传染病学课件：病毒性肝炎

1、2022/8/1011“Its closer than you think” is the theme of this years World Hepatitis Day, which takes place on 28 July 2012The campaign focuses on raising awareness of the different forms of hepatitis: what they are and how they are transmitted; who is at risk; and the various methods of prevention and

2、 treatment2022/8/1012病 毒 性 肝 炎viral hepatitis2022/8/1031汉代，张仲景在伤寒杂病论中对黄疸进行了分类，分为黄疸、谷疸、酒疸、女劳疸、黑疸等类型，并认识到该病具有传染性2022/8/1041定义多种肝炎病毒（甲、乙、丙、丁、戊型）所致全身性传染病临床表现：疲倦、食欲减退、厌油、肝功能异常，黄疸急性：甲型，戊型（粪-口传播）慢性：乙型、丙型、丁型（血液、体液传播） 肝硬化，肝癌2022/8/1051一.病原学-甲型肝炎病毒（Hepatitis A virus，HAV）1973年，Feinstone首次发现1987年，获HAV全长核苷酸序列198

3、1年，归于肠道病毒属72型，1993年，归于微小RNA病毒科、嗜肝病毒属2022/8/1061HAV球形，直径27-32nm，32个亚单位组成20面对称性颗粒电镜：实心颗粒（完整HAV，传染性）和空心颗粒(未成熟，不含RNA，抗原性)基因组：单股线状RNA，7478个核苷酸，7个基因型（我国-I型）血清型：1个抗原抗体系统，感染早期-IgM抗体（持续812周，6月），既往感染-IgG抗体（长期存在）2022/8/1071HAV易感动物灵长类（黑猩猩、绒猴、狒狒、恒河猴、猕猴、短尾猴）1979年，Provost et al在绒猴原代肝细胞培养成功体外培养：Alexander肝癌细胞、二倍体成纤维

4、细胞、猴肾细胞、Vero细胞细胞培养：制备HAV减毒活疫苗2022/8/1081HAV对外界抵抗力强：耐酸碱；室温1周，粪中25 30天，贝类、淡水、海水、泥土数月；-70-20 数年，甘油-80 长期；耐有机溶剂（4 20%乙醚24小时）；灭活：60 30分钟，80 5分钟，100 1分钟紫外线、氯、甲醛敏感2022/8/1091流行病学人群 流行率：抗HAV（+）80%传染源：急性期患者和隐性感染者粪便排毒期：起病前2周至血清ALT高峰后1周，少数病后30天传播途径：粪-口传播易感人群：抗HAV阴性者（6个月以下婴儿）2022/8/10101发病机制HAV感染早期：HAV大量增殖，轻微破坏

5、肝细胞，激活特异性CD8+T淋巴细胞，直接作用和分泌细胞因子肠道血流病毒血症肝细胞1周2周体外胆汁2周1周肝细胞变性、坏死感染后期：体液免疫抗HAV通过免疫复合物机制2022/8/10111二.病原学-戊型肝炎病毒（Hepatitis E virus，HEV）1983年，免疫电镜发现戊型肝炎病毒1989年，分子克隆技术获得HEV cDNA20面对称体圆形球形颗粒，直径2734nm，无包膜基因组：单股正链RNA，全长7.27.6kb，3个ORF基因型：至少2型：HEV缅甸株，HEV墨西哥株ORF-1非结构蛋白ORF-2核壳蛋白ORF-32022/8/10121HEVHEVAg：肝细胞浆抗HEV

6、IgM，3个月近期感染指标；抗HEV IgG，612个月（数年或十余年）HEV RNA：早期粪便和血液2022/8/10131HEV易感动物：黑猩猩、猴类、家养乳猪碱性环境稳定，高热、氯仿、氯化铯敏感2022/8/10141流行病学传染源：同HAV传播途径：同HAV特点：1.粪便污染水源导致暴发流行，不洁饮食引起散发流行；2.隐性感染多见，显性感染多见成人；3.有慢性HBV感染者或晚期妊娠感染HEV病死率高；4.冬春季节高峰；抗HEV短期内消失，少数持续1年以上；2022/8/10151发病机制可能与HAV相似细胞免疫：引起肝细胞主要原因HEV消化道肝内复制胆汁粪便排出体外入侵血流病毒血症20

