达格列净相较于安慰剂对血压和血糖的影响

1、iabetes-endocrinologyRepr在接受联合降压治疗的2型 患者中应用达格列净相较于安慰剂对血压和血糖的影响：一项随机、双盲、安慰剂对照 3期试验Michael A Weber, TraMansfield, Valerie A Cain, Nayyar Iqbal, Shamik Parikh, Agata PtaszynskaLancet Diabetes Endocrinol 2016;4:211-20：SGLT2抑制剂在2型患者中的降压效果Marcel H A Muskiet, Erik JM van Bommel, Danil H van Raalte Lancet D

2、iabetes Endocrinol 2016;4:188-9Peer reviewed and fast-tracked to publication in 4ksPreviously published onliefor WebExtra contentVerverified by CrossMarkSeefor podcastOpen Acs articleCopyright 2016 ELSEVIER LIMITED, 125 London Wall, London EC2Y 5AS, UK.Repr s Account ManagerIan Shao T:+86(10)8520 87

3、62yThe Lancet Diabetes & Endocrinology is a monthly subscription journal. For further information on how to subscribeplease contact our Subscription Department T: +44 (0) 1865 843077F: +44 (0) 1865 843970c(Normerica) T: +1 (800) 462 6198F: +1 (800) 327 9021USLanPr ed by 2016 Elsevier .sThis journal

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13、f thepromotional pur es, resale, and all forms ofdelivery.works, including compilations and translations.Editor, the ernational Advisory Board, or Elsevier .在接受联合降压治疗的2型患者中应用达格列净相较于安慰剂对血压和血糖的影响：一项随机、双盲、安慰剂对照3期试验 儎血压 2 型患者的随病血和血病的 -糖 2sodiumglucose cotransporter 2SGLT2抑制剂的降压用接受降压治疗的患者用在在制的 2 型血压患者中SG

14、LT2 抑制剂达格列净相较于安慰剂对血压和血糖的影响合儎 项双盲、安慰剂对照 3 期试验 16 311 中的患者患者制的 2 型 糖血hemoglobin A1CHbA1C：7.0%10.5% 5391 mmol/mol 儎血压和随机压于 140165 mm Hg压于 85105 mm Hg 随机 1 血压 24 血压 130/80 mm Hg在接受降糖、者联合应用的降糖治疗一 - 血剂联合一降压降压治疗用丩应 1:1 患者随机达格列净10 mg 1 安慰剂联合应用的降压和随机 2中压和 HbA1c 的的受试对接受 1 治疗 1 的疗效的患者试验在 ClinicalTrials. NCT011

15、95662果 2010 10 29 2012 10 4 期225 患者随机达格列净224 患者随机安慰剂达格列净患者的压安慰剂相降的相对于的在 11.90 mm Hg95% confidence irvalCI：13.979.82 和 7.62mm Hg95% CI ：9.725.51安慰剂达格列净的 4.28 mm Hg95% CI ：6.542.02 p=0.0002达格列净患者的 HbA1c 降于安慰剂的相对于的在 0.63%95% CI ：0.76%0.50%和 0.02%95% CI ：0.15%0.12% 安慰剂达格列净的 0.61%95% CI ：0.76%0.46% p0.00

16、01果联合应用 受剂 5.76 mm Hg95% CI ：10.281.23 剂 5.13 mm Hg95% CI ：9.470.79 降压治疗的患者联合尿剂降压治疗 2.38 mm Hg95% CI ：6.161.40 的患者相达格列净安慰剂患者的血压达格列净和安慰剂的相 98 44%患者和 93 42%患者 1 1% 和 1%血1% 和 0%相 10 mg 达格列净血压和 HbA1c受安慰剂相降压用对接受 受剂剂治疗的患者格效达格列净治疗尿剂效应血压制效果的 2 型患者儎降压疗效 、之一 1。指南建议症的者接受伴高血压患高血压是影响绝大多数 2 型紧转换酶（angiotensin-conv

17、erting患者的常enzyme，ACE）抑制剂或紧受体阻滞见伴随疾病，也是引起心疾病和微并发剂治疗，还通常需要多药治疗以使血压达标（多定义为 140/90 mm Hg）1。已知一些降糖药物可影响血压，如胰高血糖素样肽 -1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受体激动剂、噻唑烷二酮类药物（部分）和二肽基肽酶 -4（dipeptidyl peptidase 4，DPP-4）抑制剂（某些研究）可小幅降低血压 2。或钙通道阻滞剂，或 受体阻滞剂）治疗的患者如何使用此类药物还需要指导。假设在血糖和血压控制不佳的 2 型伴高血压的患者中，10 mg 达格列净1 次联合降糖和降压

