医学遗传学：第七章 群体遗传学

1、0医学遗传教研室 第七章 群体遗传学Population Genetics2 单基因病分类 发病率（）常染色体显性遗传病 0.9常染色体隐性遗传病 1.3性连锁遗传病 0.3孟德尔遗传病的分类及发病率2.53 1.随着隐性纯合子患者死亡，隐性致病基因是 否会在人群中消失？隐性遗传病的发病率是 否会显著降低？ 2.显性基因在传递过程中是否增加，人群中的 显性遗传性疾病的发病率是否会上升?Questions4群体遗传学(population genetics )：研究群体的遗传变化规律的学科，研究群体中基因频率和基因型频率的维持和变化的科学医学群体遗传学：研究人类致病基因在群体中的分布、变化规律的

2、科学，也称遗传流行病学？群体遗传学Department of Medical Genetics教学内容及掌握程度了解：1近婚系数计算及后代发病风险估计 2遗传负荷掌握：1基因频率和基因型频率 2Hardy-Weinberg平衡定律及其应用 3影响遗传平衡的因素 4突变、选择对遗传平衡的影响重点难点 1. 突变、选择对遗传平衡的影响 2. 近婚系数计算及后代发病风险估计教学目的与要求6目 录2遗传平衡定律3影响遗传平衡的因素1基因频率和基因型频率4近亲系数7种群受试数目 O A B AB中国四川100044.828.923.72.6亚比西尼亚40042.726.525.35.5英国369643.

3、744.28.93.2纽约白种人26541.546.89.81.9爱斯基摩人56923.956.211.28.7纽约黑种人26746.434.117.22.2印地安人12073.325.80.80不同人群中ABO血型的分布8基本概念群体 (population)：指同一物种生活于某一地区并能相互杂交的个体群9基因型频率(genotypic frequencies)：指群体中某一基因型个体占群体总个体数的比例。任何群体各个基因型频率的总和等于 1有一对等位基因 A 和 a基因型 AA 的频率为 D基因型 Aa 的频率为 H 基因型 aa 的频率为 R基因频率和基因型频率10基因频率和基因型频率基

4、因频率(gene or Allelic frequencies)：指群体中某一基因在其所有等位基因数量中所占的比例。任何基因座位上全部基因频率的总和等于 1有一对等位基因 A 和 a基因 A 的频率为 p 基因 a 的频率为 q11对于共显性和不完全显性性状基因频率和基因型频率12基因型频率与基因频率的计算 基因频率 M=MM+MN/2= 0.57 N=NN +MN/2= 0.43 表型基因型频率 MM=233 / 747=0.312 MM, MN, NN 0.312 0.515 0.173MN血型 在747人的人群中，MM有233， MN有385人，NN有129人共显性13目 录2遗传平衡定

5、律3影响遗传平衡的因素1基因频率和基因型频率4近亲系数14W.Weinberg（18681934）G.H Hardy（18771947）遗传平衡定律（Hardy-Weinberg Principle）law of genetic equilibrium15在一定条件下，群体中的基因频率和基因型频率在世代传递中保持不变。如果一个群体达到了这种状态，就是一个遗传平衡的群体Hardy-Weinberg 定律群体很大随机婚配没有突变没有选择没有大规模的个体迁移条件16基因频率 A =p，a=qp + q = 1 基因型频率 AA = p2 (p + q) 2 =1 Aa = 2pq aa = q2 p

6、2+2pq+q2=1遗传平衡定律的推算Hardy-Weinberg定律精 子 (p) (q) (p2)(pq) (pq)(q2) (p) (q)卵 子AAAaaAaAaaAa17每个世代基因频率保持不变基因型频率按下列分布展开精子f (A)pf (a)q卵子f (A)pp2pqf (a)qpqq2Hardy-Weinberg 定律18每个世代基因频率保持不变基因型频率按下列分布展开p2: 基因型AA的频率2pq:基因型Aa的频率q2: 基因型aa的频率Hardy-Weinberg 定律19 p2=0.49 2pq=0.42 q2=0.09AA：Aa：aa p2：2pq：q2基因频率基因型频率A

7、 = 0.7a = 0.3AA = 60/100 = 0.6Aa = 20/100 = 0.2aa = 20/100 = 0.2例如：一个100人的群体中，AA有60人，aa有20人，Aa有20人，则： (p+q)2=1p2+2pq+q2=1 AA=0.49 Aa=0.42 aa=0.09Hardy-Weinberg定律理论的基因型频率实际的基因型频率20 遗传不平衡的群体在随机杂交的条件下，下一代中基因 型AA：Aa：aa的比例将发生变化 精 子 A(0.7) a(0.3) 卵 A(0.7) AA(0.49) Aa(0.21) 子 a(0.3) Aa(0.21) aa(0.09) P 2AA