7、22/8/101612022/8/101712022/8/10181西方医学，最早记录乙型肝炎可能是1883年，德国一家造船厂对工人接种了由人淋巴结制备的牛痘疫苗，发生了黄疸2022/8/10191三.病原学-乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus,HBV)1965年，Blumberg等报道澳大利亚抗原1967年，Krugman等命名为肝炎相关抗原1972年，WHO命名乙型肝炎表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）1970年，Dane等发现Dane颗粒1979年，Galibert等测定乙肝病毒基因组全序列2022/8/10201病原学-HBV属

8、于嗜肝DNA病毒科正嗜肝DNA病毒属易感动物：局限，灵长类动物如黑猩猩抵抗力强：热、低温、干燥、紫外线、一般消毒剂均耐受生存期：37 7天，血清3032 6月，-20 15年灭活：100 10分钟，65 10小时，高压蒸气，0.2%苯扎溴铵，0.5%过氧乙酸2022/8/10211HBV模式图2022/8/10221HBV形态及生物学特性电镜下，患者血清中三种颗粒形式1.大球形颗粒（Dane颗粒）2.小球形颗粒3.管型颗粒包膜（HBsAg、糖蛋白、细胞脂质）核心（环状双股DNA、DNAP、HBeAg）HBsAg，空心包膜，无核酸，无感染性2022/8/10231电子显微镜下观察到乙肝病毒3种不

9、同的形态：大球形颗粒，小球形颗粒和管形颗粒。2022/8/10241HBV基因组结构和编码蛋白不完全环状双链DNA4个开放读码框（S、C、P、X区）HBV基因组易突变2022/8/10251HBV抗原抗体系统HBsAg和抗HBsPreS1和抗PreS1HBeAg和抗HBeHBcAg和抗HBc2022/8/10261HBV分子生物学标记HBV DNAHBV DNAP2022/8/10271HBV流行病学传染源：急性、慢性乙肝患者和病毒携带者传播途径：1.母婴传播：宫内感染、围生期传播、分娩后传播2.血液、体液传播：3.其他：经破损消化道、呼吸道破损，昆虫叮咬？易感人群：抗HBs阴性者。2022/

10、8/10281乙型病毒性肝炎是全球范围重要公共卫生问题20亿人曾感染HBV，占全球人口1/3全球60亿人口慢性HBV感染者3.54亿，占全球人口 5%，其中亚洲占2/3，中国占1/315%25%最终将死于与HBV有关肝病每年因乙肝相关死亡100万例，占死因第7位WHO and CDC facts sheets, available at and www. Van Damme P. Expert Rev Vaccines. 2004 Jun;3(3):249-67.2022/8/10291约5.4亿人曾感染过HBV，占全国人口41.3%1全国13亿人口HBsAg携带率7.18%，慢性HBV感染者

11、9300万，慢性乙型肝炎患者2000万15%25%最终将死于与HBV有关肝病2每年因乙肝相关死亡30万例，占传染病死因第1位1. Liang X, et al. Vaccine, 2009,27:6550-7. 2. Van Damme P. Vaccine,2004, 3:249-267. 3. 中国慢乙肝防治指南2010年版中国HBV感染流行情况其中慢性乙型肝炎患者约2000万例32022/8/103012022/8/103111992年*2006年HBV感染率（%）57.642.40-80.77HBsAg携带率（%）9.757.185岁9.80.96HBsAg携带率感染人数1.2亿慢性乙