18、治疗的降糖作用和降压作用优于安慰剂，并通过这项 3 期试验对此假设进行了研究。最常用的降压药包括 ACE 抑制剂、紧受体阻滞剂、噻嗪类利尿剂、钙通道阻滞剂和 肾上腺素能受体阻滞剂（ 受体阻滞剂），通过不同的机制降低血压 3。钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 2（sodiumglucose cotransporter 2，SGLT2）抑制剂减少近端肾小管的葡萄糖重吸收，通过非胰岛素依赖性机制降低血糖 4。达格列净是口服有效的、高选择性 SGLT2抑制剂 5，可以改善血糖控制，而且在 2 型患者中有良好的耐受性和安全性 6-9。达格列净降和患者这项多中心、随机、双盲、安慰剂对照 3 期试验纳入了来自澳大

19、利亚、哥伦比亚、捷克、丹麦、芬兰、德国、匈牙利、爱尔兰、墨西哥、波兰、波多黎各、罗马尼亚、英国和患者的血压 10-13，该作用与渗透性利的 311 家足以下条件 ：2 型的患者。符合入组标准的患者满、血糖控制不佳 糖化血低 2 型尿、轻度排钠和体重减轻有关 14。此外，尽管达格列净有利尿作用，但其不仅不增加、反而降低尿酸水平 12，且不引起血钾紊乱 15。尽管 SGLT2 抑制剂的降压作用已经明确，但已接受最常用的降压方案（最典型的方案包括一红蛋白（hemoglobin A1C，HbA1C）：7.0%10.5% ；5391 mmol/mol、高血压控制不佳（入组和随机分组时，收缩压介于 140

20、165 mm Hg，舒介于 85105 mm Hg，且随机分组后 1动态血压监测 24 小时平均血压 130/80 mm Hg）16,17。要求类肾素 -紧系统阻滞剂联合一类利尿剂，既往研究2015 8 11 在 PubMed 用 “SGLT2”、“T2DM” “ 血压 ” “ 儎血压 ” 随机对照试验的制 143 中 23 随机试验在用达格列净、 格列净、格列净、格列净、remogliozin sotagliozin 血压降中项的降 3 项的试验在期用的降压应血压疗效 n=1、n=11n=7 4 项试验血压安试验的 HbA1c 相对于的血压相对于的的中达格列净相的格列净相者 1 项EMPA-

21、REG BP EMPA-REG BP 1 项对 2 型儎血压患者的随机试验果 12 24 血压的压格列净 10 mg 和 25 mg 安慰剂的 3.44 和 4.16 mm Hgp 0.001和压降安慰剂的 3.92 mm Hg 和4.80 mm Hgp 0.001患者用的降压型剂 27 项 SGLT2 抑制剂的相随机对照试验n=12 960的述SGLT2 抑制剂对照相压降 4.0 mm Hg95% CI ：3.54.4本研究的附加意义达格列净治疗 2 型儎血压患者用降压治疗血压的降安慰剂的降压在用尿剂治疗的患者中较的 SGLT2 抑制剂相在用降压的血压降现有的启示的果 SGLT2 抑制剂的降

22、压用中的儎血压患者的达格列净对制血压的 2 型患者一 2 型儎血压患者用达格列净治疗的期受试者在入组前 6 周或更长时间内接受至少一类口服降糖药以稳定剂量治疗（如果使用噻唑烷二12 周治疗期期间，向患者净片剂或安慰剂片剂，由患者在家10 mg 达格列晨服。整酮需 12 周），或入组前 8 周接受稳定剂量的个研究期间，患者入组前应用的所有降糖药和降压药按相同剂量继续服用，但不允许使用新药物。每次研究访视时（随机分组后第 1、2、4、8 和 12 周）上午 6 点至 11 点之间测量坐位收缩压，测量前先休息 10 min。重复测量 3 次，取平均值，每次测量间隔至少 1 min。患者保持空腹 8

