医学专题药剂学(PPT)

1、药 剂 学中国药科大学药学院药剂学教研室2021/7/20 星期二11.掌握：（1）重要概念与常用术语（2）常用剂型的定义、特点、质量要求（3）典型剂型的制备（4）制剂的常用辅料、处方设计（5）新技术与新剂型的概念（6）影响制剂稳定性因素及常用稳定化措施（7）生物药剂学及药物动力学的主要内容（8）药物制剂的配伍与相互作用2.熟悉（1）制剂的基本理论（2）一般剂型的制备（3）制剂的包装和贮存3.了解（1）药剂学的任务和发展（2）制剂中的常用设备2021/7/20 星期二2第一章 绪 论2021/7/20 星期二3一、药剂学基本概念1、制剂和剂型的概念剂型：适应治疗或预防的需要而制备药物应用形式（

2、某一品种可以制成不同的剂型）制剂：根据标准，制备的药物应用形式的具体品种（某一剂型中含有不同的具体品种）2、 方剂和调剂学的概念3、药剂学的概念研究药物制剂的基本理论、处方设计、制备工艺和合理应用的综合性技术科学。2021/7/20 星期二4二、药物剂型概论1、剂型的重要性1) 改变作用性质、作用速度；2) 降低（或消除）毒副作用；3) 提高靶向性、影响疗效；4) 提高药物稳定性2021/7/20 星期二52、剂型分类1）按给药途径（临床）胃肠道非胃肠道（注射、呼吸道、皮肤、粘膜、腔道）2）按分散系统（研究）按药物粒子大小（分散度）排序： 低分子溶液高分子溶液胶体溶液乳剂混悬剂固体制剂气体分散

3、型（溶液、乳剂、混悬剂）3）按形态（大众化）固、液、气、半固体（本药剂学为综合分类）2021/7/20 星期二6三、药剂学的任务1）基本理论的研究；2）六个研发： 新剂型；新辅料；新设备；中药；生物技术制剂；医药新技术。四、药剂学的分支学科1）物理药剂学2）工业药剂学3）生物药剂学4）药物动力学5）临床药学五、药剂学的发展2021/7/20 星期二7六、药典与处方简介、药典）药典的概念： 一个国家收载药品标准、规格的法典）药典的特点A、权威编辑出版；B、政府执行，有法律约束力；C、收载药品-疗效确切、副作用小、质量稳定 （制剂3要素）；并且明确质标；D、反映医药科技与生产的水平。2021/7/

4、20 星期二8）中国药典的主要构成凡例（总说明）正文（主要内容）附录（制剂通则和通用检查方法）（制剂通则：剂型的概念、一般标准、常规检查方法等）2021/7/20 星期二9、处方 处方的概念医疗和生产部门用于药剂调剂的重要书面文件。 类型法定处方：药典、部标、国标收载的，有法律约束力；协定处方：根据本医院或本地区需要制定，医院药剂科用于常用 药物大量配置和贮存；医师处方：医师对个别病人用药的书面文件，具有法律、技术、 经济意义；2021/7/20 星期二10第二章 片 剂（Tablets）2021/7/20 星期二11一、概述1.片剂概念和特点1）概念： 药物+辅料均匀混合片状制剂2）特点：A

5、、性状稳定、剂量准确、生产成本及售价较低；B、运输、贮存、携带、使用方便；C、可制成速释、缓控释、咀嚼、口含等不同类型。2021/7/20 星期二122.种类和质量要求1）分类及基本定义（关键词）：普通压制和包衣片咀嚼片、口含片、舌下片、口崩片泡腾片、分散片（211、3分钟、180m）多层片、植入片（无菌）、溶液片（外用）缓、控释片2）质量要求硬度、外观、含量与片重、脆碎度、溶出度与释放度、卫生学等2021/7/20 星期二13二、片剂常用辅 料 分为四类：填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂2021/7/20 星期二14常用品种主要性质、特点缺点应用淀粉稳定、吸湿小、外观好；可压性差与可压性好的辅

6、料同用糖粉粘合力强、外观好吸湿性大口含片糊精易溶热水，乙醇不溶；强粘合性；麻点、水印；崩解或溶出延迟乳糖优良、价贵，无吸湿，稳定，流动性好，可压性好，外观好。直接压片 可压性淀粉（预胶化淀粉）Starch流动性、可压性好；具有润滑性、粘合性；有崩解作用；直接压片微晶纤维素（MCC）可压性好，较强结合力片硬度（干粘合剂）直接压片甘露醇微甜、清凉；咀嚼片无机盐稳定、微溶于水；外观好、硬度崩解好主要为钙盐无机盐1、填充剂2021/7/20 星期二152、润湿剂（起粘）和粘合剂常用品种主要性质、特点应用润湿剂水乙醇3070遇水易分解、中药浸膏粘合剂高分子材料粘性溶液淀粉浆815 糊化羧甲基纤维素钠CM

7、C-Na12 溶于水，不溶有机溶剂、粘性强用于可压性差的药羟丙基纤维素HPC25溶于冷水和部分有机溶剂（醇）湿法制粒直接压片羟丙甲基纤维素 HPMC25冷水溶液甲基纤维素 MC溶于水乙基纤维素 EC溶于有机溶剂缓控释制剂水敏感性药物聚乙烯吡咯烷酮 PVP35可压性差药2021/7/20 星期二163、崩解剂（吸水膨胀或产气）常用品种主要性质、特点应用干淀粉（含水8%）吸水性较强有一定的膨胀性水不溶性或微溶药物羧甲基淀粉钠CMS-Na16性能优良，吸水体积膨胀300倍低取代羟丙基纤维素 L-HPC25吸水体积膨胀500-700倍交联PVP 水中迅速溶胀，不形成凝胶；性能优交联羧甲基纤维素钠 CC

8、Na不溶于水，吸水溶胀；与CMS-Na合用效果优泡腾剂碳酸氢钠+酸（避免受潮）泡腾片崩解剂加入方法：内加（25-50）、外加（75-50）或内外加（片重的5-20）2021/7/20 星期二174、润滑剂（助流、抗粘、润滑剂）常用品种主要性质、特点应用硬脂酸镁MS疏水性、 0.11%、片外观好；用量大影响崩解和溶出不宜与乙酰水杨酸、部分抗生素、多数有机碱盐配伍微粉硅胶助流0.1-0.3，价贵可直接压片滑石粉助流，可填补颗粒表面的凹陷。减少摩擦力。小于5，一般0.1-3氢化植物油疏水、液态、抗粘聚乙二醇、 PEG4000、6000 水溶性润滑剂月桂醇硫酸镁2021/7/20 星期二18 三、粉碎

