糖尿病以及降糖药物

1、关于糖尿病及降糖药物第一张，PPT共九十八页，创作于2022年6月糖尿病第二张，PPT共九十八页，创作于2022年6月分型： 四种类型1 型 5% 细胞破坏2 型 90% 胰岛素抵抗伴胰岛素分泌不足特异型 23% 继发性妊娠期 2% 妊娠中发生第三张，PPT共九十八页，创作于2022年6月脂毒性与糖毒性作用环节肝糖输出和周边组织利用糖能力 胰岛素分泌功能不全胰岛素分泌 细胞功能损伤胰岛素抵抗作用组织对胰岛素反应 高血糖血症1.基因2.糖毒性1.肥胖2.家族史3.不良生活习惯糖毒性高胰岛素血症FFA 脂毒性第四张，PPT共九十八页，创作于2022年6月2型糖尿病的发病机理胰 岛 素 分 泌 减

2、少肝 糖 生 成 增 加肝 脏高 血 糖 症葡 萄 糖 摄 取 减 少肌 肉American Diabetes Association. Medical Management of Non-Insulin-Dependent (Type II)Diabetes. 3rd ed. Alexandria, VA: American Diabetes Association: 1994胰 腺第五张，PPT共九十八页，创作于2022年6月2型糖尿病的发病及发展: 第六张，PPT共九十八页，创作于2022年6月确诊： 三条标准空腹血糖 7.0mmol/L 重复一次餐后血糖 11.1mmol/L 重复一次

3、OGTT 2小时血糖11.1mmol/L第七张，PPT共九十八页，创作于2022年6月调节异常（IGR）： 糖尿病前期（prediabetes)空腹血糖异常（IFG）：5.66.9mmol/L糖耐量减低（IGT）： OGTT 2h 血糖 7.811mmol/L第八张，PPT共九十八页，创作于2022年6月评估病情：HbA1c和FA糖化血红蛋白（HbA1c）6%糖化白蛋白（果糖胺FA）280mol/L第九张，PPT共九十八页，创作于2022年6月胰岛素抵抗和心血管危险性遗传肥胖老年运动 ，久坐胰岛素抵抗高胰岛素血症血糖FFA肝脏运动 -细胞分泌胰岛素 FFAVLDL-C HDL-C 平滑肌细胞

4、LDL-受体活性 脂蛋白合成 肾上腺活性 Na+潴留 Ca+潴留 2型糖尿病脂蛋白血症粥样硬化高血压J.Diabetes Complications 1998； 2：110第十张，PPT共九十八页，创作于2022年6月危险因素和并发症微血管病变眼睛肾脏神经大血管病变缺血性心脏病中风周围血管病变足高血糖高血压血脂异常凝血功能障碍吸烟第十一张，PPT共九十八页，创作于2022年6月治疗： 血糖目标水平 一般人群 70岁者 空腹血糖 4.46.0mmol/L 6.08.0mmol/L餐后血糖 4.47.8mmol/L 8.010.0mmol/L糖化血红蛋白 6.5% 7.5%第十二张，PPT共九十八

5、页，创作于2022年6月治疗： 其他目标水平血压 130/80mmHg体重指数 25总胆固醇 4.5mmol/LLDL-C 2.5mmol/LHDL-C 1.1mmol/L第十三张，PPT共九十八页，创作于2022年6月国际糖尿病联盟的代谢综合症定义危险因子腹型肥胖*男女甘油三酯 HDL-C男女血压空腹血糖判定水平腰围90 cm 80 cm 150 mg/dL(1.7 mmol/L) 40 mg/dL(1.03 mmol/L)0.05 * p0.01 * p0.001二甲双胍和体重调节第三十三张，PPT共九十八页，创作于2022年6月均数,治疗时间: 6个月。体重 (kg)BMI (Kg/m2

6、)总体脂 (L)总皮下脂肪 (L)腹部皮下脂肪 (L)内脏脂肪 (L)肌肉质量与基础状态相比的改变- 3.3- 1.2- 2.8- 2.1- 1.2- 0.6 0 与基础状态相比的下降% 4% 4% 9% 7%11%15%没有改变P值 0.0060.0060.0140.0250.013 0.01 NS格华止对体脂分布的作用Kurukulasuriya R et al. Diabetes. 1999;48:A315 (Abstract 1399.5).第三十四张，PPT共九十八页，创作于2022年6月格华止剂量 - 效应研究2500mg (n=72)格华止每日剂量(11周)安慰剂(n=79)50