23、小时或更长时间，于测量前一天服用他们的降压药和研究药物。接受胰岛素治疗且入组时 HbA1c 值为 7.0%7.4%胰岛素治疗（单用或与另一类口服降糖药联合应用），外加一类以稳定、有效、治疗剂量应用的肾素 -紧紧系统阻滞剂（ACE 抑制剂或受体阻滞剂）和一类其他类型降压药治疗 4 周或更长时间。研究期间允许使用的其他类型降压药预规定为噻嗪类利尿剂、噻嗪样利尿剂、钙通道阻滞剂、 受体阻滞剂， 肾上腺素能受体阻滞剂和中枢 肾上腺素能受体激动剂。关键排除标准包括肌酐 177 mol/L（对于使用二甲双胍治疗的患者，排除标准限为女性 133 mol/L， 124 mol/L）；估计的肌酐清除率 15.0

24、 mmol/L）的患者终止试验。对于重度（180/110 mm Hg）或持续性（两次检测均为 165/105 mm Hg 且 180/110 mm Hg）本研究方案已获得各的机构委员会或独立知情同意书。批准，所有患者均签署了高血压患者，可使用开放的降压药挽救治疗。每次研究访视时（包括治疗后 1 周的随访访视） 随机和盲患者按 1:1 比例随机分组，接受达格列净 10 mg1 次治疗或匹配的安慰剂治疗。根据基线使用的其他降压药类型和胰岛素（是或否）对随机化进行分层，设计为 2 个区组。研究中还包括了一个探索性治疗组，133 例患者随机分配至该组接受 5 mg 达格列净治疗，并且在整个研究期间持续

25、接受治疗（数据未在本文呈现）。但在试验期间尚未揭盲时曾修订了研究方案，规定 5 mg 治疗组不评估不良事件和指标。不良事件由患者主动或每次研究访视时通过一般询问和检查获取。随访期（研究药物治疗结束后 1 周）结束时，最后评估一次收缩压。果协同主要终点为第 12 周的坐位收缩压和 HbA1c相较于基线水平的变化。次要终点包括第 12的24 小时动态收缩压、坐位舒和尿酸相较于再招募患者。使用交互式语音应答系统进行基线水平的变化。探索性终点包括血压控制改善（定义为140/90 mm Hg 和20 mm Hg 或舒降低 10 mm Hg）和确定其是否符合条件。前导期期间，分别在治疗期开始前 28 天、

26、14 天和 1 天时测量坐位血压和心率。治疗开始前 1 天使用 Spacelabs 90207 型动态血压监测仪评估动态血压（Spacelabs Healthcare， Snoqualmie，WA，USA）。因重度或持续性高血压接受挽救治疗的患者比例，进行检查 钾、钠、钙、镁、磷、氯、碳酸氢盐和肌酐浓度、估计肾小球滤过率（estimatedglomerular ltration rate，eGFR）、红细胞压 积、规定，1104 例患者应以 1:1:1:1 比例分入 4 组（每组 276 例）。2010 年 8 月 18 日修订了研究方案，取消 2.5 mg 治疗组。2011 年 11 月 1

27、 日，在明确 10 mg 剂量组能取得最佳疗效后，5 mg 治疗组的入组终止。2012 年8 月28 日，进一步修改研究方案，规定在主要疗效分析中使用纵向重复测量分析来解释缺失数据，而不应用协方差模型。由于这些变化，需要 408 例患者（每组 204 例 ；假设 5% 没有基线后评估数据）才能达到至少 80% 的效能，在0.05 的显著性水平下（假设 SD 为 14 mm Hg）检测到活性药物组与对照组之间坐位收缩压相较于基线的变化均值有 4 mm Hg 的差异 ；有至少 94% 的效能在 0.05 的显著性水平下（假设 SD 为 1.1%），检测到两组之间 HbA1c 相较于基线的变化均值有

28、 0.4% 的差异。疗效评估在全分析集中进行，该分析集包括了接受至少 1 剂研究药物治疗且有基线和至少 1 个基线后疗效检测值的患者。对于因重度或持续性高血压接受挽救治疗的患者，在血压分析时排除挽救治疗之后的数据，但在 HbA1c、尿酸、空腹血糖和体重分析中包括所有数据。安全性分析集包括所有至少接受 1 剂研究药物治疗的患者，不论是否接受了挽救治疗。对各主要和后续次要终点进行分级封闭检验，以控制双侧 0.05 显著性水平下多重比较的第一类错误率。对于主要疗效分析，用直接似然法进行纵向重复测量分析。其中，固定分类效应为治疗、周、治疗与周的相互作用、随机化分层，连续的固定协变量为基线坐位收缩压、基