12、肝病人2000万*1-59岁2002 年实施乙肝疫苗纳入国家扩大免疫规划( EPI) ，按照0、1、6 接种乙肝疫苗疫苗费用由政府承担，但疫苗管理费用由家长负担2005 年5 月，实现所有新生儿免费接种乙肝疫苗2022/8/103212022/8/103312022/8/103412022/8/103512022/8/10361浙江省1990- 2006 年疫苗时代乙型病毒性肝炎流行病学特征乙肝发病率自1990 年缓慢波动上升, 2006 年全人群乙肝发病率较1990 年上升65. 83%, HBV 感染率较1992 年下降12. 99%, 其中儿童乙肝发病率、HBV 感染率较免疫管理前平均分

13、别下降了66. 84%、89. 44%, 年龄发病高峰在管理前是59 岁和2034 岁组, 在管理后仅是2034 岁组, 且高峰上升明显, HBV 感染率随年龄增加而升高乙肝发病无明显季节高峰高发地区由舟山、杭州向温州、金华、丽水转移。2022/8/10371HBV流行特征地区性差异： HBsAg携带率我国1992年，总感染率57.6%，HBsAg阳性率9.75% 性别差异无明显季节性散发为主有家庭聚集现象婴幼儿感染多见低（0.20.5%）中（27%）高（820%）2022/8/10381HBV基因型A：美国，北欧B：亚洲，远东（中国）C：亚洲，远东（中国）D：世界性分布，主要地中海E：非洲F

14、：不明G：不明2022/8/10391高度流行区（HBsAg携带率8-20%）中度流行区（ HBsAg携带率2-7% ）低度流行区（ HBsAg携带率0.2-0.5% ）2022/8/10401HBV感染自然史自然病程宿主因素病毒因素基因型病毒变异病毒复制年龄性别免疫状态其他因素嗜酒？其他嗜肝病毒2022/8/104112022/8/10421HBV复制2022/8/10431发病机制非常复杂，未完全明了肝细胞病变主要取决于机体免疫应答，尤其是细胞免疫肝外损伤主要由免疫复合物所致2022/8/10441机体免疫耐受无症状携带者免疫功能正常急性肝炎（成人）免疫功能低下不完全免疫耐受自身免疫反应基

15、因突变，免疫逃避慢性肝炎超敏状态重症肝炎肝细胞损伤机制2022/8/10451肝外损伤免疫复合物急性乙肝血清病样表现循环免疫复合物沉积血管壁，关节腔滑膜激活补体慢性乙肝膜性肾小球肾炎伴肾病综合征结节性多动脉炎循环免疫复合物沉积血管壁2022/8/10461乙肝慢性化免疫耐受免疫抑制遗传慢性HBsAg携带年龄遗传成人急性乙肝恢复后长期携带HBsAg2022/8/104712022/8/10481四.病原学-丙型肝炎病毒（Hepatitis C virus，HCV)1989年，发现1991年归为黄病毒科丙型肝炎病毒属2022/8/10491HCV球形颗粒，直径3060nm敏感：有机溶剂（10%氯仿

16、）、煮沸、紫外线；传染性消失60 10小时，1/1000福尔马林37 6小时；灭活干热80 72小时、加入变性剂核心蛋白核酸脂质外壳囊膜棘突2022/8/10501HCV易感动物：黑猩猩2022/8/10511HCV基因组结构和编码蛋白单股正链RNA核心蛋白包膜蛋白非结构蛋白区编码螺旋酶和蛋白酶强免疫原性编码依赖RNA的RNA多聚酶2022/8/10521HCV基因组结构和编码蛋白基因组具有显著异质性Simmonds分型命名系统：6个基因型基因型分布：显著地区性差异，我国1b型变异程度最大最保守2022/8/10531HCV抗原抗体系统HCV Ag和抗HCV：血清 中HCVAg含量低；抗HCV

