遗传性疾病定义、病因、实验室检查和治疗

1、1遗传性疾病定义、病因、实验室检查和治疗 曾经创立了“基因”学说的本世纪美国著名遗传学家摩尔根，有一场不该出现的婚姻。他与表妹玛丽结婚后，科研工作取得了杰出的成就。后人写的摩尔根传一书中说：“摩尔根在事业上的成功，与玛丽的帮助是分不开的。” 但是他们的两个女儿都是“莫名其妙的痴呆”，从而过早地离开了人间。他们唯一的男孩也有明显的智力残疾。 摩尔根夫妇以后再也没有生育。他提出：“没有血缘亲属关系的民族之间的婚姻，才能制造出体质上和智力上都更为强健的人种。”他大声疾呼：“为创造更聪明、更强健的人种，无论如何也不要近亲结婚。”维多利亚女王家族 故事二:十九纪世的英国王室出现了血友病，并波及了欧洲各王

2、室。维多利亚Victoria这位有着欧洲祖母之称的女皇，是历史上一位最著名的血友病携带者。她有9个子女是女儿是儿子。女儿中第(3)海伦娜Alice，第(9)比阿特丽斯Beatrice是血友病携带者;儿子中第(8)利奥波特Leopold是血友病携带者。利奥波特Leopold在爱尔兰，他的外孙中有一人系血友病患者。 海伦娜Alice，嫁给了德意志帝国黑森大公爵Louis二世的一个孙子，将血友病带给了黑森家族，致使她的女儿Irene也成为血友病基因携带者。Irene的丈夫是维多利亚Victoria大女儿(1)与德国皇帝的儿子，虽然王子本人是正常的，但是由于与Irene结婚，从而把血友病基因带到普鲁士

3、家系中。海伦娜Alice(3)还有一个女儿Alix也是携带者，她嫁给俄国沙皇尼古拉二世Nicholasll，致使沙皇儿子也有血友病。 比阿特丽斯Beatrice(9)与黑森大公爵Louis二世的另一孙子结婚，又把血友病基因带给了黑森家族的另一分支。她的女儿Victoria也是携带者，嫁与了西班牙国王阿方索 Alfonso XIII ，由此将血友病基因也带入了西班牙王族。8第一节 概述遗传性疾病是由于遗传物质结构或功能改变所导致的疾病,简称遗传病遗传病种类繁多，已知有2万多种，其中表型和基因都明确的遗传病有3500多种总体缺乏有效治疗方法，存活患儿常伴有智力低下及体格残疾预防极为重要9一、遗传病

4、的分类染色体病（chromosomal disorders）单基因遗传病(monogenic diseases)多基因遗传病(polygenic diseases)线粒体基因遗传病（mitochondrial diseases）基因组印记(genomic imprinting)10染色体病概念及分类染色体病是染色体数目或结构异常，造成许多基因物质的得失而引起的疾病染色体数目异常染色体结构异常11单基因遗传病的概念由单个基因突变所致的遗传病目前报道已达数千余种，每种疾病的发病率非常低。在一对基因中只要有一个致病基因存在就能表现性状称显性基因，一对基因需2个基因同时存在病变时才能表现性状称隐性基因

5、单基因遗传病按不同遗传模式分为以下5类遗传方式12单基因遗传病的遗传方式常染色体显性遗传（autosomal dominant inheritance）常染色体隐性遗传（autosomal recessive inheritance）X连锁隐性遗传（X-linked recessive inheritance）X连锁显性遗传（X-linked dominant inheritance ）Y连锁遗传（Y-linked inheritance ）13多基因遗传病概念多基因遗传病是通过两对以上致病基因的累积效应及环境因素共同作用所致的遗传病其遗传效应亦受不良环境因素的影响与单基因遗传病相比，多基因遗