29、线坐位收缩压与周的相互作用。如果这项主要分析在 0.05 水平有统计学意义，则对次要协同终点（HbA1c 相对于基线的变化）进行统计学检验。该分析采用了相似的纵向重复测量分析，只是连续的固定协变量为基线 HbA1c 和基线 HbA1c 与周的相互作用。如果对于两个协同主要终点，10 mg达格列净治疗组与安慰剂组的比较结果均在 0.05水平有统计学意义，则对次要疗效终点进行统计学检验。除 24 小时动态收缩压和日间动态收缩压之外的其他所有疗效结局都采用纵向重复测量分析，这两个变量采用协方差模型分析，治疗组作为固定效应，基线值和随机化分层作为协变量。图1：试验概况*患者试验的中天冬氨酸氨基转氨酶、

30、丙氨酸氨基转氨酶、碱性磷酸酶、总胆红素、尿白蛋白与肌酐比值（urinealbumo creatinine ratio，UACR）。本试验（MB102077）最初设计为 4 臂、平行组试验，比较在患者已有治疗方案的基础上增加以下药物时的治疗情况 ：达格列净 2.5 mg、达格列净 5 mg、达格列净 10 mg 和安慰剂。研究方案中所有分析均使用 SAS/S版本进行。本研究已在 ClinicalTrials.为 NCT01195662。8.2 版本或更高上，225随机10 mg达格列净治疗2112021445合211于的1*22632于的2疗效431治疗1合224随机安慰剂5 mg达格列净治疗合

31、588随机接受治疗139接受133随机6接受随机合118于的62患者治疗191213期1032期934合65722于的212245患者约 55% 的患者接受稳定剂量的 ACE 抑制剂治疗（达格列净组 126 例，安慰剂组 124 例），约的用研究资助者参与了研究设计，数据收集、分45% 的患者接受紧受体阻滞剂治疗（两析和解释，以及投稿决策。通讯作者可获取组各有 99 例），并联合噻嗪类利尿剂、噻嗪样利尿剂、钙通道阻滞剂、 受体阻滞剂或 肾上腺素能受体阻滞剂。没有患者接受中枢 肾上腺素能激动剂治疗。应用的降糖药包括二甲双胍 达格列净组 225 例患者中 203 例（90%），安慰剂组 224 例

32、患者中 206 例（92%）、磺脲类 105（47%）vs. 105所有研究数据并对是否投稿负有最终责任。果2010 年 10 月 29 日 2012 年 10 月 4 日期 间，研究共入组 1213 例患者（图 1）。全分析集的 449 例患者中，225 例随机分组后接受 10 mg 达格列净治 （47%）、DDP-4 抑制剂 16（7%）vs. 20（9%）、疗，224 例接受安慰剂治疗。在研究方案修订前， 噻唑烷二酮类 8（4%）vs. 9（4%）、胰岛素 18（8%）有 133 例患者被随机分入达格列净 5 mg1 次治 vs. 16（7%）、5（2%）vs. 3（1%） 和疗组，并在

33、整个研究期间接受该治疗（未提供数据）。 美格列脲类 3（1%）vs. 0。各治疗组间和其他类降压尿剂*剂*受剂*安慰剂达格列净安慰剂达格列净安慰剂达格列净安慰剂达格列净 n224n225n77n92n61n60n59n57（岁）女性体重（kg）2型 HbA1C（%；mmol/mol）空腹血糖（mmol/L）接受胰岛素治疗的受试者高血压病程（年）收缩压（mm Hg）舒（mm Hg） 部分病史冠心病稳定型心绞痛外周疾病颈动脉疾病 截肢血脂异常史近期心事件eGFR（mL/min/1 73 m2）数据表示为中位值（IQR）、平均值（SD）或n（%）。ACE= 紧 转换酶。eGFR估计的肾小球滤过率。*