9、、筛分与混合2021/7/20 星期二19（一）.粉碎1、粉碎的概念将大块物料破碎成小颗粒或粉末的过程。2、粉碎方法 闭塞与自由、开路与循环、干法与湿法、混合和单独、低温粉碎3、粉碎设备球磨机：贵重、无菌、干湿均可、可加入惰性气体保护冲击式粉碎机：万能粉碎机气流式粉碎机：超微粉碎（3-20m）热敏性、低熔点、无菌胶体磨：混悬剂、乳剂4、影响因素物料的性质产品粒度要求粉碎设备2021/7/20 星期二20（二）. 筛分1、筛分的概念 将粒子群按粒子的大小、比重、带电性以及磁性等粉体学性质进行分离的方法。2、影响因素 粒径范围、形状、含湿量、设备3、设备 旋动筛：测定粒度分布；少量、剧毒、刺激性药

10、物使用 振荡筛：振荡具有三维性 冲眼筛：金属、不易变形；适用药丸 编织筛：金属及非金属；可用于细粉，对药物稳定 注意：粉末粒度的分级2021/7/20 星期二21（三）.混合1、混合的概念 两种以上组分的物质均匀混合的操作。2、混合方法 搅拌、研磨、过筛小剂量、剧毒、贵重药物（等量递增）3、设备容器旋转（V型、水平转筒）和容器固定型（槽型）2021/7/20 星期二22四、制粒、干燥与压片2021/7/20 星期二23 （一）、制粒1、制粒目的A、改善原辅料的流动性，增大物料的松密度，使空气逸出 ；B、改善了原辅料的粘合性、可压性；C、避免粉末分层； D、小剂量药物通过制粒达到含量均匀、分散良

11、好、色泽均匀；E、避免细粉飞扬；F、适宜的润湿剂和粘合剂可增加溶出速率。2、湿法制粒与干法制粒的方法 3、其他制粒方法与设备特点挤压、流化、喷雾、高速搅拌 2021/7/20 星期二24 （二）、干燥1、概念利用热能除去湿物料中水份或其它溶剂的操作过程。2、方法操作方式-连续及间歇； 操作压力-真空及常压；热量传递方式-传导、对流、辐射、介电。3、基本原理 当物料表面的水蒸汽压大于热空气中的水蒸汽分压时，物料表面水蒸气扩散，物料水分气化，物料内部的水分向表面迁移。平衡与自由水（除去难易程度）结合与非结合水分（物理化学、机械）干燥速率（定义）和相对湿度RH2021/7/20 星期二254、干燥的

12、影响因素 恒速干燥阶段（类似纯水气化） 受物料外部条件的影响，取决于物料表面水分的气化速率。降速干燥阶段，物料内部水分向表面扩散，取决于物料的结构、形状、大小。（注意：临界点、强化途径的概念 ）5、干燥设备箱式、流化、喷雾、红外、微波、冷冻2021/7/20 星期二26（三）、整粒与混合 目的 润滑剂和挥发油 空白颗粒法2021/7/20 星期二27（四）、压片 压片的重要前提条件：良好的流动性和可压性 压片机 ：单冲和多冲1、制粒压片和直接压片的方法（1）、湿法制粒压片 制软材制粒干燥整粒总混 压片（2）、干法压片（遇湿热不稳定的药物） a.结晶压片；结晶性药物（可压性及流动性好） b.干法

13、制粒；湿、热敏感性药物 c.粉末直接压片；对辅料、压片机有较高的要求2021/7/20 星期二28 2、片剂成型 片剂成型物理压缩1）挤压颗粒 塑性及弹性形变具有较大比表面积和自由能的新生颗粒 以较强的结合力+ 静电力 片剂 2）挤压颗粒局部升温 熔融 重结晶形成固体桥片剂 2021/7/20 星期二293、片剂成型影响因素（1）药物可压性。 塑性可压性好； 弹性 可压性差（2）熔点和结晶形态。 熔点低，硬度大； 立方和树枝状结晶可压性好，鳞状及针状结晶不能直接压片；（3）处方4大辅料。 粘合剂量大，易成型；润滑剂量过大会降低颗粒间结合力（4）水分。 适宜水分：润滑颗粒，使其靠近利于成型；利于

14、形成固体桥；（5）压力和加压时间。 压力大，加压时间长利于成型2021/7/20 星期二304、片剂制备中可能发生的问题及解决方法 （1）裂片（2）松片（3）粘冲（4）片重差异超限（5）崩解迟缓 （6）溶出超限（7）片剂含量不均匀2021/7/20 星期二315、固体制剂溶出理论Noyes-Whitney方程（溶出理论）用以说明固体药物的溶出规律：dC/dt=k S CsdC/dt溶出速度K为溶出速度常数S溶出质点暴露于介质的表面积（药物粒子的表面积）Cs药物的溶解度 溶出度：药物粒径；共研磨；固体分散体； 载体吸附2021/7/20 星期二326、片剂的崩解机理及影响因素 1）崩解机理 a、

15、可溶性成份溶解形成孔洞，片状难以维持而 蚀解溃碎； b、原颗粒间“固体桥”溶解，结合力消失； c、遇水产气辅料的存在； d、吸水膨胀，片剂结合力被瓦解； e、湿润性。吸水后产生润湿热，使内部空气膨 胀，造成崩解。2021/7/20 星期二33（2）崩解影响因素a、原辅料的可压性； 可压性好，崩解慢。b、颗粒的硬度； 颗粒硬度小，易压碎，片孔小，崩解慢。c、压片力； 压力大，崩解慢。d、表面活性剂； 疏水性片剂表面接触角大于900，水分无法透入空隙，崩解难； 亲水性药物不加。e、润滑剂； 疏水性润滑剂，不利于水分透入。f、粘合剂； 粘合剂用量大，崩解慢；g、崩解剂；h、片剂贮存条件；2021/7