8、=0.49， pqAa=0.21+0.21=0.42，p2aa=0.09处于遗传不平衡的群体只需随机杂交一代后，即可达到遗传平衡 AA：Aa：aa = p2：2pq：q2Hardy-Weinberg定律2122随机婚配 第二代基因型频率为23一个不平衡的群体只要经过一个世代随机婚配就可以达到遗传平衡Summary每个世代基因频率保持不变基因型频率按下列分布展开24隐性表型频率（发病率）隐性致病基因型频率常染色体隐性遗传病（AR）基因频率的计算25群体中携带者（Aa）的频率大约是致病基因（a）频率的二倍隐性表型频率（发病率）隐性致病基因型频率常染色体隐性遗传病（AR）当 q0.0001, p 1

9、基因频率的计算26致病基因更多的存在于携带者（Aa）而非患者（aa）身上隐性表型频率（发病率）隐性致病基因型频率常染色体隐性遗传病（AR）基因频率的计算27遗传平衡定律的应用例如：我国人群中，白化病的发病率为1/20000，求白化病致病基因频率和携带者基因型频率分别为多少？ 白化病为AR遗传病，患者为致病基因的纯合子 发病率 aa= q2 = 1/20000 a=q = 0.007 A= p = 1 q = 0.993 携带者频率 Aa= 2pq = 2 0.007 0.993 = 0.0139 1.39% 278倍28常染色体显性遗传病（AD）基因频率的计算29群体中几乎所有的AD患者都是杂

10、合子（Aa）患者基因频率的计算常染色体显性遗传病（AD）30致病基因（A）频率大约是群体发病率（杂合子Aa患者频率）的1/2基因频率的计算常染色体显性遗传病（AD）31例如 视网膜母细胞瘤属于AD遗传病,群体发 病率为1/10000, 计算致病基因频率 遗传平衡定律的应用 因为p很小，患者2pq+p22p 致病基因的频率=1/2 * 发病率 = 1/2000032X连锁基因男性表型频率男性基因型频率群体基因频率女性纯合子的频率为男性相应表型频率的平方基因频率的计算XaXa (q2)XAXa (pq)Xa (q)XaY (q)XAXa (pq)Xa (q)XAY (p)XAXA (p2)XA (

11、p)YXA (p)33罕见XD中， p很低，可以忽略，男女发病比例为：p/(p2 2pq)1/2XR中，男女发病比例为q / q2 1/q基因频率的计算X连锁基因XaXa (q2)XAXa (pq)Xa (q)XaY (q)XAXa (pq)Xa (q)XAY (p)XAXA (p2)XA (p)YXA (p)34地点：某医院遗传咨询门诊时间：2008年3月的一天One Case事件回放：一对新婚夫妇，由于女方的弟弟患有地中海贫血，害怕今后会生育地中海贫血患儿前来咨询？351 通过女方弟弟是地中海贫血患者，则可知其父母应为杂合子携带者。这对夫妇女方为携带者的概率为23。2 男方为携带者的概率可

12、从我国西南地区人群发病率计出。根据国内西南地区省、市新生儿筛查资料，地中海贫血发病率为3.6%，由此算出基因频率约为0.19，携带者的频率为2*0.81*0.19=0.153 故生育患儿风险为0.1532314 0.025=1/40 遗传平衡定律对遗传咨询具有重要的指导作用36复等位基因 ( IA, IB, i )基因频率的计算37基因频率的计算复等位基因 ( IA, IB, i )2pqr2q22qrp22pr基因型频率IAIBiiIBIB, IBiIAIA, IAi基因型ABOBA血 型38目 录2遗传平衡定律3影响遗传平衡的因素1基因频率和基因型频率4近亲系数39突变及突变间的平衡影响遗

13、传平衡的因素40突变（mutation） 自然群体中，突变作为群体遗传结构稳 定的破坏者，为群体提供了等位基因从 无到有，失而复得的机会41 突变率(mutation rate)： 每个基因都有一定的突变率，用每一世代中每 百万个基因中有 n 个基因发生突变，即 n106/基因/代突变（mutation）人类基因的突变率介于 1-10010-6/基因/代42一对等位基因 A 和 af(A) p，突变率为 uf(a) q，突变率为 v在突变存在的情况下，基因频率由等位基因突变率 u 和 v 的差异所决定，群体平衡是由等位基因的双向突变来维持mutation43某一世代中a频率为q，则A频率为p