34、亚组分析中排除了未服用这三类其他降压药物中任一类型药物的患者或服用药物类型超过一类的患者。既往心肌梗死、经皮冠状动脉介入治疗、冠状动脉旁路移植术、颈动脉内膜切除或支架置入术、周围 手术、脑血管意外、短暂性脑缺血发作、充血性心力衰竭，或因不稳定型心绞痛住院。表1：总人群和各其他降压药亚组人群的基线 统计学和疾病特征病程（年）种族白人亚洲人其他坐位收缩压安慰剂达格列净有风险的患者例数安慰剂达格列净有风险的患者例数安慰剂达格列净动态收缩压*尿酸有风险的患者例数安慰剂达格列净有风险的患者例数安慰剂达格列净图2：全分析集中坐位收缩压（A）、HbA1C（B）、24小时动态收缩压（C）和尿酸（D）在12周期

35、间的变化。 95% CI血压中降压治疗的HbA1C 和血尿的降压治疗的* 12 期6 11 24 血压 24 型降压药亚组间基线的统计学和疾病特征大致10 mg 达格列净组患者的 HbA1C 浓度降幅比安慰剂组患者显著更大，校正后的相对于基线的变化均值分别为 0.63%（95% CI ：0.76%0.50%）和 0.02%（95% CI ：0.15%0.12%），校正安慰剂后的差异为 0.61%（95% CI ：0.76%0.46%），p0.0001（图 2B）。均衡（表 1），但其他类型降压药亚组之间心疾病史略有差异。基线时大多数患者肾功能正常或有轻度肾功能损伤，不到 10% 的患者基线 e

36、GFR 小于 60 mL/min/1.73 m2。10 mg 达格列净组的患者与安慰剂组患者相比，其第 12 周的平均坐位收缩压相对于基线的降幅显著更大，校正后相对于基线的变化均值分别为11.90 mm Hg（95% CI ：13.979.82） 和 7.62mm Hg（95% CI ：9.725.51）；校正安慰剂后的变化均值为 4.28 mm Hg（95% CI ：6.542.02）， p=0.0002（图 2A）。第 13 周，即研究药物治疗停达格列净组患者第 12的 24 小时动态收缩压相对于基线的平均降幅比安慰剂组更大，校正安慰剂后的变化均值为 4.45 mm Hg（95% CI ：

37、7.14 1.76），p=0.0012（图 2C）。12，达格列净组相较于安慰剂组在 24 小时评估期间的每个时间点的动态收缩压降幅一致更大。达格列净组患止 1，达格列净组和安慰剂组间的收缩压未见者的平均坐位舒降低6.30 mm Hg（95% CI：5.06差异，校正后的相对于基线变化均值分别为 10.13 mm Hg（95% CI：12.26 8.01）和 8.93 mm Hg（95% CI ：11.086.78），校正安慰剂后的差异为 1.20mm Hg（95% CI ：3.561.15）。7.54），而安慰剂组该数值为 5.33 mm Hg（95% CI ：4.086.59），校正安慰剂

38、后的差异为 0.97 mm Hg（95% CI ：2.320.39），p=0.16。达格列净组第 12 周空腹血糖相对于基线的变化均值为相对于的的 mm Hg相对于的的 mm Hg相对于的的 mol/L相对于的的 %图3：全分析集中按其他降压药类型分层的坐位SBP（A）、HbA1C（B）、24小时动态SBP（C）和第12周与基线相比的经安慰剂校正的差异。 95% CI血压中降压治疗的HbA1C 和血尿的降压治疗的降压中的 和 12 的患者* 0 和 12 6 11 24 血压 24 SBP= 压systolic blood prere尿酸（D）1.0 mmol/L（95% CI ：1.40.6

39、），而安慰剂组为0.2 mmol/L（95% CI ：0.20.6），校正安慰剂后的变化均值为 1.2 mmol/L（95% CI ：1.70.8）。达原因是其他亚组患者数量过少而无法得出有意义的结论（每个治疗组患者不到 10 例）；该亚组分析中排除了未服用这 3 类降压药中任何一类药物的患者或服用一类以上药物的患者。 受体阻滞剂亚组和钙通道阻滞剂亚组中，达格列净治疗相较于安慰剂治疗的坐位收缩压降幅大于噻嗪类利尿剂亚组（图 3A）。使用 24 小时动态血压监测时，降压药亚组之间收缩压的这一差异减小（图 3C）。降压药亚组之间的坐位舒未见相关差异。达格列净组血压控制改善格列净组患者第 12的尿酸