16、/20 星期二34五、包衣1.目的a、控释b、缓释c、掩味d、防潮、避光、隔离空气e、防止配伍变化f、改善外观2、种类a、糖衣b、薄膜衣；（胃溶、肠溶、水不溶衣）2021/7/20 星期二352、包衣方法1）滚转包衣：包衣锅2）悬浮包衣：流化或沸腾包衣3）压制包衣：干法包衣 3、包衣设备普通包衣锅、高效包衣锅2021/7/20 星期二364、包衣材料与工序种类工序材料糖衣隔离层10玉米朊乙醇液、1520虫胶乙醇液粉衣层糖浆+滑石粉交替无色糖衣糖浆有色糖衣糖浆色素打光川蜡薄膜衣胃溶型高效包衣机包衣材料雾化喷入 温风干燥 固化 50干燥HPMC、羟丙基纤维素（HPC）、PVP、丙烯酸树脂号（Eud

17、ragit E型）肠溶型丙烯酸树脂、号（ Eudragit L、S型）邻苯二甲酸醋酸纤维素（CAP）邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素（HPMCP）邻苯二甲酸聚乙烯醇酯（PVAP）水不溶型EC、醋酸纤维素2021/7/20 星期二37 包衣辅助性辅料：增塑剂丙二醇、蓖麻油、聚乙二醇、 硅油、甘油、邻苯二甲酸二乙酯遮光剂二氧化钛色素苋菜红、胭脂红、柠檬黄等食用色素 2021/7/20 星期二38六、片剂的质量检查、包装储存1、外观性状2、片重差异3、硬度 （29.439.2N）和脆碎度（70%)和释放度5、包装七、片剂的处方设计及举例处方分析平均重量差异限度粒密度松密度（堆密度、表观密度）5）流动性 （

18、注意：休止角40o 、流出速度）改善流动性的方法：制粒、粗粉、球形、干燥、助流剂6）吸湿性 （注意：CHR定义、混合物的CHR计算、意义）7）润湿性2021/7/20 星期二423、粉体在药剂学中的应用粉体颗粒的粒度将影响：1）外观、色泽、味道、含量均匀性2）毒副作用、释药速度、生物利用度3）稳定性（化学、物理）和制备工艺2021/7/20 星期二43二、散剂1、散剂的概念和特点散剂的概念：一种或数种药物均匀混合而制成的粉末状制剂。 可内服或外用。散剂的特点：1）粒度小、比表面积大、易分散、起效快；2）外用覆盖面大，具保护、收敛等作用；3）制备简单，易于分剂量；4）运输、贮存方便。2021/7

19、/20 星期二442、散剂的制备方法、质量检查与包装储存制备工艺流程：物料前处理粉碎筛分混合分剂量质量检查包装贮存质量检查： 均匀度；水份（9.0%）；装量差异 （限度）；包装贮存： 密闭防潮 CHR的意义3、散剂的常用设备2021/7/20 星期二45 三、颗粒剂1、颗粒剂的概念和特点颗粒剂的概念：将药物与适宜的辅料配和而制成的颗粒状制剂。颗粒剂的特点：1）可直接吞服或水中冲饮； 2）应用方便，溶出、吸收快； 3）分为可溶、混悬和泡腾型。2、颗粒剂的制备方法、质量检查与包装储存制备方法：制软材制粒干燥整粒袋装质量检查：1）外观 2）粒度（1号筛的重量8%） 3）干燥失重2.0% 4）溶化性（

20、可溶、混悬和泡腾型要求不同） 5）装量差异2021/7/20 星期二46第四章 胶囊剂、滴丸和微丸2021/7/20 星期二47一、胶囊剂1、胶囊剂的概念、特点、分类胶囊剂的概念：“填装”硬胶囊或“密封”于软胶囊固体制剂胶囊剂特点1）、掩味或提高稳定性2）、提高生物利用度3）、液态药物软胶囊4）、缓释或控释胶囊剂分类硬胶囊剂、软胶囊剂、肠溶胶囊剂（缓、控释）2021/7/20 星期二482、胶囊剂的制备方法、质量检查与包装储存制备方法：1）硬胶囊：（注意工艺流程、环境条件、胶囊型号）2）软胶囊：（注意囊壁组成、药物与附加剂、基质吸附率）3）肠溶胶囊：甲醛交联、包衣质量检查：1）外观；2）水分；

21、9%3）装量差异；4）崩解度与溶出度。包装贮存温度25，湿度60%RH，密闭贮藏2021/7/20 星期二49二、滴丸剂滴丸剂的概念、特点、制备方法概念：固体或液体药物与适当物质（基质）加热熔化混均后，滴入不相混溶 的冷凝液中、收缩冷凝而制成的小丸状制剂。多口服。特点：1）设备简单，生产简易； 2）工艺可控、可增加易氧化或挥发性药物的稳定性； 3）液态药物固化； 4）吸收迅速、生物利用度高 5）发展了眼、耳等用药滴制流程药基质混悬或熔融滴制冷却洗丸干燥质检分装制备要点：选基质、设备（滴制口径）、恒温恒压、冷凝及时2021/7/20 星期二50三、微丸（2.5mm，一般装胶囊）微丸的概念、特点、

22、制备方法概念：2.5mm的球状实体，一般装硬胶囊特点：分布面积大；个体差异小；生物利用度好； 易制备速、缓、 控释制剂。制备方法：沸腾、喷雾、滚丸、挤出滚圆、离心抛射、液中干 燥制粒方法等2021/7/20 星期二51第五章 栓 剂2021/7/20 星期二521、栓剂概念、特点和质量要求概念：药物+基质固体制剂（人体腔道）种类：直肠、阴道、尿道等特点局部：通便、止痛、止痒、抗菌消炎等全身：不受胃肠环境的影响；对胃肠无刺激；可避免肝首过； 吸收干扰小于口服；特殊病人便用； 给药不便。 质量要求 ： 外观、体内有效、体外适宜贮存2021/7/20 星期二532. 常用基质基质要求： （ 7点）

23、来源及组成、水值、熔距、固化点、皂化价、酸价、碘价等1）油脂性基质（融化）：可可豆脂 天然 多晶型 半合成脂肪酸甘油酯合成脂肪酸酯2）水溶性基质（溶解）：甘油明胶PEG 非离子表面活性剂：吐温61、 Poloxamer188（Pluronic F68） 聚氧乙烯单硬脂酸酯（Myrij52“S-40”）2021/7/20 星期二543. 影响吸收的因素吸收机理：被动扩散1）生理因素：给药距离（2cm）、pH和保留时间2）药物性质：溶解度大、分子型、粒径小药物易吸收3）处方组分：基质溶解特性与药物相反，利于药物释放吸收； 适宜表面活性剂有促吸收作用4.制备方法 热熔（常用）、冷压和捏搓法置换价：药