17、非保护性抗体，为感染标志，分为IgM和IgG型HCV RNA：感染后第一周即可检出；是病毒复制和感染最直接标志2022/8/10541HCV流行病学传染源：急性患者、慢性患者、无症状病毒携带者传播途径：类似HBV，较乙肝局限，主要通过肠外途径1.输血及血制品2.注射、针刺、器官移植、骨髓移植、血液透析3.生活密切接触4.性传播5.母婴传播（47%）易感人群：普遍易感2022/8/10551HCV自然史急性感染：临床表现较轻，重型肝炎较少慢性感染：慢性化率6085%；年轻患者慢性化率低；女性，尤其是年轻女性慢性化率低主要死因：肝硬化和肝癌2022/8/10561HCV发病机制HCV所致肝细胞损伤

18、机制1.HCV直接杀伤作用2.宿主免疫因素3.自身免疫4.细胞凋亡复制干扰肝细胞内大分子合成，增加溶酶体膜通透性表达产物（蛋白）对肝细胞毒性作用HCV特异性细胞毒性T淋巴细胞（CD8+T细胞），攻击受感染的肝细胞致敏CD4+T细胞分泌细胞因子，导致免疫损伤Fas/FasL2022/8/10571HCV发病机制HCV慢性化机制1.HCV高度变异性2.HCV对肝外泛嗜性，尤其外周血单核细胞中HCV3.HCV血液中滴度低，免疫原性弱，机体免疫应答低下，免疫耐受依赖RNA的RNA聚合酶缺乏矫正功能，复制错误免疫压力，病毒变异，出现准种毒株，逃避免疫监视2022/8/10581HCV发病机制HCV与HC

19、C慢性炎症导致肝细胞不断破坏和再生是HCC发生的重要因素2022/8/10591五.病原学-丁型肝炎病毒（Hepatitis D virus，HDV）1977年，发现因子1983年，命名为HDV2022/8/10601HDV病原学HDV为缺陷病毒，血液中有HBsAg包被，复制、表达抗原及引起肝损须HBV或其他嗜肝DNA病毒辅佐球形，直径 3537nm单股环状闭合负链RNA，1679bp易感动物：土拨鼠和黑猩猩2022/8/106112022/8/10621HDV抗原抗体系统HDVAg：唯一抗原成分，仅一个血清型HBVAg 抗HDV IgM 抗HDV IgGHDV RNA：HDV感染最直接证据（

20、非保护性抗体）2022/8/10631HDV流行病学传染源：同HBV传播途径：同HBV易感人群：普遍易感2022/8/10641HDV发病机制未完全阐明HDV及表达产物对肝细胞直接损伤宿主免疫反应（特异性CD8+T细胞攻击HDVAg）2022/8/10651其他病毒1庚型肝炎病毒（hepatitis G virus，HGV/GB virus-C,GBV-C）1966年Linnen和Leary发现单股正链RNA，9.19.4kb常与HCV等混合感染主要在淋巴细胞内复制动物模型：非人类灵长类（黑猩猩、绢毛猴、恒河猴）传播途径：肠道外是否引起病毒性肝炎，无定论2022/8/10661其他病毒2输血传

21、播病毒（transfusion transmitted virus，TTV），类似TTV细小病毒（TTV-like minin virus，TLMV）如SENVTTV家族1997年，Nishizawa发现TTV单联环状DNA，3.7kb胃肠外传播是否引起肝炎，未确定2022/8/10671其他病毒3巨细胞病毒EB病毒单纯疱疹病毒风疹病毒黄热病毒冠状病毒（SARS）2022/8/10681病毒性肝炎病理解剖基本病变：肝细胞变性、坏死、伴不同程度炎症细胞浸润，间质增生，肝细胞再生2022/8/10691肝细胞变性气球样变（ballooning degeneration）嗜酸性变（acidophil

22、ic degeneration）肝细胞坏死碎屑样坏死（piecemeal necrosis）灶性坏死（piecemeal necrosis）桥接坏死（bridging necrosis）单细胞坏死点状坏死（spotty necrosis）融合坏死（confluent necrosis）2022/8/10701炎症细胞浸润：判断炎症活动度重要指标， 浸润细胞以淋巴细胞为主（CD8+或 CD4+T 细胞），单核细胞、浆细胞、组织细胞间质增生：Kupffer细胞、间叶细胞、成纤维细胞增生 细胞外基质增多 纤维化形成 肝细胞增生：肝小叶结构紊乱2022/8/107112022/8/10721病毒性肝炎