40、相对于基线的变化为 25.39 mol/L（95% CI ：35.7115.07）， 而安慰剂组为 1.72 mol/L（95% CI ：12.12 8.69），校正安慰剂后的差异为 23.67 mol/L（95% CI ：33.7013.64），图 2D。进行了事后亚组分析，以根据患者在治疗期间接受的其他降压药的类别来评估疗效变量（表 1）。这些分析中只包括了噻嗪类利尿剂亚组、 （140/90 mm Hg）的患者比例为 38%（85/224），钙通道阻滞剂亚组、 受体阻滞剂亚组的患者数据， 安慰剂组为 33%（72/219）。达格列净组血压 n 安慰剂较的n 安慰剂较的 SBPmm HgSD

41、95% CIHbA1C%SD95% CI全体患者全体患者安慰剂安慰剂达格列净达格列净受体阻滞剂亚组受体阻滞剂亚组安慰剂安慰剂达格列净达格列净钙通道阻滞剂亚组钙通道阻滞剂亚组安慰剂安慰剂达格列净达格列净利尿剂亚组利尿剂亚组安慰剂安慰剂达格列净达格列净的mm Hg的%n 安慰剂较的n 安慰剂较的SBPmm HgSD95% CI血尿mol/LSD95% CI全体患者全体患者安慰剂安慰剂达格列净达格列净受体阻滞剂亚组受体阻滞剂亚组安慰剂安慰剂达格列净达格列净钙通道阻滞剂亚组钙通道阻滞剂亚组安慰剂安慰剂达格列净达格列净利尿剂亚组利尿剂亚组安慰剂安慰剂达格列净达格列净的mm Hg的mol/L控制改善（13

42、0/80 mm Hg）的患者比例为 8%（18/224），安慰剂组为 5%（12/219）。动态收缩压（95% CI：1.770.43） 或噻嗪类利尿剂亚组 0.49kg（95% CI ：1.430.44）。达格列净组与安慰剂组的不良事件发生率相似，达格列净组安全性集的 225 例患者中有 98 例出现不良事件（44%），安慰剂组的 224 例患者中有和舒的日间、夜间和谷水平相对于基线的变化见附录。达格列净组患者日间动态收缩压降幅比安慰剂组略大（附录）， 受体阻滞剂亚组的降幅大于钙通道阻滞剂或噻嗪类亚组。 受体阻滞剂亚组和钙通道阻滞剂亚组中，达格列净治疗对 HbA1C 浓度的影响略大于噻嗪类利

43、尿剂亚组（图 3B）。在不同降压药亚组之间，空腹血糖相对于基线的变化均值差异未见有临床意义的区别 ：噻嗪类利尿剂亚组校正安慰剂后的变化均值为 1.1 mmol/L（95% CI ：1.90.4），钙通道阻滞剂亚组为 1.4 mmol/L（95% CI ：2.30.5）， 受体阻滞剂亚组为 0.9 mmol/L（95% CI ：93 例（42%），数事件导致研究停止（表 2）。噻嗪类利尿剂亚组中，达格列净组患者的不良事件（n=46 ；50%）较安慰剂组（n=37 ；35%）更常见，但在其他亚组中达格列净治疗组的不良事件较安慰剂组少。噻嗪类利尿剂亚组（即无症状性菌血、流感和鼻咽炎）和 受体阻滞剂亚

44、症、组（即无症状性菌血症和鼻咽炎）达格列净治疗时出现的患者多于安慰剂组，而在钙通道阻滞剂亚组达格列净治疗组的事件并不比安慰剂组常1.80.0）。 受体阻滞剂亚组的尿酸降幅大于见。研究期间很少出现严重不良事件，但达格列净组（n=6 ；3%）出现严重不良事件的患者多于安慰剂组（n=2 ；1%）。只有 1 例严重不良事件（安慰剂组）导致研究终止。两组低血糖均不常见，但达格列净组受累患者钙通道阻滞剂亚组或噻嗪类利尿剂亚组（图 3D）。达格列净组患者第 12 周的体重相较于基线的变化均值为 1.44 kg（95% CI ：1.950.92），安慰剂组患者为 0.59 kg（95% CI ：1.110.0