24、物重量与同体积基质重量之比。5.质量评价和质量评价：重量差异、融变时限（油性30，水性60， ） 、熔距、 体外溶出和体内吸收包装贮存:独立包装、一般贮存25%的外用半固体制剂2021/7/20 星期二57 2.常用基质1）油脂性基质 ：包括烃类、油脂类、类脂类凡士林+石蜡+羊毛脂羊毛脂、蜂蜡和鲸蜡 （w/o辅助乳化剂，对o/w有稳定作用）硅酮（即二甲基硅油） 不宜用于眼膏2）乳剂型基质的乳化剂和稳定剂 “冷霜”（w/o）、“雪花膏”（o/w） 肥皂类：一价皂：钾、钠、胺 （o/w，忌阳离子） 多价皂：钙、镁、铝 （w/o，耐酸性差）高级脂肪醇等：十六醇、十八醇、SLS（SDS）多元醇酯：吐温

25、、司盘等表面活性剂3）水溶性基质：甘油明胶PEG（4000+400）水溶性高分子材料（如纤维素类MC、CMC-Na）2021/7/20 星期二583.制备方法 研和法、熔和法和乳化法 研和法：小量制备乳化法有3种方法：两相同时掺和、分散相连续相；连续相分散相4.质量评价及包装贮存1）质量评价：粒度、装量、微生物和无菌、主药含量、物理性 质、刺激性、稳定性；药物释放、穿透、吸收； 熔点、黏度和稠度；外观、pH值； 渗透试验（离体皮肤法和半透膜扩散法）2）贮存：常温下避光、密闭，温度不宜过高或过低。2021/7/20 星期二59二、眼膏剂1.概念：眼用、灭菌软膏剂2.特点：疗效持久、降低摩擦、适用

26、水不稳定药物3.质量要求： 与软膏剂相似，但不得有金黄色葡萄球菌和绿脓杆菌； 手术和创伤用不得加抑菌剂和防腐剂 质量检查（特殊：金属性异物、颗粒细度）4.制备方法：与软膏剂相似；但生产环境要求类似注射剂2021/7/20 星期二60三、凝胶剂1、 概念：均一、混悬和乳化型的胶状半固体制剂2、分类： 单相分散系统：水性和油性； 双相分散系统：药物胶体微粒以网状结构存在液体中，混悬型；3、常用基质：卡波姆carbomer、海藻酸钠、纤维素衍生物（MC、CMCNa）、液体石蜡脂肪油等 4、制备方法： 药物水基质（或已溶胀好）保湿剂防腐剂等混均典型处方分析5、质量检查与包装、贮存：质量检查： 最低装量

27、、微生物限度、均匀、保持胶状包装、贮存：避光、密闭，25以下（应防止结冰）2021/7/20 星期二61第七章 气雾剂、膜剂和涂膜剂2021/7/20 星期二62一、气雾剂1.概念： 药物+适宜抛射剂装于具有特制阀门系统的耐压密封容器中制成的制剂（局部或全身作用）内容物喷出形式：细雾状、烟雾状、泡沫状或细流给药途径：呼吸道、皮肤和腔道（空间消毒与杀虫）2.特点：优点：起效快、稳定性高、生物利用度高，可避免首过、刺激性 小（创面）、 定量准确（多剂量）不足：成本高、有一定危险性和毒性、吸收差异大、不适或抛射 剂的刺激性及毒性（多次给药部位）2021/7/20 星期二633.其它属于气雾剂剂型的制

28、剂概念和质量要求1）喷雾剂：（不含抛射剂）借助手动泵的压力、压缩气体（空 气、O2、CO2、N2）将内容物雾化喷出。质标类似气 雾剂，内压较高，容器耐压性要求高。2）吸入粉雾剂：微粉化药物与载体经干粉吸入装置，患者主动吸 入雾化（仅肺部给药）。药物粒度10m，流 动性好等。4.分类1）按分散系统（溶液、乳剂和混悬型）2）按相组分（二相和三相：气、固、液）3）按医疗途径（吸入、皮肤和腔道粘膜、环境消毒与杀虫）2021/7/20 星期二645.质量要求 无毒、无刺激、耐压、安全、雾化好、剂量准确，创面用应无菌（烧伤、创伤、溃疡等）6.药物吸收影响因素药物吸收：主要是肺部吸收。面积大、囊壁薄、血流量

29、大 （快速吸收、有注射效果）影响因素：1）药物性质：分子量小、脂溶性大的药物易于吸收2）微粒大小：0.55m（药典规定：三相10m，大部分应50ml，不含抑菌剂）锥管（肌注 im（15ml，刺激性）皮下（12ml、水溶液）皮内（80或灭菌后保存、65循环保存制备方法：多效汽压式塔式蒸馏水器质量要求：一般蒸馏水质标热原合格2021/7/20 星期二722、其它注射用溶剂1）注射用油（外观和内在质量）外观：无异嗅和酸败；澄明（10）内在：碘值（126140）、皂化值（188195）、酸值（ 0.1）；过氧化物等（内控指标）2）其他（增溶、提高稳定性）乙醇（iv50%，im10%）、甘油（150%）

30、、丙二醇（1,2-PG）（130%）、PEG（300400， 150%） 、苯甲酸苄酯和二甲基乙酰胺DMA（慢性毒性）4. 附加剂2021/7/20 星期二73（三）热原（概念、性质、污染途径、除去方法）1.热原概念：微量恒温动物体温异常升高（G-最强）组分：热原=微生物代谢产物=内毒素=脂多糖2.性质：耐热、水溶、可滤、不挥发（雾滴）、易吸附和不耐强酸、强碱、强氧化剂和超声波（除去方法）3.污染途径（处方、工艺环境、使用中）1）溶剂、原辅料2）容器、管道、器具、设备和环境3）输液器附件等2021/7/20 星期二744.除去方法器具：强酸、碱和氧化剂、高温药液：吸附（注射用活性炭）、滤过（石