7、0mg(n=73)1000mg (n=73)1500mg (n=76)2000mg (n=73)500 mg(n=73)1000mg(n=73)1500mg (n=76)2000mg (n=73)2500mg (n=72)格华止每日剂量(11周)*(A)平均空腹血糖降低-8-27-39-49-86-70-100-80-60-40-200终点血糖比基线的平均差异(mg/dL)(B)平均HbA1c降低-0.9-1.2-1.7-2-1.6-2.5-2-1.5-1-0.50研究末HbA1C比安慰剂的平均差异(%) 疗程 7周Garber AJ. Am J Med 1997; 102: 491-7第三十

8、五张，PPT共九十八页，创作于2022年6月格华止使用剂量小结在500 mg - 2550 mg/d的剂量范围内有效最小有效量：约500 mg/d 最佳控制血糖效果：2000 mg/d对肥胖患者有额外益处：2550 mg/d 第三十六张，PPT共九十八页，创作于2022年6月大于1000mg/d时胃肠道副作用无剂量依赖性关系格华止剂量 (mg/day)% 患者胃肠道副反应发生率胃肠道副反应停药率Garber AJ. Am J Med 1997; 102: 491-7第三十七张，PPT共九十八页，创作于2022年6月Begin with metformin Use sulfonylureas w

9、hen metformin fails to control glucose concentrations totarget levels, or as a first-line option in the person who is not overweight.Rapid-acting insulin secretagogues may be useful as an alternative tosulfonylureas in some insulin-sensitive people with flexible lifestyles.Use a PPAR- agonist (thiaz

10、olidinedione) when glucose concentrations are not controlled to target levels, adding it: to metformin as an alternative to a sulfonylurea, or to a sulfonylurea where metformin is not tolerated, or to the combination of metformin and a sulfonylurea.Use -glucosidase inhibitors as a further option. Th

11、ey may also have a role insome people intolerant of other therapies. IDF 全球2型糖尿病指南（2005）第三十八张，PPT共九十八页，创作于2022年6月IDFWPR2型糖尿病指南（2005）超重和肥胖2型糖尿病患者的药物治疗第三十九张，PPT共九十八页，创作于2022年6月 IDFWPR2型糖尿病指南（2005）：非肥胖2型糖尿病患者的药物治疗第四十张，PPT共九十八页，创作于2022年6月 胃 肠 道 反 应 - 轻 度、短 暂、自 限 - 与 食 物 同 服 可 减 轻 维 生 素 B12 吸 收 减 少 - 长 期

12、 治 疗 产 生 , 无 显 著 临 床 意 义 乳 酸 水 平 增 高 - 轻 度 增 高 , 餐 后 明 显 - 减 少 乳 酸 糖 异 生 , 但 不 增 加 骨 骼 肌 的 乳 酸 生 成 - 伴 严 重 肾 功 能 不 全 可 导 致 乳 酸 中 毒格 华 止 的 临 床 安 全 性第四十一张，PPT共九十八页，创作于2022年6月药物相关性不良反应 Am J Med 1997; 103（6）: 491* p 5ug/ml 血乳酸水平 5mmol/L、血PH下降 乏力肌痛、呼吸困难、嗜睡、非特异性腹部不适 体温不升、低血压、顽固性心动过缓乳 酸 酸 中 毒第四十三张，PPT共九十八页

13、，创作于2022年6月 禁 忌 症 - 肾功能不全 : 血清肌酐水平高于 1.5mg/L (男) 或 1.4mg/L (女) - 急、慢性代谢性酸中毒 (包括酮症酸中毒) - 慢性心功能不全 - 对盐酸二甲双胍过敏 - 行肠外碘化造影剂的放射学检查 注 意 - 肝功能不全者慎用 - 避免饮酒 - 监测肾功能 (肌酐清除率) - 不推荐在孕妇使用格 华 止 使 用 注 意 事 项第四十四张，PPT共九十八页，创作于2022年6月 轻中度尤其是肥胖型 2 型糖尿病首选 磺脲类药物效果不理想 , 可联用 1 型糖尿病患者使用胰岛素血糖波动大者 , 可联用 对糖耐量异常者可防止其发展成糖尿病 (非说明