23、病理解剖各型肝炎病理特点2022/8/10731急性肝炎（acute hepatitis）肝脏肿大，肝细胞气球样变和嗜酸性变，点、灶状坏死，汇管区炎症细胞浸润，坏死区肝细胞增生，网状支架和胆小管结构正常2022/8/10741慢性肝炎（chronic hepatitis） 慢性肝炎分级、分期标准 炎症活动度(G) 纤维化程度（S） 级 汇管区及周围 小叶期 纤维化程度0无炎症 无炎症0 无1汇管区炎症 变性及少数点灶性坏死灶汇管区纤维化扩大，局限 窦周及小叶内纤维化2轻度PN 变性，点、灶性坏死或嗜 小体酸性汇管区周围纤维化，纤维间 隔形成，小叶结构保留3中度PN 变性、融合坏死或见BN纤维间

24、隔伴小叶结构紊乱、 无肝硬化4中度PN BN范围广，多小叶坏死4 早期肝硬化2022/8/10751慢性肝炎轻度慢性肝炎：G12,S02中度慢性肝炎：G3,S13重度慢性肝炎：G4,S242022/8/10761重型肝炎（severe hepatitis）急性重型肝炎亚急性重型肝炎慢性重型肝炎2022/8/10771肝炎肝硬化（cirrhosis）活动性肝硬化静止性肝硬化2022/8/10781淤胆型肝炎（cholestatic hepatitis）慢性无症状携带者（chronci asymptomatic carrier，AsC）： 非活动性携带者（inactive carrier） 活动性

25、携带者（active carrier）2022/8/10791病理生理黄疸肝性脑病出血急性肾功能不全肝肺综合征腹水2022/8/10801临床表现潜伏期甲型肝炎：26周，平均4周乙型肝炎：16月，平均3月丙型肝炎：2周6月，平均40日丁型肝炎：420周戊型肝炎：29周，平均6周2022/8/10811急性肝炎急性黄疸型肝炎（24月）1.黄疸前期（57天）2.黄疸期（26周）3.恢复期（12月）急性无黄疸型肝炎（3月）2022/8/10821慢性肝炎定义分类：轻、中、重2022/8/10831重型肝炎（肝衰竭）诱因临床表现分类：急性、亚急性、慢加急性、慢性分期：早期、中期、晚期2022/8/10

26、841淤胆型肝炎（毛细胆管炎性肝炎）急性淤胆型肝炎慢性淤胆型肝炎2022/8/10851肝炎肝硬化活动性和静止性代偿性和失代偿性肝炎纤维化2022/8/10861特殊人群肝炎小儿病毒性肝炎老年病毒性肝炎妊娠期合并肝炎2022/8/10871病毒性肝炎实验室检查血常规：尿常规肝功能：血清酶；血清蛋白；胆红素；PTA；血氨；血糖；血浆胆固醇；补体；胆汁酸甲胎蛋白肝纤维化指标病原学检查2022/8/10881病原学检查-甲型肝炎抗HAV IgM：新近感染指标；早期诊断；发病数天后即阳性，36月转阴抗HAV IgG：23月达峰，持续多年甚至终身。保护性抗体。单份抗HAV IgM（+），既往感染；急性期

27、，恢复期双份血清滴度4倍以上增高，急性感染免疫电镜发现HAV颗粒；体外细胞分离病毒，cDNA-RNA分子杂交检测HAV RNA；RT-PCR检测HAV RNA2022/8/10891病原学检查-乙型肝炎HBsAg和抗HBsHBeAg和抗HBeHBcAg和抗HBcHBV DNA组织中HBV标志物检测2022/8/10901病原学检查-丙型肝炎抗HCV IgM和抗HCV IgG：非保护性抗体；抗HCV是否阴转非抗病毒疗效指标HCV RNA：巢式PCR法（bDNA探针、竞争PCR、荧光定量法）HCV 基因分型（Simmonds等16分型法）组织HCV标志物检测2022/8/10911病原学检查-丁型

