化学药品质量标准制定和复核中技术要求的探索课件

1、制订或修订药品标准的原则是：1. 必要性坚持质量第一，确保标准的质量可控性；2. 从各环节了解可能影响药品安全有效性安全性的各个因素，有针对性地规定检测项目；3. 检验方法的选择应是以准确、灵敏、简便、快速的原则，针对药品的特点，注意方法的适用性和可行性；4、各检验方法的限度规定，应结合实际，保证各药品及制剂产品在生产、贮藏和使用和检验过程中必须达到的基本要求。二、各标准正文各论构成与编排顺序1、 药品名称（中文名、汉语拼音、英文名）有机药物的结构式、分子式和分子量2、 含量或效价的限度规定3、 处方4、 制法5、 性状6、 鉴别7、 检查8、 含量9、 作用与用途10、 用法与用量11、 注

2、意12、 规格13、 贮藏三.标准正文各论编写要求 名称 1.原料药主要按药典会编制的中国药典通用名称命名原则命名.2.药物制剂应结合原料药名及剂型的特点: 常规制剂主药（即原料药）名列于前，剂型名列于其后， 如有说明剂型或用途等形容词，则列于主药名之前主药名要采用原料药的全称 复方制剂的命名可采用：a，在主药加剂型前加复方二字，b，以所含有的几个药名简缩并加剂型命名c，以所含有的其中的几个药名简缩加剂型并再在前面加复方二字。2. 含量限度：1.原料药一般以重量百分比计2.化学药制剂的含量一般均按照其所含原料药的量进行计算：单剂量的固体口服制剂一般按标示百分含量计算；复方固体口服制剂可以以一单

3、元制品中含有量的范围即每片（粒、包）含各主药成份g（mg），限度范围一般相应于处方量的90.0 110.0%左右； 外用液体制剂一般以其百分浓度的范围表示，限度范围一般相应于处方量浓度的90.0% 110.0%。 口服液体制剂可按处方或规格以标示百分含量的限度范围表示，也可以每ml药液所含主药量（mg或g）的限度范围表示。 软膏、眼膏、乳膏等半固体制剂，单方的可以按处方或规格以标示百分含量的限度范围表示。复方的可以每克样品含主药成份的量（mg或g）的范围的限度进行表示。原料药含量限度范围制定原则：应根据制备工艺（合成，发酵，植提，半植提）测定方法的误差药物的稳定性。合成工业的药品一般含量要求9

4、8.0%以上（测定方法是容量法可适当提高，多步骤操作可适当放宽）制剂的含量限度范围制定原则：应根据 剂型和生产工艺、主药含量的多少原料药的含量限度 制剂的稳定性 测定方法的误差药品的毒负作用等因素，综合考虑，一般为标示量的90.0 110.0%或相应限度范围的浓度和一单元制品含有主药量表示。样品均匀性好（注射液）、主药量多（每片200毫克以上）、测定误差小或毒负作用大的应在95.0 105.0%（93.0 107.0%）3. 工艺处方 原料药不必列出工艺。复方制剂由于规格难以写明故一般给出处方，而免去规格项，单味制剂一般不列处方，而是指明规格。但如所用的某些附加剂或辅料及其所用量的多少和其配制

5、方法直接影响该制剂的有效性或稳定性，而又缺乏其他保证质量的措施，则应列入出处方，处方中应列出与该制剂密切相关的每一组份，按总量为1000片、1000g、1000ml计算其用量。主药量的数值用3位有效数字。4.制法 凡属制剂通则中未收载的剂型，而该品种的制法有需特别强调的；以及虽有制剂通则，但其制法不同于“通则”的，均应在列有处方的前提下规定简要的制法。5. 性状 是药品的外观、臭、味和影响外观性状的常见情况和遇光、空气变质等情况描述。、外观：主要描述药品的颜色与外形，一些固体制剂也对内容物进行描述；溶液剂也要对其澄清、澄明、混悬和粘稠等情况进行描述臭：是指药品本身固有的或应有的臭味；如有，应加

6、以记述。味：具有特有味觉的药品，应加以记述，但毒、剧、麻药和外用药不作“味”的记述； 凡有在空气中有引湿性、易风化、遇光易变质等与贮藏条件有关的性质，也要在性状项下记述；注意点：1，颜色的描述应尽量避免用特殊的形用词（无法掌握）2，原料药结晶性粉末与粉末的区别3，胶囊与糖衣片、薄膜片外部颜色一般不描绘，只描绘内容物及片芯的颜色。4，引湿性、遇光易变质等应根据影响因素实验的结果来制定。5，片的形状一般不描绘，如不是常规圆型、椭圆型的一般笼统定为异型片。胶囊的内容物如进行过制粒包衣应说明颜色、形状和特性（肠溶）6，注射液的颜色的确定。列举以黄色为基准：浅于1号稀释一倍的为无色，介与2号以下的为几乎