31、棉板和亚稳态稳态）、粒子大小（微粉化时）第三种物质（增溶剂、助溶剂等）2021/7/20 星期二763）增加溶解度的方法制成可溶性盐和亲水性修饰（药化方法）调节pH和混合溶剂（潜溶性）加助溶剂（络合物、复合物）和增溶剂（表面活性剂）影响增溶的因素：药物和增溶剂（表面活性剂）性质、用量、加入次序 概念：助溶、潜溶、增溶2.溶解速度的概念及影响因素溶解速度：单位时间的溶解量；单位时间内溶液浓度的增加量影响因素：温度、粒度、搅拌速度2021/7/20 星期二77（五）滤过1、滤过的概念 固液混合物强制通过多孔性介质 固-液分离2、滤过的原理、方法、影响因素和滤过器1）原理：介质滤过：表面和深层截留（

32、固含量0.1）， 如滤膜；滤饼滤过：逐渐增厚的滤饼层的拦截颗粒作用（固含量1）如砂滤棒、垂熔玻璃滤器。2）方法：常压、减压和加压（包括高位静压）3）影响因素：Poiseuile公式（表述液体的流动）压力、滤液粘度、滤材孔径及长度助滤剂（防止空隙堵塞，提高滤过效率）：纸浆、硅澡土、滑石粉和活性炭（铺层或混入）2021/7/20 星期二784）滤过器：砂滤棒（钛棒）、垂熔玻璃滤器、微孔滤膜A、砂滤棒（粗、中、细号）：粗滤用，滤速快，价廉易脱砂、吸附、pH改变、难清洗B、垂熔玻璃滤器：精滤或膜滤前的预滤特点与砂滤棒相对应3号：常压滤过；4号：加压或减压；6号：无菌滤过C、微孔滤膜：精滤或终端滤过（超

33、滤膜）孔小、均匀、截留强、稳定；轻薄、滤速快；一次性使用，无交叉污染可分：耐水、耐有机溶剂膜（聚四氟乙烯：耐酸碱和有机溶剂）滤前在注射用水中浸泡12h（70）应用：提高澄明度，除菌（0.22和0.3um），提高安全性（临床用）2021/7/20 星期二79（六）注射剂的制备1.容器及处理方法（甩水、加压喷射）1）材质：硬质中性玻璃、钡和锆玻璃（耐酸碱） （棕色、琥珀色）含氧化铁（注意相互作用）要求： 无色透明（棕色除外）；低膨胀、耐热；物理强度和化 学稳定；熔点低，不得有气泡、麻点、砂粒。灭菌： 120140干燥；180干热灭菌1.5h （冷却在洁净区，存放时间熔封（通N2CO2，pH问题）6

34、）灭菌和检漏（用色水）15ml：100，30min；1020ml， 100，45min；F08进行验证从配制灭菌生产时间应12h（一般）一般宜采用115以上30min灭菌（耐热药物）3.质量检查：澄明度、无菌、热原（鲎试剂：0.0001ug；家兔：0.001ug）、降压物质检查一般项目（装量、pH、鉴别、含量和有关物质、刺激性、毒性等）2021/7/20 星期二81（七）空气净化技术1.概念：创造洁净空气为主要目的的空气调节措施工业净化（尘埃）生物净化（尘埃+细菌）2.标准与测定方法 洁净室：正压；1826；4060%RH测定方法：光散射、滤膜显微镜、比色法等3.空气滤过的原理及影响因素 （粉

35、尘与空气分离）1）分类：表面和深层滤过（0.5um和5.0um为标准）2）原理：惯性、扩散、拦截、静电、重力和分子间力等3）影响因素：粒径、风速、纤维直径和密实性，附尘 （再飞散，定期清洗）4.滤过器：初效（5um）；中效（1um）；高效（160）橡胶、塑料等不适用。2）湿热（穿透力强、效率高）煮沸：3060min（效果差，加抑菌剂提高）流通蒸汽：100 ，3060min（芽孢不能保证）；不耐高热制剂的灭菌热压：饱和水蒸气（100，耐热物质）；灭菌可靠，广泛使用。（115，30分；121，20分；126，15分）热压灭菌柜注意：排尽空气、饱和蒸汽、灭菌温度和时间（按药液温度）、标准操作湿热灭菌

36、影响因素： 细菌种类与数量； 药物性质与灭菌时间； 蒸汽和介质性质（酸性碱性中性）低温间隙：6080，1h，放置24h，重复35次（热敏）2021/7/20 星期二853）射线（应注意安全性和稳定性）射线：60Co和137Cs（维生素、抗生素、生物制品、中药制剂等）常温、穿透性强、热敏药；费高，药物降解。紫外线：254nm作用最强，表面灭菌微波：300兆赫300千兆赫（适用水性液的灭菌）4）滤过灭菌（0.20.3um微孔滤膜，G6或6号垂熔滤器）应进行无菌检查，滤器使用8h2021/7/20 星期二864、D值与Z值、F与Fo值等参数D值：一定温度下，杀灭90%的微生物所需的时间。D微生物耐热

37、强Z值：使D值减少到原来的1/10。所需提高的温度数（通常取10）F值（干热灭菌）：在一系列温度下给定Z值所产生的灭菌效果，与参 比温度T0下给定Z值所产生的灭菌效果相同所相当 的灭菌时间（min）F0值（湿热灭菌）：归结到（121，Z=10）标准条件； 即相当于 121热压灭菌杀灭容器中所有微生物所需时间； 亦称标准灭菌时间（以嗜热脂肪芽孢杆菌为指示 菌）； F0值可作为灭菌过程的比较参数，单位是时间，但不是“时间”的量值2021/7/20 星期二875、 化学灭菌（器具、环境等）化学药品直径触杀（繁殖体有效、芽孢无效）蒸汽：适用室内 环氧乙烷、甲醛、过氧乙酸、PG和甘油药剂：设备、器具 苯

38、扎嗅（氯）铵、酚类、75%乙醇等6、 无菌操作法（在无菌条件下的操作） 进无菌室物料、容器、器具应预先灭菌安瓿（150180，23h热压灭菌）橡皮塞（121，1h热压灭菌）2021/7/20 星期二88（九）输液 概念和质量要求1.概念：大剂量注射液、静脉给药2.种类：电解质、营养、胶体和含药输液3.质量要求：同注射剂。 无菌、无热源、等渗、Ph4-9；微粒检查、不得加抑菌剂、澄明度合格；2021/7/20 星期二894.制备工艺（配制灭菌4h，胶塞清洗）5.举例盐酸在葡萄糖输液中的作用（中和电荷，水解糊精，沉淀蛋白）营养输液：碳水化合物、脂肪乳、复方氨基酸静脉脂肪乳：粒径80%5um； -2