14、书适应症) 减少大血管病变的危险性小剂量开始，逐渐(4周)增至较高水平 (1000 2000 mg/天)格华止适应症和临床应用第四十五张，PPT共九十八页，创作于2022年6月格华止特点格华止作用于胰岛素受体后过程，提高胰岛素靶细胞对胰岛素的反应格华止可降低糖代谢异常患者的餐后血糖和空腹血糖格华止可以调节胰岛素抵抗/糖尿病患者的脂代谢紊乱，减轻体重格华止有效剂量应在500 2550mg/天，必要时可达 2500 mg/天格华止乳酸性酸中毒罕见，主要与肾功能有关。任何可能降低肾清除的状态，不应使用格华止。第四十六张，PPT共九十八页，创作于2022年6月临床研究临床终点和替代终点 -临床终点：以

15、病人生存时间或直接威胁生命的严重疾病(如心肌梗死、脑卒中)发生为研究目的替代终点：以某些可以预测病人生命危险性的临床指标(如血糖下降程度，血脂改善，尿蛋白，脑血流量等）为研究评价指标重大的格华止临床研究UKPDS: 以糖尿病患者为研究对象，考察抗糖尿病药物或其他有关药物对病人生存时间或直接威胁生命的严重疾病(如心肌梗死、脑卒中)的作用DPP: 以糖代谢异常，但尚未能诊断糖尿病的病人为研究对象，考察对各种干预人体代谢过程的方法和药物对糖尿病发生发展以及其他临床终点或危险因素的影响。第四十七张，PPT共九十八页，创作于2022年6月UKPDS英国前瞻性糖尿病研究Results presented

16、by the UKPDS group, EASD 34th congress, Barcelona， September 10-11, 1998第四十八张，PPT共九十八页，创作于2022年6月第一项表明可以在多种族高危（IGT）人群中预防2型糖尿病发生的大规模临床试验 由权威的美国糖尿病、消化和肾病研究院 (NIDDK)牵头 全美27个临床研究中心参与格华止第二个里程碑意义的研究DPP (Diabetes Prevention Program)N Engl J Med 2002; 346: 393-403第四十九张，PPT共九十八页，创作于2022年6月分组：第1组：改变生活方式，（低脂，锻

17、炼150分钟/周 体重7。第2组：格华止治疗（850mg，一天两次）第3组：对照组，应用安慰剂药片第4组：接受标准饮食、运动与曲格列酮治疗格华止第二个里程碑意义的研究DPP (Diabetes Prevention Program)N Engl J Med 2002; 346: 393-403第五十张，PPT共九十八页，创作于2022年6月Diabetes Prevention Program0 1 2 3 4010203040安慰剂 (n=1082)二甲双胍 (n=1073, P0.001 vs 安慰剂)糖尿病累积发生率 (%)危险性下降二甲双胍：31%生活方式改变：58%强化生活方式改变

18、(n=1079, P0.001 vs 安慰剂)N Engl J Med 2002; 346: 393-403第五十一张，PPT共九十八页，创作于2022年6月44%31%11%11.67.610.810.89.625 44n = 100045 59n = 586 60n = 648转为2型糖尿病患者数(人数/1000人)安慰剂格华止6.71612840DPP研究结果：格华止更有利于预防中青年IGT患者转变为T2DMN Engl J Med 2002; 346: 393-403第五十二张，PPT共九十八页，创作于2022年6月16128401.3%1.6%5.3%9.08.87.68.914.3

19、7.022 30n = 104530 35n = 955 35n = 1149转为2型糖尿病患者数(人数/1000人)安慰剂格华止BMIDPP研究结果：格华止更有利于预防超重IGT患者转变为T2DMN Engl J Med 2002; 346: 393-403第五十三张，PPT共九十八页，创作于2022年6月DPP: 格华止停用后的疗效020406080无糖尿病糖尿病无糖尿病糖尿病停药前停药后格华止安慰剂Modified on Diabetes Care 2003;26:977第五十四张，PPT共九十八页，创作于2022年6月DPP 结论两种干预手段的耐受性与安全性均良好。两种干预手段对所有种