7、无色，介与4号以下的为微黄色，介与6号以下的为淡黄色，介与8号以下的为黄色。物理常数的测试 熔点 溶解度 吸收系数 比旋度折光率相对密度6. 鉴别 指用理化或生物学方法来证明已知药品的真实性，而不是对未知物进行定性分析，因此只要求专属性强、灵敏度高、操作简单、快速等。原料药溶液呈色、沉淀、火焰法、溶液或固体加热产气（嗅味特殊的、易辩别的，或能使相应的试纸试液发生变化的。但如产生的气体具有毒性则不应采用产气鉴别法）、测衍生物熔点等化学鉴别法。主要针对药品的母核基团、及一些特性基团（氟、氯、溴、碘、硫或一些金属元素和具有氧化还原性的基团）。选择方法的原则：反应明显、专属性较强。特别是对毒、麻、贵重

8、药品要重视方法的灵敏度尽可能减少取样量。对取样量及加入的试剂量和操作要有明确的叙述，反应现象要有准确的描述，使易判别、掌握。色谱特性 主要是与对照品相比较其HPLC图谱中主峰保留时间的一致性、TLC图谱中主斑点的颜色和位置的一致性。其特点是专属性强、准确、结果可靠。但对照品难得到。光谱特性 主要是进行紫外、红外光谱的特性图谱的鉴别。紫外指明其最大或最小的特征吸收波长进行测定，红外可与对照品的图谱比较或与对照图谱比较即可。注意点：选择紫外吸收峰（最大波长）或吸收谷（最小吸收波长）时避免选择过于平坦或过于狭窄尖锐的峰、谷。避免带来因仪器的差异使得检验结果难以判断。试剂的选择也相当重要：1，避免选择

9、有挥发性的。2，避免选择可能会与药物有反应的.3，避免选择在较长的紫外区有吸收的（因为难以符合药典对紫外吸收用的溶剂的要求）。红外图谱如与对照品图谱或对照图谱对应不上时应注意转晶等问题，必要时应在标准中把转晶的具体操作详细写明。药物制剂的鉴别方法的制定主要对其含有的主药成分进行鉴别，制订鉴别方法的要点：首先选其原料药的鉴别方法；主药含量过低而不能照原料药项的方法时，必须考虑采用灵敏度高、专属性强的方法，如薄层色谱主斑点比较法；可利用含量测定的方法，如利用其紫外特征吸收峰和HPLC保留时间比较法等；辅料干扰较大的情况下，可采用提取纯化后进行鉴别或测其熔点，或将样品衍生后测其衍生物的熔点。制剂鉴别

10、方法制定的注意点：必须要考虑敷料和其他主分的影响：1，要鉴别的主药在有辅料和其他组分和无辅料和无其他组分的情况下现象是否一致（应无干扰）2，辅料和其他组分进行该鉴别同法测定时是否也有相同反应（假阳性）7.检查 原则是标准中的各项检查的制定要结合生产、存储、供应和使用的实际，有的放矢，突出重点，制定出能真实反映药品质量的条目，以保证药物的安全有效，质量可控。原料药 检查的内容有：有效性试验，酸硷度，溶液的澄清度与颜色，无机阴离子，有机杂质，干燥失重或水分，残渣，金属离子或重金属，硒或砷、氰化物以及安全性检查。有效性试验 包括影响药物生物利用度的颗粒细度、晶型；控制物理性能的制酸力、吸着力，黏度和

11、平均分子量；类似含量测定的含氟量、含氯量和含氮量重点：对已知其颗粒细度、晶型可能会影响影响药物生物利用度或有毒副反应的应制定标准加以控制。如控制细度以利于吸收；采用X-射线衍射、红外或测熔点等检测方法加以控制晶型；对于抗酸药（胃药）制酸力是一个重要的质量指标应定人标准。一般是在指定的实验条件下以每g药物消耗盐酸滴定液（0.1mol/L）的毫升数表示。含氟量、含氯量和含氮量主要是针对含氟、含氯和含氮（含蛋白质类生化药品）药物中的氟、氯和氮的量测定。溶液的澄清度与颜色 利用药物在特定溶剂中的溶解性能，及其溶液对可见光波的吸收情况，可作为药品的纯度检查之一，以控制微量不溶性杂质和呈色的物质。溶液的澄