14、= 1q平衡时，qv = pu = (1 q) u qv = uuq qv + uq = u q (v+ u) = u q = u / (v+ u)同理可得： p = v / ( v+ u)A(p)a(q)uv在没有选择的情况下，基因频率由其等位基因突变率u和v的差异来决定44正突变的影响过程是缓慢的当基因频率未达到平衡时：群体中A频率的改变值(p) 是基因a的突变频率(qv) 减去基因A突变频率(pu)， 即：p = qv pu例如：A a突变率为1/100万 突变频率u=0.000001 a A突变率为0.5/100万 突变频率v = 0.0000005当一对等位基因的正反突变速率相等(即

15、v = u)，则q和p的平衡值为0.5A(p)a(q)u45突变一定有害吗？中性突变（Neutral Mutation）：在基因突变后对机体既未产生特殊益处也未产生明显害处46突变及突变间的平衡影响遗传平衡的因素选择及选择与突变间的平衡47 选 择 -to be or not to be何谓自然选择：群体中具有不同变异的基因型个体在生存和生殖上是不等价的，那些具有利变异的基因型个体与具有有害变异的基因型个体相比，在统计学上具有更多地生存和通过生殖传留后代的机会 主导生物进化的力量 Survival of the fittest48选择（selection）选择(selection)：指由于基因

16、型的差别而导致生存能力和生育能力的差别，常用适合度和选择系数来表示49适合度(fitness，f )：是指一定环境条件下，某种基因型个体能生存并能将他的基因传给后代的能力。一般用相对生育率(relative fertility)来衡量选择系数(selection coefficient，S)：选择的作用常用选择系数来表示。S代表在选择作用下，降低的适合度，S1fselection50几种遗传病患者的适合度51选择与突变间的平衡选择和突变对群体遗传结构的作用方向正好相反突 变选 择0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11有害基因数目频 率52在一个遗传平衡的群体中，选择压力和突变压力基

17、本上维持着平衡选择压力(selection pressure)突变压力(mutation pressure)选择与突变间的平衡选择和突变对群体遗传结构的作用方向正好相反53AD遗传病有害显性基因频率=p, 其选择系数 S, 减少= Sp杂合子基因型频率 H=2pq=2p, Sp=S*1/2 H突变率v补偿因选择而淘汰的部分, v= Sp例如：软骨发育不全性侏儒 新生儿 94705人，患儿10人 发病率 10/94705=0.0001063, v=Sp=S1/2H=0.8 0.5 0.0001063=42.5 10-6/代选择与突变间的平衡54AR遗传病有害隐性基因频率=q, 其选择系数S, 由

18、于面临选择的是纯合子，所以基因频率减少=Sq2杂合子不受选择作用。突变率u补偿因选择而淘汰的部分, u=Sq2苯丙酮尿症的发病率=1/16500=0.00006S=0.7 u=Sq2=0.70.00006=42106/代选择与突变间的平衡55XR遗传病XR病中，Xa频率为q，面临选择的基因型频率：男性半合子(q/3), 以及女性纯合患者 (2q2/3, 忽略)在选择系数为S的情况下, 因选择减少=1/3 Sq 新的突变补偿, u=Sq/3甲型血友病的发病率为0.00008适合度f=0.29, S=0.71 ，由u=1/3Sq19106/代选择与突变间的平衡56XD遗传病XD病中，XA频率为p面

19、临选择的基因型频率：男性半合子(p/3), 女性杂合子(2pq/3)以及女性纯合患者(2p2/3, 忽略)在选择系数为S的情况下, 因选择减少 = S(p/3 + 2pq/3)=Sp （q约等于1）新的突变补偿, v =Sp选择与突变间的平衡57选择压力增加AD由于Aa的适合度明显降低A的频率 p将明显下降。在S1时，一代即可降为0AR虽然aa的适合度明显下降，但是由于 Aa群体的庞大使得a的频率不会迅速下降XR半合子XaY面临选择，群体的致病基 因Xa的频率q在一代中可下降1/3XDXAXa, XAY均面临选择，一代降为058选择压力放松同选择压力增高同理可分析，对于AD发病率将增高一倍AR

20、缓慢变化XR经过三个世代，男性发病率增高一倍XD发病率将增高一倍59突变及突变间的平衡影响遗传平衡的因素选择及选择与突变间的平衡随机遗传漂变60随机遗传漂变 遗传漂变(random genetic drift) ： 在一个小的群体中，由于所生育的子女数目少，可能导致基因频率产生相当大的随机波动的现象，又称随机遗传漂变61 美国宾夕法尼亚的Dunker社团19世纪中叶 从德国迁入，由27个家族组成，由于不和 周围人通婚，因此由于漂变的作用，这个 社团的ABO血型发生了较大的变化。A型 血在德国人群中是4045，而该社团60，IB等位基因频率仅为2.5%随机遗传漂变62孤岛模型 有一对等位基因A和