20、族、无论男女均有效。强化生活方式能降低糖尿病发生危险达 58%, 格华止能降低糖尿病发生危险达 31%.格华止更适用于超重及青、中年IGT患者格华止预防2型糖尿病发生的疗效稳定，可靠N Engl J Med 2002; 346: 393-403Diabetes Care 2003;26:977第五十五张，PPT共九十八页，创作于2022年6月“将糖尿病发病每向后延缓1年，意味着多得到了1年无痛苦、无残疾的生活，并且无需因此而增加医疗支出，DPP的发现向遏制并最终逆转2型糖尿病高发的目标迈出了重大的一步” -Dr. Allen Spiegel DPP研究负责人之一,国家糖尿病、消化和肾病研究所(

21、NIDDK)主任格华止第二个里程碑意义的研究DPP (Diabetes Prevention Program)第五十六张，PPT共九十八页，创作于2022年6月竞争销售针对拜唐苹第五十七张，PPT共九十八页，创作于2022年6月格华止VS拜糖苹 格华止 拜糖苹降糖 全面降糖 主要降餐后血糖改善IR 能 不能大血管保护 有 无体重 维持或减轻 不改变循证医学证据 UKPDS DPP MeRIA7 MeRIA41 STOP-NIDDMIDF指南中的地位 超重、肥胖 一线 三线非超重、肥胖 一线 一线价格 第五十八张，PPT共九十八页，创作于2022年6月Comparison among the M

22、arketed Oral Antidiabetic DrugsAnn Intern Med. 1999;131:281-303* 近期研究表明匹格列酮对HbA1C的作用与二甲双胍相似 (J Clin Endocrinol Metab. 2000; 88:1637) *格列奈类增加体重和低血糖作用较弱或无*肝毒性主要为曲格列酮，罗格列酮和匹格列酮较少第五十九张，PPT共九十八页，创作于2022年6月拜唐苹联合用药的顺应性极差UKPDS显示拜唐苹胃肠道副反应的发生率达40在UKPDS第一年和第三年拒绝服用阿卡波糖的比例为51%和61%ADA评价因胃肠道不良反应而退出治疗的比例高第六十张，PPT共九

23、十八页，创作于2022年6月从MeRIA 7 到MeRIA 41 荟萃分析： 阿卡波糖是否真正降低2型糖尿病患者的终点事件危险？第六十一张，PPT共九十八页，创作于2022年6月MeRIA7荟萃分析对使用阿卡波糖治疗2型糖尿病患者的7 项随机对照试验进行荟萃分析采用Cox回归模型对心血管指标进行分析主要终点： 1）心血管事件的发病率和死亡 率 2）代谢指标：血糖、胰岛素和血脂 3）不良反应Hanefeld M et al. Eur Heart J. 2004 Jan;25(1):10-6. 第六十二张，PPT共九十八页，创作于2022年6月阿卡波糖对2型糖尿病患者心血管事件的影响Cox 比例风

24、险模型0.00610.43680.52690.45580.22510.67840.01200.38830.480.880.192.050.311.810.361.580.211.450.242.560.160.800.451.360.650.620.750.750.550.780.360.79任一心血管事件心血管死亡卒中/脑血管意外外周血管病变心衰血管再通术心肌梗死心绞痛P 值95% 可信区间危险系数心血管事件Hanefeld M et al. Eur Heart J. 2004 Jan;25(1):10-6. 第六十三张，PPT共九十八页，创作于2022年6月阿卡波糖是否 真的降低糖尿病相关