12、清度 以水为溶剂，制成一定浓度的溶液后引用药典附录澄清度检查法，与指定的浊度标准液比较，当样品溶液与所用的溶剂的澄清度相同或不超过0.5号浊度标准液时应定为澄清；如允许略有浑浊，应定出不得过的X号浊度标准液。如不是以水为溶剂，小标题应为XX溶液的澄清度。溶液的颜色 以水为溶剂，制成一定浓度的溶液后引用药典附录颜色检查法，与指定的标准比色液比较，当样品溶液与所用的溶剂的颜色相同或不超过1号标准比色液时应定为无色；如允许略有颜色，应定出不得过的X号标准比色液。如不是以水为溶剂，小标题应为XX溶液的颜色。当色调与各标准比色液无法匹配时可采用在可见光波长范围内测定吸收度或采用仪器测色法；也可自定一种标

13、准比色液（但必须以比色用氯化钴液、比色用重铬酸钾液与比色用硫酸铜液配置，比例可自定），但必须在标准中详细说明配置比例和浓度。注意点：样品溶液的色调与规定的标准比色液必须匹配，否则标准不可执行。溶液的澄清度与颜色 制成的水溶液既检查澄清度又检查颜色 ，按上述两种方法检查，如不是以水为溶剂，小标题应为XX溶液的澄清度与颜色 。 对于抗酸药（胃药）制酸力是一个重要的质量指标应定人标准。一般是在指定的实验条件下以每g药物消耗盐酸滴定液（0.1mol/L）的毫升数表示。含氟量、含氯量和含氮量主要是针对含氟、含氯和含氮（含蛋白质类生化药品）药物中的氟、氯和氮的量测定。溶液的澄清度与颜色 利用药物在特定溶剂

14、中的溶解性能，及其溶液对可见光波的吸收情况，可作为药品的纯度检查之一，以控制微量不溶性杂质和呈色的物质。溶液的澄清度 以水为溶剂，制成一定浓度的溶液后引用药典附录澄清度检查法，与指定的浊度标准液比较，当样品溶液与所用的溶剂的澄清度相同或不超过0.5号浊度标准液时应定为澄清；如允许略有浑浊，应定出不得过的X号浊度标准液。如不是以水为溶剂，小标题应为XX溶液的澄清度。溶液的颜色 以水为溶剂，制成一定浓度的溶液后引用药典附录颜色检查法，与指定的标准比色液比较，当样品溶液与所用的溶剂的颜色相同或不超过1号标准比色液时应定为无色；如允许略有颜色，应定出不得过的X号标准比色液。如不是以水为溶剂，小标题应为

15、XX溶液的颜色。当色调与各标准比色液无法匹配时可采用在可见光波长范围内测定吸收度或采用仪器测色法；也可自定一种标准比色液（但必须以比色用氯化钴液、比色用重铬酸钾液与比色用硫酸铜液配置，比例可自定），但必须在标准中详细说明配置比例和浓度。注意点：样品溶液的色调与规定的标准比色液必须匹配，否则标准不可执行。溶液的澄清度与颜色 制成的水溶液既检查澄清度又检查颜色 ，按上述两种方法检查，如不是以水为溶剂，小标题应为XX溶液的澄清度与颜色 。含氟量、含氯量和含氮量主要是针对含氟、含氯和含氮（含蛋白质类生化药品）药物中的氟、氯和氮的量测定。可作为含量测定的补充。它们的含量高低限是以氟、氯和氮的分子量占药物

16、总分子量之比为依据的。如果该药物的合成中氟、氯是接上去的则应在标准中定人含氯量和含氮量的检查，如果该药物的合成中氟、氯是起始原料的分子式中固有的，可在研究中进行测定，根据数批产品检测数据和工艺的稳定与否，确定是否定人标准。但也有的氟、氯和氮是作为杂质控制的，主要针对游离的氟、氯和氮，标题不应称含氟量、含氯量和含氮量，而是氟、氯和氮，其限度无下限，只有不得过的上限，而且应制定的比较低。酸硷度 纯净的原料药其水溶液（或醇溶液）的PH值应是恒定的，如测定值有较大的偏离时，既显示其有酸、硷物质的残留，或有水解现象产生；盐类药物在成盐工艺中的酸、硷配比不当，将严重影响其成品的酸硷度，或有过量的酸、硷物质