39、0条件下6个月（有效期）血浆代用品：右旋糖苷、羟乙基淀粉、PVP2021/7/20 星期二90营养输液和血浆代用液的概念、种类、质量要求概念种类质量要求营养输液将病人的一切所需营养完全由非胃肠途径输入体内。胃肠外全营养疗法。糖、脂肪、蛋白质复方氨基酸注射液澄明度、稳定性等；其余基本同注射剂 脂肪乳剂粒径脂溶性水溶性（角膜）水溶性药物易通过巩膜3. 附加剂和制备过程附加剂：pH调节（常用磷酸盐、硼酸盐，抑菌作用）；渗透压（NaCl)；抑菌剂(有机汞等)；粘度（MC、PVA、PVP）、稳定剂、增溶剂、助溶剂等制备过程 灭菌后无菌灌封2021/7/20 星期二95第九章 液体制剂2021/7/20

40、星期二96一、概述（一）概念、特点、分类和质量要求1.概念：药物分散于适宜介质液体型制剂（内、外用）2.特点：分散度大、吸收、生物利用度；给药途径广；刺激性；但：稳定性差，携带、运输、贮存不便。3.质量要求（应具有一定的防腐力、稳定性好） 均相应澄明；非均相应粒子均匀；口服应口感良好；外用应无刺激、过敏等。4.分类：溶液（低、高分子）溶胶乳剂30%)DMSO万能溶剂，现少用，促渗作用半极性乙醇促渗、防腐(20%）、与水混合体积缩小1,2-PG促渗、稳定、增加溶解度等；内服或肌注PEG良溶剂、易水解药物、保湿非极性脂肪油多外用、易酸败、与碱性药物发生皂化反应液体石蜡（轻、重质）非极性药物溶剂、口

41、服不吸收、润肠通便；口服或外用醋酸乙酯油溶性药物溶剂；搽剂的促渗剂2021/7/20 星期二982.附加剂（防腐、色、香、味）1）.防腐措施：防止污染（处方和工艺、环境和人员、贮存和使用）2）加抑菌剂羟苯酯类：丁丙乙甲酯；混合协同作用；有相互作用（络合、变色、水解、吸附等）苯甲酸及盐：分子型作用强，酸性条件下使用；常与羟苯酯合用（防霉、发酵）山梨酸、新洁尔灭（苯扎溴铵）、醋酸洗必泰（氯乙啶）、挥发油等3）矫味与着色甜味剂：天然和合成；糖和无糖（甜菊苷、阿司帕坦，糖精钠、甘露糖、甘油、山梨醇等）芳香剂：改善气味胶浆剂：粘稠缓和，干扰味觉泡腾剂：二氧化碳麻痹味蕾（苦、涩、咸）2021/7/20 星

42、期二99三、溶液剂、糖浆剂、芳香水剂概念、有关特点及制备方法概念制备方法有关特点溶液剂药物溶解于溶剂中形成的澄明液；口服和外用溶解和稀释法分子分散、澄明液糖浆剂含药或芳香物质的浓蔗糖水溶液热溶(色深、灭菌)、冷溶(热稳定、挥发药)和混合法单糖浆浓度：85%(g/ml)或64.7%(g/g)不含药物口味适宜高浓度有抑菌性，低浓度需加抑菌剂芳香水剂芳香挥发性药物的饱和或近饱和液浓芳香水剂：含高浓度挥发油的乙醇水溶液为浓芳香水剂溶解和稀释法含挥发性药材用蒸馏法芳香挥发性药物：多为挥发油；易分解变质，不宜大量制备2021/7/20 星期二100四、溶胶剂和高分子溶液剂概念、性质及制备方法分类概念性质制

43、备方法溶胶剂固体药物细微粒子分散在水中非均相液体分散体系，热力学不稳定。粒径1100nm，光学 （丁 尔现象）；电学（双电层、荷电、电泳）；动力学（布朗运动）；稳定性（聚集和动力学不稳定）分散法（机械、超声和胶溶法） 凝聚法（物理、化学法）高分子溶液剂高分子溶解于溶剂中形成均相体系，热力学稳定体系较高渗透压、粘度和稳定性（盐析、陈化和絮凝）有限溶胀无限溶胀（胶溶）2021/7/20 星期二1012021/7/20 星期二102五、表面活性剂概念、功能结构、种类、特性和应用1.概念：显著降低界面张力的物质2.功能结构：双亲分子（有亲水和亲油基团）3.种类：离子型（阴、阳、两性）和非离子型1）阴离

44、子：肥皂类（外用）；硫酸化物SLS（润湿剂或增溶剂）；磺酸化物（洗涤剂）2）阳离子：季铵盐（新洁尔灭、洁尔灭）3）两性离子：卵磷脂（可iv）；氨基酸和甜菜碱型 （pH影响作用性质：酸性杀菌；碱性起泡、去污） 如“Tego”4）非离子型（在水中不解离）脂肪酸甘油酯（w/o）和蔗糖酯（o/w）Spans（ w/o）和Tweens （o/w）Myrij（酸酯，o/w ）和Brij（醇醚， o/w ，增溶）Polosamer188（Pluronic F68）：iv乳化剂，增溶差、稳定2021/7/20 星期二1034.特性1）形成胶束：CMC？（球棒束板层状）反相胶束：亲水基向内，亲油基向外2）HLB

45、值（愈高，亲水性愈好）w/o 乳化剂：HLB值为38；o/w乳化剂：HLB值为8163）增溶作用增溶剂： HLB值为1318； 润湿剂： HLB值为793增溶作用（胶束增加难溶性药物溶解度透明胶体液，属于热力学稳定，平衡体系）CCMC时，C胶束量增溶作用温度对增溶的影响： Krafft 点：离子型特征值；超过K点溶解度； 应用温度下限 Cloud point（昙点）：非离子特征值；过昙点溶解度； 应用温度上限2021/7/20 星期二1045.生物学性质吸收（双相性）：溶解生物膜脂质增加上皮细胞的通透性。与蛋白质相互作用：电性结合；破坏蛋白质二级结构中的各种结合键。毒性、刺激性等：离子型溶血；