25、终点事件？第六十四张，PPT共九十八页，创作于2022年6月MeRIA41荟萃分析背景（一） 不同糖尿病治疗指南对阿法糖苷酶抑制剂（AGI）的重要性并未达成一致 荷兰糖尿病治疗指南和英国皇家全科医师学会： 建议只有当其它降糖药物有禁忌症时，才使用AGI，并提供相应的文献支持 欧洲糖尿病治疗指南和美国糖尿病协会： 推荐AGI作为糖尿病治疗的一线用药或与其它药物联合应用，但未提供相应的文献支持Van de Laar FA, et al. Diabetes Care. 2005;28(1):154-63 MeRIA7研究结果显示阿卡波糖可降低2型糖尿病患者的心肌梗死危险第六十五张，PPT共九十八页，

26、创作于2022年6月MeRIA41荟萃分析对至少历时12周、使用AGI单药治疗的41项随机、双盲、对照试验进行荟萃分析采用Meta-分析方法对已有的41项研究结果进行系统评价和定量统计合并主要终点： 1）糖尿病相关终点事件的发病率和死亡 率 2）代谢指标：血糖、胰岛素和血脂 3）不良反应Van de Laar FA, et al. Diabetes Care. 2005;28(1):154-63第六十六张，PPT共九十八页，创作于2022年6月PNS vs 安慰剂糖尿病相关终点事件包括心肌梗死、心绞痛、中风、截肢、失明和肾衰阿卡波糖对2型糖尿病患者终点事件的发生率和死亡率无影响Holman R

27、R, et al. Diabetes Care. 1999;22(6):960-4第六十七张，PPT共九十八页，创作于2022年6月 阿卡波糖用量超过50mgtid时，降糖效果无改变阿卡波糖用量（tid）50mg100mg200mg300mgVan de Laar FA, et al. Diabetes Care. 2005;28(1):154-63第六十八张，PPT共九十八页，创作于2022年6月阿卡波糖的不良反应具有剂量依赖性阿卡波糖用量（tid）50mg100mg200mg300mgVan de Laar FA, et al. Diabetes Care. 2005;28(1):154-

28、63第六十九张，PPT共九十八页，创作于2022年6月阿卡波糖对2型糖尿病患者的血脂水平无影响血脂种类药物影响甘油三酯降低0.09mmol/l P0.06总胆固醇HDL-C无影响无影响LDL-C无影响Van de Laar FA, et al. Diabetes Care. 2005;28(1):154-63第七十张，PPT共九十八页，创作于2022年6月MeRIA41荟萃分析结论 阿卡波糖不能降低2型糖尿病患者终点事件的发生率和死亡率 阿卡波糖不能改善2型糖尿病患者的血脂异常 阿卡波糖用量超过50mg，tid时，其疗效无改变，不良反应明显增多Van de Laar FA, et al. Di

29、abetes Care. 2005;28(1):154-63第七十一张，PPT共九十八页，创作于2022年6月MeRIA41较MeRIA7荟萃分析更客观MeRIA7MeRIA41入选试验41项联合检索权威的生物医学文献数据库7项包括医药公司内部资料试验方法单药和联用其它降糖药单药治疗调查偏倚发表偏倚无有有无混杂偏倚有无Van de Laar FA, et al. Diabetes Care. 2005;28(1):154-63Hanefeld M et al. Eur Heart J. 2004 Jan;25(1):10-6. 第七十二张，PPT共九十八页，创作于2022年6月ADA对各类降糖

30、药物的药理作用评价药物胰岛素分泌肝糖输出外周糖摄取磺酰脲类二甲双胍-糖苷酶抑制剂 罗格列酮 胰岛素 DIABETES CARE 2001, 24(S1)第七十三张，PPT共九十八页，创作于2022年6月格华止是唯一被证实减少大血管并发症的口服降糖药心血管保护作用循证医学证据格华止UKPDS 34有独立于降糖糖苷酶抑制剂不确定格列酮类磺脲类无待研究无格列奈类待研究无口服降糖药UKPDS 33MeRIA41荟萃分析第七十四张，PPT共九十八页，创作于2022年6月IGT的干预STOP-NIDDM研究共9个国家40个研究中心参与评价拜唐苹对IGT转变成2型糖尿病的延缓或预防作用第七十五张，PPT共九