17、的残留或是酸或是硷的用量不足而未完全成盐，从而影响其制剂的质量。所以对于盐类、酯类、酰胺类，或在最后工艺中经酸、硷处理的药物应在标准中定人酸硷度 的检查项。但对于一些其水溶液对酸、硷具有较强缓冲能力的药物不必进行该检查。酸硷度的测定可有三种方法：酸硷滴定法：以消耗酸硷滴定液的体积作为限度指标。注意点：所用的水应是煮沸冷却的；所用的有机溶剂应是中性的。PH值法 ：在规定的制备方法中制得规定浓度的供式液，按药典附录测定PH值。指示液法 滴人一定量的指示液后既显规定的颜色；注意点：选用的指示液必须是供比色法测定PH值用的。加入指示液的量和呈现的颜色在标准中应明确。注意指示液的有效性。酸硷度 根据测定

18、方法和PH值的规定范围分为酸度、硷度和酸硷度。滴定法若采用硷性滴定液滴定的、 PH值法中PH值规定范围低于7.0、采用的指示液法的指示液的变色范围在PH7.0以下的其检查项的小标题应称为酸度。滴定法若采用酸性滴定液滴定的、 PH值法中PH值规定范围高于7.0、采用的指示液法的指示液的变色范围在PH7.0以上的其检查项的小标题应称为硷度。滴定法若先后用酸性滴定液和硷性滴定液滴定的、 PH值法中PH值规定范围包括7.0上下两侧的、指示液法采用两种指示液，一种变色范围PH7.0以下，一种变色范围PH7.0以上的其检查项的小标题应称为酸硷度。无机阴离子 工艺中如接触到CL、SO4、S、CN、PO4、N

19、O2、F、I、Br应有选择的进行测定并定人标准。氯化物、硫酸盐、硫化物、氰化物的检查方法药典附录已有收载。注意点：样品溶液的制配特别是氯化物、硫酸盐是与标准液比浊，如溶液不澄清应滤清后再加沉淀剂。过滤的滤纸必须经预处理除去滤纸自身含有的CL、SO4。要满足对照管中氯化物标准液和硫酸盐标准液的取用量分别为5.0-8.0ml和2.0-8.0ml（此范围内浊度的梯度明显，利于结果的判断），根据此取用量，结合限度，来确定样品的取用量。硫化物检查方法中的标准硫斑固定为5mg的硫，因此样品的取样量也应根据产生标准硫斑的5mg的硫的量，结合限度，制定出合理的样品的取样量。其他无机阴离子 NO2、F、I、Br

20、一般采用一定浓度的样品液中加入能与这些离子呈色的试剂，以不显色为限度。注意点：应进行最低显色浓度的测定，如果该最抵显色浓度较高，既显色灵敏度低，应相应大大提高样品的浓度，若这些无机阴离子 控制的限度，低于最低显色浓度，否则毫无意义。另一种较好的方法，与含有规定限度量的对照物质同时作同一显色反应进行比较并表明限度，或与含有规定限度量的对照物质同时进行相同的化学反应，使产生浑浊，而后进行比较，这方法较为合理可行。注意：1，样品不能与显色剂反应。2，样品不能与显色后的离子化合物反应。3，样品本身的颜色有机杂质 来源于天然产物的生物硷类药品中的其他生物硷，抗生素类药品中的其他组分，合成工艺中的中间体、

21、副产物、残留的有机溶剂、储存过程中的降解产物，它们中有些可能会严重影响用药的安全有效，必须严格控制。检查标题的确定：检查对象明确为某一物质时，应以该杂质名称为标题。如吗啡、水扬酸等检查对象不能明确为莫一物质，而仅知为莫一类物质时，则标题可采用其他甾体、其他生物硷、其他氨基酸、还原糖、脂肪酸、有机溶剂残留量或有关物质等。未知杂质，仅根据检测方法而选用标题，如杂质吸收度、易氧化物、易炭化物、不挥发物或挥发性杂质等。检测方法的选择，应根据灵敏、专一、简便的原则，有明确而适当的限度。容量法 方法中应明确取样量、操作方法和消耗滴定液的限量。重量分析方法 因操作烦琐费时，一般不采用，仅在无其他方法时选用。

22、应明确取样量与操作方法，并列出重量的限度。显色反应 利用待测杂质特有的呈色反应及其灵敏度，控制在显色的检测量以下，要求不得呈现明显的颜色。也可与一定量的杂质对照品同步操作进行比较；也可将显色后的供试液在特定的波长处测定其吸收度。分光光度法 取相当浓度的供试液，选在该药品无吸收的波长处测定吸收度，要求不超过莫一限度值；或选择在杂质较强吸收处，测定吸收度，要求不超过莫一限度值。薄层色谱法 有关物质检查中，薄层色谱法是较常用的方法之一。主要有与杂质对照法和自身对照法两种。该两种方法必须将样品与杂质对照（或自身对照）在同一板上同时展开、同时检测并比较。方法中要依次明确叙述样品溶液与杂质对照（或自身对照