46、长期或高浓度皮肤或粘膜损害。 6.应用液体制剂：增溶、乳化、助悬、润湿剂等固体制剂：助流和润滑剂，加快崩解、溶出、吸收等其他：起泡和消泡、去污、消毒、杀菌剂等2021/7/20 星期二105六、乳剂概念、特点、稳定性和常用乳化剂1 .概念 ：微小液滴（0.110um）分散于不相混溶的液体、非均相 分散相 内相 非连续相 分散介质 外相 连续相2.分类：o/w、w/o；复乳（多重乳剂）：o/w/o、w/o/w微乳（胶团乳）：0.010.10um亚微乳（可iv）：0.10.5um3.特点：热力学不稳定体系；分散度大、生物利用度；（外用）渗透性、 刺激性；（iv、im）缓控释和靶向性 口服、外用、肌

47、肉或静脉注射2021/7/20 星期二1064.常用乳化剂1）表面活性剂：单分子乳化膜，阴离子和非离子型2）天然乳化剂：辅助乳化，多分子膜，亲水高分子材料3）固体微粒：固体微粒膜，亲水为o/w，亲脂为w/o4）辅助乳化剂：增稠（水相、油相）5.乳化剂的选择原则：乳剂类型；给药途径（口服、注射、外用）；乳化剂性能和混合乳化剂（HLB值的加和性）6.乳剂形成条件： 降低界面张力；适宜乳化剂；形成牢固乳化膜（单和多分子、固体微粒）；相体积比（引力） 电解质为中性，以高价离子为主 因为：价数增加1，效果增加10倍4）结晶增长与转型（加抑止剂：高分子材料或表面活性剂）微粒，溶解度，小大粒子；多晶型溶解度

48、不同2021/7/20 星期二1104. 制备方法 ：分散（粉碎液体介质中分散）凝聚法（物理法药物溶液中使药物结晶 、化学法 化学反应生成难溶性药物微粒）5. 常用稳定剂助悬剂：增加粘度（沉降、亲水性、防止转型） 低分子（甘油、糖浆）；高分子（树胶、纤维素类） 硅皂土和触变胶（网状结构，单硬脂酸铝+植物油）润湿剂：增加微粒润湿性絮凝剂和反絮凝剂（过量絮凝剂反絮凝剂）2021/7/20 星期二1116、质量要求药物化学性质稳定、含量合格、粒子沉降应很慢，不应结块、轻摇后应均匀分散、粘度适宜。7、质量评价 粒子大小及分布沉降容积比（F=10）：F，稳定性絮凝度（1）： ，稳定性重新分散试验流变学2

49、021/7/20 星期二112八、其他液体药剂及包装与贮存合剂、洗剂、搽剂、滴鼻剂的概念及应用1.合剂：一种或一种以上药物成分、水为溶剂、内服液滴剂除外；有溶液、混悬和乳剂型（应具有防腐力）2.洗剂：专供涂抹、敷于皮肤、外用液介质：水和乙醇应用：消毒、消炎、止痒、收敛、保护等局部作用3.搽剂：专供揉搽皮肤表面用镇痛、抗刺激的搽剂多用乙醇为溶剂4.滴耳剂：滴入耳腔道、外用最好为弱酸性（炎症时碱性）5. 滴鼻剂、含漱剂、滴牙剂、灌肠剂、灌洗剂、涂剂概念与应用2021/7/20 星期二113第十一章 药物制剂稳定性2021/7/20 星期二114药物制剂稳定性的概念和研究目的1.药物制剂稳定性的概念

50、：稳定性问题实质考察药物制剂制备和贮存期间是否发生质量变化。研究重点：物理化学变化和影响因素；增加稳定性的措施；预测有效期。2.目的和意义：剂型的科学设计；提高制剂质量；保证用药的安全和有效。3.药物制剂稳定性变化包括：物理、化学和生物学（霉变等）4.动力学计算（半衰期、有效期）2021/7/20 星期二1155. 化学降解途径水解：酯类、酰胺类（碱性酸性，酯酰胺） 举例氧化：酚、烯醇、芳胺、不饱和键等（金属离子催化）其他（异构化、聚合、脱羧等）2021/7/20 星期二1166.药物制剂降解影响因素及稳定化方法1）处方因素pH（pHm）和广义酸碱催化（给质子为酸，得质子为碱） 磷酸盐、醋酸盐

51、缓冲液对青霉素类有催化，浓度大、催化强溶剂（介电常数）：lgk=lgk-kZAZB/ 可知：同电荷（ZAZB0）反应， 稳定性（加有机溶剂甘油、乙醇等） 异电荷（ZAZB0）反应， 稳定性（加水）； 分子型（ZAZB=0）反应， 不影响稳定性。离子强度（）： lgk=lgk0+kZAZB 1/2可知：同溶剂亦有3种情况表面活性剂：双相作用（月桂醇硫酸钠SLS提高苯佐卡因稳定性；吐温降低VD稳定性）辅料：MS阿司匹林稳定性；PEG氢化可的松2021/7/20 星期二1172）环境因素温度：Vant Hoff（10，速度增加24倍，经验式） Arrhenius （定量公式，lgk=-E/2.303

52、RT+lgA）光线（辐射能）：波长短，能量高（避光）空气（氧气）： 通惰性气体（N2、CO2），加抗氧剂金属离子（催化）：选优质原辅料，加金属螯合剂温度和水分（对固体制剂）包装材料（玻璃、金属、塑料、橡胶等）塑料特征：透气、透湿、吸附（药包材的“装样试验”）3）其他稳定化方法改进剂型（液固）和工艺（湿法干法）包裹或包合（微囊、CD包合物、包衣等）稳定衍生物（药化手段）改善包装和加干燥剂等2021/7/20 星期二1188.稳定性试验方法 （影响因素、加速和长期试验）基本要求：中试样品、质标一致、方法专属可靠。1）影响因素试验（去包装，一批样品，10天内）高温、高湿、强光2）加速试验（上市包装，