31、十八页，创作于2022年6月阿卡波糖在不同年龄的IGT患者中降低2型糖尿病进展危险程度比较IGT的干预STOP-NIDDM研究第七十六张，PPT共九十八页，创作于2022年6月格华止对中青年IGT的干预包括白人、非洲裔美国人、西班牙人、美洲印第安人和亚洲人第七十七张，PPT共九十八页，创作于2022年6月不同人群IGT的发病机制差异第七十八张，PPT共九十八页，创作于2022年6月格华止干预IGT从改善胰岛素抵抗入手阿卡波糖干预IGT的效果来自对餐后高血糖的降低，减少细胞功能衰竭的影响格华止对IGT的干预更符合中青年IGT人群的发病机制IGT的干预第七十九张，PPT共九十八页，创作于2022年

32、6月格华止，有效增加胰岛素敏感性第八十张，PPT共九十八页，创作于2022年6月第八十一张，PPT共九十八页，创作于2022年6月第八十二张，PPT共九十八页，创作于2022年6月Begin with metformin Use sulfonylureas when metformin fails to control glucose concentrations totarget levels, or as a first-line option in the person who is not overweight.Rapid-acting insulin secretagogues ma

33、y be useful as an alternative tosulfonylureas in some insulin-sensitive people with flexible lifestyles.Use a PPAR- agonist (thiazolidinedione) when glucose concentrations are not controlled to target levels, adding it: to metformin as an alternative to a sulfonylurea, or to a sulfonylurea where met

34、formin is not tolerated, or to the combination of metformin and a sulfonylurea.Use -glucosidase inhibitors as a further option. They may also have a role insome people intolerant of other therapies. IDF 全球2型糖尿病指南（2005）第八十三张，PPT共九十八页，创作于2022年6月IDFWPR2型糖尿病指南（2005）超重和肥胖2型糖尿病患者的药物治疗第八十四张，PPT共九十八页，创作于202

35、2年6月 IDFWPR2型糖尿病指南（2005）：非肥胖2型糖尿病患者的药物治疗第八十五张，PPT共九十八页，创作于2022年6月竞争销售 针对文迪雅(罗格列酮)第八十六张，PPT共九十八页，创作于2022年6月格华止VS文迪雅 格华止 文迪雅降糖 全面降糖 降糖效果弱 对餐后血糖无影响大血管保护证据 充分 不充分体重 维持或减轻 增加循证医学证据 UKPDS DPP PROactive IDF指南中的地位 超重、肥胖 一线 三线不良反应 胃肠道不良反应 肝毒性 、水肿、心衰等 第八十七张，PPT共九十八页，创作于2022年6月Comparison among the Marketed Ora

36、l Antidiabetic DrugsAnn Intern Med. 1999;131:281-303* 近期研究表明匹格列酮对HbA1C的作用与二甲双胍相似 (J Clin Endocrinol Metab. 2000; 88:1637) *格列奈类增加体重和低血糖作用较弱或无*肝毒性主要为曲格列酮，罗格列酮和匹格列酮较少第八十八张，PPT共九十八页，创作于2022年6月罗格列酮作用局限罗格列酮为胰岛素增敏剂罗格列酮只局限性地增加脂肪组织对糖的利用罗格列酮降糖机制有限,不能抑制肝糖输出, 不刺激胰岛素分泌,降糖作用有限第八十九张，PPT共九十八页，创作于2022年6月文迪雅降糖作用差 DF

37、PG (mg/dL)60-7059-7838-48 DHbA1C (%) 1.5-2.01.5-2.00.8-1.0 DPPG (mg/dL)90-10583NAChiasson J-L et al. Ann Intern Med 1994; 121: 928-935Lee AJ. Pharmacotherapy 1996; 16: 327-351.Garber AJ et al. Am J Med 1997; 103: 491-497Data on file: Bayer; Bristol-Myers Squibb; Hoechst Marion Roussel; Novo Nordisk; Pfizer; Parke -Davis 磺脲类/瑞格列奈 二甲双胍 胰岛素增敏剂 (药物剂量不同而不同) 2000mg/天第九十张，PPT共九十八页，创作于2022年6月文迪雅DA回避其对LDL的负面影响30100吡格列酮 罗格列酮 二甲双胍20-10-30-20%LDL-CHDL-C TGDiabetes 1999;48(suppl 1):A102第九十一张，PPT共九十八页，创作于2022年