23、）液的制备、点样量、薄层板、展开剂、展开条件和检测方法。采用自身对照法要注意杂质斑点与对照斑点的颜色的可比性。限度可定为单一杂质斑点颜色的比较和斑点的个数。进行薄层色谱法方法验证时重点：1，对薄层板、展开剂进行优选。2，在选定的色谱条件下，进行杂质与主药的分离（取已知的杂质、与强行破坏后的降解物、已知的中间体或副产物主药同时展开）验证。3，杂质和样品的最低检出量的测定和确定。薄层色谱法 的优点是仪器简单操作方便、快速，但它的致命缺陷是不能对杂质进行定量分析、自身对照法杂质斑点与自身对照斑点的颜色的可比性仍是一个无法解决的难题。HPLC法 只要色谱条件优化的好，即可较好对杂质定性定量的分析。优点

24、是准确、可靠、专属性强，但对无紫外吸收的药品不适应。采用以HPLC法进行有关物质检查时因做以下几方面的研究工作：1，固定相的选择。如当选定或柱后，要注意其耐用性方面的研究，主要要针对填料的型号，最好选择有较多型号均可适用的方法，如仅有某一型号才可适应的，应在标准中注明其型号。2，流动相的选择。也要注意其耐用性方面的研究，如PH的影响、10%比例变化内的影响，流速的影响。当有PH的影响时，应注明规定的范围及允差值（注意指明是混合后的还是单一水相的PH值），流速不是1ml/min时，应注明具体的流速。3，样品液浓度的选择（一般应高于含量项下的浓度），要考虑既选利于杂质检出的浓度，又要防止样品超载，

25、影响分离度。一般要求柱效在理论板数2000以上。4。方法专属性的研究。将各个杂质（中间体、副产物和可得到的各个杂质）与主药分别进样和全混合后进样进行测定（最好用二级管阵列检测器），另将样品强行降减（酸、硷、氧化、加热和强光破坏）进行二级管阵列扫描得一三维图谱，从所得的图谱上可证明其分离情况。5.波长的选择。主要选择原则是必须是大部分主要杂质和该药品的主成分均应该在波长处有吸收（可从其三维图谱看出各杂质与主成分的吸收波长）。如果采用自身对照法，还应对吸收灵敏度方面进行比较性研究，利用在研究阶段可得到的一些杂质，测定其响应因子，与该药品的主成分的响应因子进行比较，最好两者之比（既校正因子）在0.8

26、-1.2之间，如超出可适当进行波长的调整，或加以校正因子校正。6，保留时间的确定。原则是各个杂质均应在保留时间内出峰。注意在研究中应对粗品进行较长时间的扫描，以确保在所定的保留时间内各个杂质无漏检。7，在保留时间5倍以上才出峰的，应考虑采用剃度洗脱法。，溶液稳定性考察。，分离度的考察。制剂有关物质的制定中主要遇到的问题：不可避免的敷料的干扰。如何排除，应进行如下的工作：1，干扰峰的定位，相对主峰保留时间的确定。2.主成分的降解物与敷料峰是否在相同时间出峰。3，可根据敷料的溶解度进行减弱（多步稀释）干燥失重与水分 干燥失重是指在规定的条件下测定样品中能被驱去的挥发性物质，既包括水，也包括其他挥发

27、性物质。水分，是指测定的药品中的残留水和结晶水的总和，但不包括其他挥发性物质。干燥失重有恒温干燥法、减压干燥法和恒温减压干燥法。标准中应注明温度、干燥剂名称，如有特殊的时间要求应注明。注意点：温度的选择（请注意其熔点温度，一般应低于熔点30-40度以下）；样品的热稳定性的考察；如是结晶水，还应考虑水分挥去的易难程度，不要采用超常规的操作方法。水分常用的为卡氏法 注意点：样品是否能与卡氏法 中的各个试剂起反应；样品能否溶于甲醇；灼织残渣 注意点：样品中含有各无机离子的一般不进行该项目的检查。若灼织残渣 要进行重金属检查的应注意灼织温度，不要超过600度，取样量要与重金属的限度匹配。若样品含氟，必