21、a，频率各为0.5AAAAAAAaAAAaAAaaAaAaAaAAaaAAAaAAAaAaAaAaAaAaAaaaaaAaaaAaAaaaaaaaAA Aa Aa aaAA AaAaaaAAAAaaaa随机遗传漂变63美洲印第安人ABO血型频率Blackfeet: IA 0.5北美：IA 0.018; IB 0.009; i 0.973随机遗传漂变64突变及突变间的平衡影响遗传平衡的因素选择及选择与突变间的平衡随机遗传漂变隔离65由于自然条件或宗教、民族风俗习惯等因素所形成的隔离(isolation) 使该群体与其他人群无基因交流，使纯合子的比例增加，产生类似于近亲婚配的遗传效应隔离 isol

22、ation66在一些小的隔离群体中，一些异常基因的频率特别高，可能是由于少数几个始祖的某一突变基因在小的隔离群体近亲繁殖的结果，称为奠基者效应(founder effect)小的隔离群体的遗传结构不断变化，随机遗传漂变可能起了重要的作用隔离 isolation67小群体中遗传漂变68突变及突变间的平衡影响遗传平衡的因素选择及选择与突变间的平衡随机遗传漂变隔离迁移69迁移 migration迁移(migration)：指具有某一基因频率群体的部分个体因某种原因迁入与其基因频率不同的另一群体中，并杂交定居，从而改变迁入群体的基因频率，这种影响也称迁移压力 (migration pressure)7

23、0基因流：迁移压力的增强可使某些基因从一个群体有效地散布到另一个群体中，称为基因流 (gene flow)欧洲、西亚tt：36%f(t)=60% 汉族tt：9%f(t)=30%回族tt：20%f(t)=45%migration71消失了的军团72消失了的军团的后人73突变及突变间的平衡影响遗传平衡的因素选择及选择与突变间的平衡随机遗传漂变隔离迁移近亲婚配74目 录2遗传平衡定律3影响遗传平衡的因素1基因频率和基因型频率4近亲系数75亲缘系数(coefficient of relationship)：由于继承的关系，亲属间具有相同基因的可能性近婚系数(inbreeding coefficient

24、，F)：近亲婚配使子女从婚配双方得到祖先同一基因的概率近亲婚配76兄妹婚配(一级亲属)SA1A2A3A4A1A1A2A2A3A3A4A4PB1B277SA1A2A3A4A1A1A2A2A3A3A4A4P1B1B2P2舅甥女婚配(二级亲属)78半同胞婚配A1A2A3A4A1A1A2A2A5A6SB1B2P1P2P379近亲系数的估算F 4 (1/2)n & F 2 (1/2)n4 : 两个共同祖先 (4条染色体) n 2世代数2 : 一个共同祖先 (2条染色体) n : 传递步骤 n 世代数1世代数280X连锁的基因女性有两条X染色体，可形成纯合子男性只有一条X染色体，是个半合子所以，只需计算女

25、性的近婚系数F由于交叉遗传：男性的X连锁基因一定传给女儿，传递概率为 1男性的X连锁基因不会传给儿子，传递概率为 0X连锁基因的近亲系数81X1YX2X3X1X1X2X2X3X3SB1B1P1C1P2C2姨表兄妹婚配(三级亲属)82X1YX2X3X1X1X2X2X3X3SP1P2B1B2C1C2舅表兄妹婚配(三级亲属)83X1YX2X3X1X1X2X2X3X3SP1P2B1B2C1C2姑表兄妹婚配(三级亲属)84X1YX2X3X1X1X2X2X3X3SP1P2B1B2C1C2堂兄妹婚配(三级亲属)85平均近婚系数评估近亲婚配对群体的危害时，平均近婚系数(average inbreeding c

26、oefficient，a)有重要的意义a 0.01 即为高值Mi：某型近亲婚配数N：总婚配数Fi：某型婚配的近婚系数平均近亲系数86平均近亲系数87近亲婚配的危害主要危害 增高隐性纯合子患者的频率P1P2B2B1C2C1SB4B3计算方法qF+(1-F)q2q/16+15/16q288遗传负荷遗传负荷(genetic load) 是指在一个群体中，由于致死基因(lethal gene)或有害基因的存在而使该群体适合度降低的现象。来源于突变负荷和分离负荷课后自学89突变负荷(mutation load)：是指基因突变产生有害或致死基因，使群体适合度下降而给群体带来的负荷突变负荷取决于突变率和突变基因的选择系数课后自学90分离负荷分离负荷(segregation load)：是指适合度较高的杂合子由于基因分离而产生适合度较低的显性纯合子(AA)与隐性纯合子(aa)，从而降低群体适合度的现象课后自学91物理因素 电离辐射、电磁辐射化学因素 化学诱变剂，能引起DNA突变环境因素对遗传负荷的影响课后自学92我国的人口政策控