黄碧芳,骆妙青,曾见娣.腹腔镜联合不同剂量米非司酮治疗子宫内膜异位症的临床护理研究J.中国医学创新,2015,(08):140-141,142.

17、14 P. Crosignani,D.Olive, A. Bergqvist, and A. Luciano, “Advances in the management of endometriosis: an update for clinicians,”Human Reproduction Update, vol. 12, no. 2, pp. 179189, 2006.15 P. Vercellini, E. Somigliana, P. Vigano, A. Abbiati, G. Barbara, and P. G. Crosignani，“Endometriosis: current

18、 therapies and new pharmacological developments,” Drugs, vol. 69, no. 6, pp.649675, 2009.16 M. Igarashi, M. Iizuka, Y. Abe, and Y. Ibuki, “Novel vaginal danazol ring therapy for pelvic endometriosis, in particular deeply infiltrating endometriosis,” Human Reproduction, vol. 13, no. 7, pp. 19521956,

19、1998.17 李晓燕,冷金花.子宫内膜异位症疼痛研究进展和治疗策略J.国际妇产科学杂志，2009，36(3)：225228.18 于齐.促性腺激素释放激素抑制剂及口服避孕药在子宫内膜异位术后86例的辅助治疗对比分析J.山西医药杂志,2015,(12):1418-1419.19 R. Seracchioli, M. Mabrouk, L. Manuzzi et al., “Post-operative use of oral contraceptive pills for prevention of anatomical relapse or symptom-recurrence after

20、conservative surgery forendometriosis,” Human Reproduction, vol. 24, no. 11, pp. 27292735, 2009.20 Vercellini P，Somigliana E，Daguat IR，et a1Postoperative oral contraceptive exposure and risk of endometrioma recurrenceJAm J 0bstet Gynecol，2008，198(5)：504：ele521 钟亚娟，张蔚，张文婷，等促性腺激素释放激素激动剂联合腹腔镜手术治疗中、重度内异

21、症的疗效观察J.中华妇产科杂志，2013,48(3):180-182.22 Storwitzki T, Marr J, Gerlinger C,et al.Detailed analysis of a randomized,multicenter, comparative trial of dienogest versus leuprolide acetate in endometriosisJ.Int J Gynaecol Obstet,2012,117(3):228-233.23 赵博.国产和进口 GnRH-a对卵巢内异症囊肿患者术后复发及痛经的影响J.中国民康医学,2015,(06):5

22、1-5224 宋菁华,鲁桦,张军等.腹腔镜手术联合促性腺激素释放激素激动剂治疗内异症的临床研究J.中华妇产科杂志,2013,48(08):584-58825 袁蕾|YUAN Lei,吴琴娇|WU Qin-jiao,刘惜时|LIU Xi-shi.国产醋酸亮丙瑞林微球预防卵巢内异症囊肿术后复发的近期疗效观察J.中华妇产科杂志,2013,48(07):508-51026 Brown J, Farquhar C. Endometriosis. Cochrane Database Syst Rev. 2014;3(3):CD009590.27 KITAWAKI J, KUSUKI I, YAMANAKA

23、 K, et al.Maintenance therapy with dienogest following gonadatropin-releasing hormone agonist treatment for endometriosis-associated pelvicpainJ. European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology,2011,157(2):212-216.28 朗景和. 子宫内膜异位症的新里程J. 中华妇产科杂志, 2011, 40 (1): 3 -5.29 E. S. Surrey

24、, “Gonadotropin-releasing hormone agonist and add-back therapy: what do the data show?” Current Opinion in Obstetrics and Gynecology, vol. 22, no. 4, pp. 283288, 2010.30 赵晨丹|ZHAO Chendan.亮丙瑞林分别联合妈富隆与美欣乐治疗内异症的疗效比较J.中国民族民间医药,2014,(06):43-44.31 冷金花. 子宫内膜异位症的诊疗进展J. 中华妇产科杂志, 2010,19 (11): 82-85.32 罗丽兰. 子宫内膜异位症的病因学及其研究进展J. 中国实用妇科与产科杂志, 2012, 18 (3): 135 -136.33 郑兆秋. 子宫内膜异位症的临床表