28、须用铂坩埚进行。重金属 能与硫代乙酰胺或硫化钠作用显色的银、铅、铜、隔、汞、铋等，检查时以铅为代表，因生产中遇到铅的机会较多，而铅又易于积蓄中毒。日剂量在0.5克或以上的药品并长期给药的品种应进行该项检查。药典附录重金属有四种方法。第一种方法适用于在水或乙醇中溶解且溶液无色的样品；第二种方法适用于不溶于水和乙醇的，或因自身的颜色或因其能与重金属结合的样品；第三种主要是用于能溶解于硷而不容于酸的样品；第四种方法可排除样品原有颜色的干扰，最重要的是其灵敏度高，在取样量少的情况下能检测低限度 的重金属量。注意点：一、二法的标准铅液的取样量应1-2ml，根据标准铅液的取样量结合限度来确定样品的用量。制

29、剂检查项按制剂按通则项下的检查项目和限度如果某制剂按通则项下的检查项目和限度认为过严（由于产品工艺和处方等原因，产品达不到要求）或过宽（已对其产品的稳定性有影响），可根据自身产品的实际情况，在保证不影响其质量的前提下进行修改，修改后的方法和限度应在标准正文各论检查项中列出。如某散剂，干燥失重不宜在通则规定的105（易分解），限度为1.5%（而不是通则规定的2%）时最适合于它的制备工艺和稳定性，则可在正文检查项中列出适宜该品干燥失重检查的方法和限度。除了药典通则各制剂的共性检查规定外，还应根据产品的特性、制备工艺和稳定性加订制剂通则规定以外的检查项，对固体制剂主要考虑增订与药品的有效性有密切关系

30、的检查项目，如溶出度、均匀度（10mg规格以下）。液体制剂主要考虑与药物的工艺和稳定性有密切关系的项目，如pH值、溶液的澄清度与颜色，相对密度等溶出度是固体口服制剂的一个重要检查项，他与药物的有效性密切相关。制定的方法是否合理可行非常重要。制剂主药若为易溶于水的药品，可以崩解时限间接反映溶出情况。但在研究资料中也应进行相应的研究工作，根据研究结果来判断该药品是否易溶于水。主药若为难溶于水的药物，则应进行溶出度的考查。方法学研究的几个要点：1，溶出介质的选择。水、稀酸、PH值在8以下的缓冲液、低浓度的表面活性剂（1%以下十二烷基硫酸钠）或30%以下的低浓度的醇溶液。2，方法的选择。低剂量的，在5

31、00ml以上溶剂中浓度过低（吸收值小于0.3或峰面积接近最低检出值）应使用小杯法；同样，使用小杯法后还要进一步稀释的也不妥，应采用一法或二法。3，转速的选择。篮法一般选择75-120转/分钟；桨法一般50-100转/分钟；小杯法一般75-100转/分钟。4，溶出时限的选择。在选择的方法及溶出介质和预选的转速下测定不同时间的溶出量（一般取5-60分钟内的七个时间点），建立溶出曲线，从图谱上来确定取样液时间（溶出曲线的拐点处后推10-20分钟），如果时间较长或太短，可适当提高或减低转速后重新测定溶出曲线。制定出合理可行的取样时间。5，溶出均匀性的测定。在确定的条件下测定6片（粒）样品的溶出曲线，6

32、条溶出曲线进行比较。应基本均匀一致。6，与上市品种或进口样进行溶出曲线的比较。如果不一致，可能存在两种情况：方法制定的不妥或制剂的处方有问题。7，溶出度含量测定方法的验证。如果采用含量项下的方法，可参考含量测定方法的验证的研究（但回收率测定浓度与含量测定略有不同），另只要对其敷料的干扰进行测定（注意辅料的干扰的测定方法的合理可行）。干扰在1-3%以下可忽略不计，3-5%可考虑在限度上适当提高5个百分点；超过5%以上不可取，或是胶囊剂的应进行空白囊壳的消除法。如果没有采用含量项下的方法，应进行其含量测定方法学的研究，进行线性、回收率、准确性和重现性和溶液稳定性的测定。含量均匀度 对小剂量（10m

33、g）或主药量与片重（或粒重）之比小于5%的药品、毒副作用较大、治疗量与中毒量较近的药品应进行含量均匀度 的测定。限度一般按药典规定。但由于剂量过小，或特别的工艺，可适当放宽，但要在标准中注明限度，在研究资料中提供大量的数据，最好与国内外产品进行比对。如果采用含量项下的方法，可参考其含量测定方法学的研究，包括已进行的线性、回收率、准确性和重现性和溶液稳定性的测定的数据。如果没有采用含量项下的方法，应进行其含量测定方法学的研究，进行线性、回收率、准确性和重现性和溶液稳定性的测定。pH值 各液体制剂通则中均无该检查，但它是一个与液体制剂药物的安全性和有效性密切相关的检查项目，原因：a.它可能代表着药