53、三批样品，6个月内）试验条件：402，755%RH3）长期试验（留样观察，三批样品，36个月内）试验条件：按产品要求（不得用“室温”）2021/7/20 星期二1199.有效期和贮藏条件1）有效期：年份4位数、月份2位数 ( t0.9)2）贮藏条件冷处：210；阴凉处：20；阴暗处：避光，无定型（共沉淀物）微晶（低共熔物） （随载体量变化可互变）2）缓释原理：网状骨架、弯曲孔道（生物利用度高）4、固体分散物的验证和类型1）热分析DTA、DSC2）X射线衍射 3）红外光谱类型1）简单低共熔混合物：微晶态2）固态溶液：分子态3）共沉淀物：无定形物2021/7/20 星期二127第十二章 缓控释制剂

54、2021/7/20 星期二1281. 缓控释制剂概念、特点1）概念：缓释（非恒速）；控释（恒速或接近恒速）口服1天数月2）特点：给药次数、顺应性长期、慢性疾病血浓平稳、毒副作用、疗效（有时）降低总剂量不足：不能灵活调节给药方案； 制备复杂、成本高、价贵2021/7/20 星期二1292. 缓控释制剂的处方设计1）影响口服缓控释制剂设计的因素理化因素：剂量（0.51.0）；pKa、解离度和水溶性（非解离、水溶性药易透过生物膜）；分配系数（1）生物因素：t1/2（24h者不宜）；吸收（较低和主动吸收者不宜）；代谢（首过作用较强者不宜）2）设计要求：生物利用度（80120%）；峰谷比（75%（同普通

55、）2）体内：生物利用度和等效性研究（详见十六章）3）体内外相关性：主要采用“点点相关”2021/7/20 星期二132缓（控）释制剂的处方和制备工艺 分类类型处方主要常用辅料常用制备工艺骨架型骨架片EC、硬脂酸、HPMC湿法制粒、溶蚀性骨架片：溶剂蒸发或熔融的技术制粒缓控释颗粒压片胃滞留疏水、密度小的酯、醇、酸、蜡类生物粘附卡波普骨架型小丸膜控型微孔膜包衣片醋酸纤维、EC、聚丙烯酸树脂PEG、PVP等水溶性致孔剂制粒压片（制丸）包衣膜控释小片肠溶膜控释片丙烯酸树脂肠溶型、羟丙基纤维素酞酸酯膜控释小丸渗透泵 型半透膜：醋酸纤维素、EC；渗透压活性物质：NaCl、乳糖等；推动剂：聚羟甲基丙烯酸烷基

56、酯、PVP等制粒压片包衣激光打孔植入剂聚乳酸等药物熔融成形植入2021/7/20 星期二133十三章 经皮吸收制剂2021/7/20 星期二1341. 概念、特点、基本组成和分类1）TTS概念：透过角质层真皮和皮下脂肪毛细血管淋巴管体循环，全身起效。2）特点：A随时中断给药，使用方便；B避免肝首过；C其余同缓控释（给药次数少、维持恒定血浓）。 D吸收有限，仅限强效药物；E大面积给药存在刺激性和过敏性；3）基本组成：5层（背衬药库控释膜粘附保护层）4）分类：储库和骨架型储库型:缓控释材料控制着储库中药物释放；骨架型：药物均匀溶解或分散在骨架材料中，由骨架材料控制药物释放。（临床应用的有：膜控型、

57、复合膜型、粘胶分散型、微储库型和聚合物骨架型）2021/7/20 星期二1352. 经皮吸收过程、途径及影响因素1）吸收过程：释放、穿透、吸收入血（3个过程）2）途径：表皮（主要）和附属器（汗腺、毛囊、皮脂腺）3）影响因素：处方（药物、基质、促进剂）和皮肤药物：双亲型油溶性水溶性；分子量小大；分散状态（溶液混悬；微粉细粒）基质：乳剂动物油脂羊毛脂植物油烃类；影响pH（分子型问题）；水合作用（有利）；促（渗）进剂：DMSO及其衍生物；氮酮（Azone）类；醇类（低级）；表面活性剂（阳阴离子）；挥发油和尿素、氨基酸类衍生物等皮肤：种族、个体、年龄、性别、部位、病理或破损等2021/7/20 星期二

58、1363. 常用材料和制备方法1）控释膜材：均质膜（乙稀乙酸乙烯共聚物EVA）和微孔膜（聚丙烯）2）骨架材料：PVA、醋酸纤维素等合成高分子材料3）压敏胶（不干胶）：聚异丁烯、聚丙烯酸酯、聚硅氧烷（3类）4）其它：背衬（复合铝箔）；保护膜（塑料膜或光滑纸）5）制备方法：涂膜复合、充填热合和骨架粘合4. 质量评价特征：重量和面积差异；含量均匀度（大腿外侧肌 臀大肌（血流量决定）仅腹腔注射有“首过“吸收受药物的理化性质、制剂处方组成、机体生理因素的影响水溶液水混悬液油溶液O/W乳剂W/O乳剂油混悬液肺部吸收面大、毛细血管丰富、壁薄吸收快，无首过药物的脂溶性、油水分配系数、分子量大小鼻腔高渗性、代谢

59、酶少、给药方便、与iv相当、无首过鼻腔的血液循环及分泌机制等口腔舌下和颊粘膜无角质化，有利吸收无首过被动扩散、利于亲脂性药物阴道粘膜无首过一般为局部用药2021/7/20 星期二150药物的分布、代谢于与排泄分布：入血药物转运至各脏器组织的过程表观分布容积：体内全部药物按血中同样浓度溶解时所需的体液总容积；血脑和胎盘屏障代谢：药物在体内发生化学结构变化的过程（肝脏为主）排泄：体内原型药或其代谢物排出体外的过程（肾胆汁，乳汁、唾液、呼气、汗腺等）。 概念：肠肝循环2021/7/20 星期二151第十六章 药物动力学2021/7/20 星期二1521. 药动学概念和单室模型药物动力学1）定义：研究药物体内药量随时间变化规律的科学作用：指导（新药设计、优化给药方案，改进剂型，提供高 效、低毒的药物制剂）；大多数药物：血浓与药效呈平行关系2）重要基本概念药动学模型：用数学方法模拟药物体内过程数学模型隔室模型理论：体内药物转运在隔室间进行（无生理和解剖学意义，仅依药物分布速度划分）单室模型：药物入血后迅速分布达到平衡（动态），药物进入体循环后，迅速分布于各个组织、器官和体液中，将机体视为由一个单元组成的体系。2021/7/20 星期二153生物利用度