45、7），校正安慰剂后的变化为 0.85 kg（95% CI ：1.390.31）。体重降低的时间过程似乎与收缩压降低的时间过程相似（附录）。 受体阻滞剂亚组中，达格列净治疗相较于安慰剂治疗的体重降幅 校正安慰剂后的变化均值为 1.51 kg（95% CI ：2.640.39） 大于钙通道阻滞剂亚组 0.67 kg略多于安慰剂组（表 2）。未见严重低血糖病例。钙通道阻滞剂亚组中达格列净组患者的低血糖发生率高于安慰剂组患者，而在噻嗪类利尿剂亚组和 受体阻滞剂亚组，达格列净组患者的低血糖发生率低于安慰剂组患者，可能的原因是钙通道阻滞剂亚组胰岛素使用 （表 1）。两个治疗组和所降压尿剂剂受剂安慰剂达格列

46、净安慰剂达格列净安慰剂达格列净安慰剂达格列净 n224 n225n77n92 n61 n60n59n571例或以上不良事件各治疗组至少10%的患者出现的不良事件和侵染导致研究终止的不良事件 1例或以上严重不良事件特别关注的类别低血糖*肾功能血容量包括降压挽救治疗后的数据。研究中未 或恶性疾病。* 未发现严重的低血糖事件（定义为毛细 或血糖3 mmol/L，并在给予葡萄糖或胰高血糖素后立即恢复的需要外部救助的症状性事件；轻微低血糖事件定义为毛细 或血糖160/100 mm Hg）的试验表明，加用 25 mg本研究存在一些局限性。由于入组标准严格，不得不纳入多个的患者。但通过严格的监测，以便入组足

47、够数量确保了试验按照研究方案执行和数据的准确性。另一个可能的局限性是，如前所述，在已经接受噻嗪类利尿剂治疗的患者中，达格列净降压作用的下降有可能只是由于安慰剂效应相对较大，但体重降幅更小似乎证实达格列净对接受噻嗪类利尿剂治疗患者的利尿作用也较弱。本研究的另一个局限性是由于 SGLT2 抑制剂对中度肾功能损伤患者的疗效较差 6，研究中只纳入了极少数的中度肾功能损伤患者。此外，尽管血压有效降低，但的研究并未设计检测主要心终点。不过达格列净的结局试验目前正在开展 达格列净对心事件的影响（Dapagliflozin Effect on CardiovascuLAR Events， DECLARE TI

48、MI-58）；NCT01730534。此外， 近期在高心事件风险的 2 型患者中进行的 EMPA-REGE 试验显示，SGLT2 抑制剂列净相较于安慰剂降低了主要心事件的风险 27。者SGLT2抑制剂在2型患者中的降压效果（研究的次要终点）亦可见降低 4.45 mm Hg（95%区间 ：7.141.76）；p=0.0012，但各降压药亚组之间未见显著性差异。达格列净与舒降低无相关性。各干预组之间的不良事件发生率相似 达格列净治疗组和安慰剂治疗组中分别有 98/225 例（44%）患者和 93/224 例（42%）患者出现至少 1 例不良事件 。值得注意的是，尽管患者在研究期间继续使用稳定剂量的

49、噻嗪类利尿剂治疗，但研究者仅 了 1 例低血容量相关不良患者的高血压管理对于预防微和1。但是，患者未能大并发症，以及降低率在临床实践中，超过 50% 的 2 型达到的血压目标（通常为 140/90 mm Hg），这凸显了对于新型治疗策略的需求 2。钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 2（sodium-glucose cotransporter 2，SGLT2）是一类颇具前景的降糖药，自 2012 年起已被获准用于 2 型患者的降糖治疗 3。 这些药物可通过降低近端小管葡萄糖重吸收的方式改善血糖，从而降低葡萄糖的肾阈值，进而导致糖尿。此外，近期开展的 EMPA-事件，且无电解质失衡的。患者收缩压的SGL

50、T2 抑制剂降低 2 型REGE 试验表明，SGLT2 抑制剂还可降作用机制仍未充分阐明，但已有学者提出了多种潜在机制，包括渗透性利尿、轻度尿钠排泄、降低体重、高血压和高尿酸血症 2，并且具有多效性作用（可能是促使列净产生显著心益处的低体重、对硬化的作用，以及降低尿酸原因）4。SGLT2 抑制剂的降压性质需特别注意，浓度等。Weber 及其同事的研究进一步阐述了该。第一，伴随糖尿的渗透性利尿导致日排尿量增加约 200600 mL，这似乎是该药降压效果最一项 2014 年荟萃分析剂治疗的患者中，收缩压和舒，使用 SGLT2 抑制分别降低 4.0 mmHg 和 1.6 mm Hg5。因此，尽管 SGLT2 抑制剂尚未为降压药，但此类