34、品本身固有的物质特性； b.许多液体制剂的工艺和稳定性与pH值有关（pH改变，会降解、沉淀混浑等）； c.许多液体制剂的药物有效性与pH有关； d.许多液体的临床反应（如口服制剂的口感、外用制剂的皮肤伤口剌激性、滴眼液、滴鼻液、滴耳液对敏感粘膜组织的剌激性）都与pH有密切关系，应综合考虑上述因素，制定出合理可行的pH值。 溶液的澄清度和颜色 对液体制剂溶液的澄清度和颜色的变化往往预示着样品可能发生的降解和质变。澄清度发生变化，表明可能发生：a、有效成分析出b.有效成分分解后，降解物溶解度的变化而引起降解物的析出c.大量细菌繁殖，影响澄清度颜色变化表明可能发生：a、有效成分降解，引起颜色的变化；

35、b.大量细菌的繁殖，引起溶液颜色的变化。故制定出合理可行的溶液澄清度与颜色的检查项，可以说是间接的控制降解物。8.含量测定 原料药常有容量法、uv、和HPLC法容量法是原料药含量测定的首选方法。由于容量法一般均为经典的方法，在进行方法学论证中，只需考查：其电位滴定曲线有无突跃。若采用的滴定法是指示剂指示法侧应证实电位突跃点处，指示剂的颜色变化是否与标准中指出的终点指示剂的颜色一致。对空白溶剂进行考查，证明其不消耗滴定液或消耗的体积极小，不影响结果。若是经提取预处理的，则应考查提取过程的样品的损耗（即提取过程中的回收率）。而uv法由于其仪器或操作等原因，在不同的实验室或不同的仪器之间，对同一份供

36、试液测定的吸收度往往有较大的偏差，因此尽量不采用uv 法测含量。HPLC法 一般当该药品的对照品具有高纯度、易于制备和性质稳定等条件时可采用HPLC法。采用该法应进行的研究有：1。色谱柱与流动相的选择、波长 的选择。应以数据或图谱表明主成分与杂质的分离、柱效的情况、出峰时间的合理可行及该药物的uv图谱（证明该药品是否在该波长出有吸收）。2进行线性回归方程的测定（R值应在0.999以上，线性良好）证明测定浓度在其线性范围内。3，准确性与重现性实验（RSD小于2%）4，溶液稳定性实验。证明在较长的时间内供试液的稳定性（取同一份供试液在0至不少于8小时内反复测定，数据应基本不变），如果在很短的时间内

37、（在此时间内实验操作不能完成）发生变化，则方法不可行；如果在一定的时间内（在此时间内实验操作能完成），但超过一定的时间将会发生变化，则可在标准中注明实验操作的时间；如果在常光下不稳定，也应在标准中注明应避光操作。制剂的质量标准中，制订含量测定的方法，以保证用药剂量的准确，方法选择原则：A、若制剂辅料没有干扰，采用原料的含量测定方法最佳，取样量，供试溶液的浓度均可参照原料药。若辅料有干扰，但通过预处理的方法可排除，仍可采用原料项的方法，大部分原料药的含量测定方法为容量法（滴定法），由于容量法一般均为经典的方法，在进行方法学论证中，只需考查：其电位滴定曲线有无突跃，并证实电位突跃点处，指示剂的颜色

38、变化是否与标准中指出的终点指示剂的颜色一致。制剂的敷料是否消耗滴定液若是经提取预处理的，则应考查提取过程的样品的损耗（即提取过程中的回收率）。B.采用操作简单、检测准确的紫外分光光度法，本法最适用于制剂 的含量、溶出、均匀度的测定，常用的有E值法、对照品比较法和计算分光光度法（双波长分光光度法，1 4阶导数分光光度法）。首选E值法，若药典有含相同主药的不同剂型的品种有E法，可参考其操作方法，在溶剂、波长相同的情况移用其E值，但要对样品的辅料、共存物和降解物进行实验、考查，以证明其不干扰测定，方可确定使用E值法。第二、采用对照品法是一个在国内外药典均无现成的E可采用和参考的情况下采用的较准确和方

39、便的测定方法，缺点就是有些的对照品难提供。若确定采用对照品法，则也应和E值法一样通过实验，证明辅料、降解等不干扰测定。第三、计算分光光度法，该法主要是辅料或复方制剂中的其他药物成分对测定有干扰，通过对辅料或其他药物成分等吸收点的两个波长处的A值的测定（而主药在此两个波长处的吸收值较大的差异）通过两值相减，消除干扰。但本法有较多的缺点：1、首先测定误差较大；2、不同厂家生产辅料不完全一致，辅料等吸收点的波长会经常发生变动，不利于标准的执行。如果辅料无干扰，只是用本法来消除其他药物成分的干扰，则可考虑采用双波长分光光度法。若确定用紫外分光光度法测定含量，应进行如下几方面的方法学论证：a、采用E值法