28、肝炎HDAg、抗HD IgM、抗HD IgGHDV RNA：分子杂交和RT-PCR检测肝组织或血清2022/8/10921抗HEV IgM和抗HEV IgGHEV RNA：RT-PCR法检测粪便和血液病原学检查-戊型肝炎2022/8/10931影像学检查B超CTMRI肝组织学检查2022/8/10941病毒性肝炎并发症肝内并发症：肝硬化，肝细胞癌，脂肪肝肝外并发症：胆道炎症，胰腺炎，糖尿病，甲状腺功能亢进，再生障碍性贫血，溶血性贫血，心肌炎，肾小球肾炎，肾小管酸中毒重症肝炎并发症：肝性脑病，上消化道出血，肝肾综合征，感染2022/8/10951诊断流行病学资料临床表现病原学诊断鉴别诊断2022

29、/8/10961预后急性肝炎：1.3月内临床康复2.甲型肝炎：病死率0.01%；3.急性乙型肝炎：6090%完全康复，1040%转为慢性或病毒携带；4.急性丙肝：易转为慢性或病毒携带5.急性丁肝：重叠HBV感染，70%转为慢性6.戊型肝炎：病死率15%；妊娠晚期1040%2022/8/10971预后慢性肝炎轻度慢性肝炎：预后良好重度慢性肝炎：预后较差，年内80%发展为肝硬化，少数肝细胞癌；中度慢性肝炎：介入上两者之间慢性丙型肝炎好于慢性乙型肝炎2022/8/10981预后重型肝炎预后不良，病死率 5070%急性重型肝炎存活者，远期预后较好，多不发展为慢性肝炎和肝硬化亚急性重型肝炎存活者，多转为

30、慢性肝炎或肝炎后肝硬化慢性重型肝炎，病死率高，80%以上，存活者可反复发作。2022/8/10991预后淤胆型肝炎肝炎肝硬化2022/8/101001治疗原则：充足休息，营养为主，适当药物、戒酒、避免过度劳累和使用肝损药物为辅急性肝炎慢性肝炎2022/8/101011急性肝炎一般治疗对症支持治疗一般不采用抗病毒治疗，急性丙型肝炎除外（干扰素+利巴韦林，24周）2022/8/101021慢性肝炎一般治疗：适当休息；合理饮食；心理辅导药物治疗1.改善和恢复肝功能：非特异性护肝药；降酶药；退黄药2.免疫调节3.抗肝纤维化4.抗病毒治疗2022/8/101031慢性肝炎抗病毒治疗目的抑制病毒复制，减少

31、传染性，改善肝功能，减轻肝组织病变，提高生活质量，减少或延缓肝硬化、肝衰竭、肝细胞癌发生2022/8/101041抗病毒治疗适应症-慢性乙肝HBV DNA: 105拷贝/ml（HBeAg阴性 104拷贝/ml）；ALT 2ULN（干扰素治疗，ALT 10ULN，TBIL2ULN），若ALT 2ULN，但组织病理学Knodel组织学活动指数（HAI 4分，或中度及以上炎症坏死（G23）和（或）中度以上纤维化病变（S2）。须排除药物、酒精、其他因素所致ALT增高，排除降酶药物用后ALT暂时性正常）ALT 2ULN，但组织病理学Knodel HAI 4分，或 G2炎症坏死）2022/8/101051抗病毒治疗适应症-慢性丙肝血清HCV RNA（+），或（和）伴ALT增高2022/8/101061抗病毒疗效完全应答：HBV DNA或HCV RNA阴转，ALT正常，HBeA