40、，E值应大于100以上； b、采用E值法和对照品法，制备的供试液的浓度应满足吸收度在0.3 0.7之间； c、溶剂避免有较强挥发性（影响浓度的变化）、有毒害性的有机溶剂，也要避免强酸强碱（对仪器维护不利）；d、要证明各辅料在测定波长处无吸收；e、要进行回收率实验，证明回收率在97 103%左右；f、进行方法线性、准确性和精密度的验证；g、进行溶液稳定性的测定（同一供试品溶液，间隔不同时间测定A值，证明在一定时间内（起码不少于操作全过程的时间）溶液的稳定可靠。C.HPLC法 当选用上述方法不能解决制剂的含量测定时，如多组分的存在，或需通过复杂的分离方法除去各干扰特别是降解物的干扰，才能进行测定的

41、品种，可考虑采用HPLC法，本法具有专属性强，准确性好等特点。建议可参考药典或国家标准相同的主药或含相同主药的各制剂的标准中有关物质、含量测定项下的HPLC法的色谱条件或参考分子结构相近的同系物的有关物质、含量测定的HPLC色谱条件，关键是优化色谱条件，主要：1、色谱柱的先择；2、流动相的最佳组合（避免高盐浓度和过高过低的pH值）；3、检测波长的确定。同时要有合适的、具有纯度，易于制备和性质稳定的对照品。采用HPLC法测定含量应进行下述几个方面的方法学论证：a.与降解物或杂质峰的分离度，证明辅料、降解物无干扰；b.浓度对峰面积进行线性范围的论证、线性方程的R应在0.999以上；c.供试液的浓度

42、在线性范围内；d.进行方法准确性（回收率）验证，回收率在97 103%之间；e.进行方法精密度等考查（日间、日内差）；f.对供试溶液的稳定性进行考查，证明在一定时间内的稳定性。 9.作用与用途、用法与用量、注意 可根据临床研究（或长期临床应用的效果）的结果而定10. 规格 制剂的规格一般时指固体制剂每片、粒、包所含有主药的量。如按药物的有效部分计算时应以中文名表示，并应与其含量限度项下相应呼应，如：盐酸雷尼替丁胶囊规格0.15g（按雷尼替丁计） 液体制剂一般时每支的容量体积中所含有的主药的量，如：氯霉素滴眼液 8ml：20mg；也可用浓度表示，如：氯霉素眼膏 1%；3%。表示单位：0.1g以下

43、的用“mg”，0.1g以上用“g”为单位。若一个制剂项下有不同的规格时，应统一单位，即小的用“mg”，则超过0.1g的也采用“mg”，且数种规格从小到大依次排列11. 储藏 应根据其原料药特点和制剂影响因素试验考察结果而定质量标准的起草说明编写指导1 概况简扼说明：（1）本产品主要由什么单位研制开发（2）本产品的临床用途（3）本产品原料药及有关制剂国内外药典收载情况（4）本标准申请目的2. 制备工艺 用简明的工艺流程表示制备方法，如国内有不同的工艺路线时，应分别列出，并尽可能说明制备单位。3标准制定的意见和理由（1）名称：说明命名的合理与否（是否按中国药典通用名称命名原则命名）（2）含量限度：

44、结合剂型、主药含量、实验方法的允差范围及样品实测数据等因素说明所定限度范围的合理可行性。（3）性状：主要以各制剂样品实际外观的描述为主要理由。如有臭、味描述，应说明其由来（是主药还是辅料）；如有遇光变质或影响外观的常见情况（如静置后微细颗粒下沉，振摇后变成均匀的乳白色混悬液）的描述，应指明其变化原因，以说明该项目制定的合理可行性。（4）鉴别：对每项鉴别应逐项说明其鉴别原理和方法的可行性。如化学鉴别应指明是什么基团的鉴别，经对样品测定，是否呈阳性，辅料有无干扰。光谱鉴别、TLC法或HPLC法，说明方法专属性强，辅料有无干扰，实样测定，方法可行。（5）检查：按顺序逐项说明每个检查项控制的质量内容，说明制定该项的原因（通过对难溶物的溶出度测定，小规格的含量均匀度的测定，各溶液剂的pH值，颜色和澄清度的测定，以达到更好的控制药品的安全、有效性），并以实样的测定数据和方法学研究数据说明测定方法及限度制定的合理可行性。各药典附录通则中规定的检查，虽然在标准正文中未出现，但也应通过药品的测