6、传病不是只由遗传因素决定，而是遗传因素与环境因素共同起作用14线粒体基因遗传病的概念人类细胞中有一部分DNA存在于细胞浆内，称为线粒体DNA，按母系遗传基因突变为一组较为独特的遗传病已发现60余种疾病与线粒体基因突变或线粒体结构异常有关15基因组印记的概念基因根据来源亲代的不同而有不同的表达控制某一表型的一对等位基因因亲源不同而呈差异性表达，即两条等位基因如皆来自父源或母源则有不同的表现形式基因组印记还影响某些遗传病的表现度、外显率等16二、遗传病的诊断和预防遗传病的诊断病史体格检查实验室检查遗传咨询 遗传病的预防一级预防二级预防三级预防18病史详细询问病史，家系调查和家谱分析记录母亲妊娠史详

7、细询问母亲孕期用药史及病史19体格检查注意头面、耳位、眼距，眼裂，鼻翼、唇腭裂和高腭弓，上下部量、指距、乳间、脊柱、胸廓异常，关节活动、皮肤和毛发色素，手纹，外生殖器注意黄疸、肝脾肿大和神经系统症状注意特殊汗味、体味或尿味20实验室检查染色体核型分析荧光原位杂交（FISH）基因芯片技术DNA分析生物化学测定21遗传病的预防22 染色体病染色体病是由于各种原因引起的染色体的数目或/和结构异常的疾病，常造成机体多发畸形、智力低下、生长发育迟缓和多系统的功能障碍,故又称之为染色体畸变综合征(chromosomal aberration syndrome)23一、染色体畸变分类染色体数目异常染色体结构

8、异常染色体数目异常和结构异常同时存在24染色体数目异常是由于染色体在减数分裂或有丝分裂时不分离,而使46条染色体固有数目增加或减少。同一个体的细胞存在两种不同的染色体核型，即体内存在两种或两种以上的细胞系，称为嵌合体(mosaic)25染色体结构异常是由于各种原因造成染色体断裂所引起，断裂后断端富有粘着性，能与其它断端再结合，发生结构重排而导致缺失、倒位、易位、等臂、环形染色体等改变根据遗传物质是否丢失，染色体结构异常可以分为平衡性与非平衡性两类26二、染色体畸变的原因物理因素化学因素生物因素孕妇年龄遗传因素27三、染色体病的临床特征常染色体病 生长发育迟缓智能发育落后多发性先天畸形性染色体病

9、 常伴有性征发育障碍或异常28四、染色体核型分析的指征疑似患有染色体病者有多种先天性畸形有明显生长发育障碍或智能发育障碍性发育异常或不全原发性不孕或多次自然流产史有染色体畸变家族史等21-三体综合征 (21 trisomy syndrome)概述病因临床特征细胞遗传学检查与遗传咨询诊断与鉴别诊断治疗预后 21-三体综合征又称先天愚型或Down综合征，属常染色体畸变；是最早被描述的，最常见的染色体疾病。1846年：Seguin首先描述 1866年：英国医生Down再次报道，称 为 Downs syndrome；1959年：法国Lejeune等证实此综合征， 病人染色体异常，为21-三体；发生率活

10、婴中为1/600800；实际上发生率还高，因约有一半以上病例在胎儿早期即自行流产。概述病因临床特征细胞遗传学检查与遗传咨询诊断与鉴别诊断治疗预防病因 21号染色体三体是生殖细胞在减数分裂过程中，由于某些因素的影响发生不分离所致。 发生率与母亲关系明显，可能与卵细胞衰老有关，易发生21号染色体不分离。母亲妊娠时的年龄影响随孕母的年龄增大而发生率增高遗传因素、化学药物病毒感染、放射线照射自身免疫性疾病等因素有关概述病因临床特征细胞遗传学检查与遗传咨询诊断与鉴别诊断治疗预后主要临床特征智能低下体格发育迟缓特殊面容其它畸形智能落后 所有患儿均有不同程度的智力低下；体格发育迟缓 身材矮小、身高、体重低于

11、正常； 骨龄落后于年龄，出牙延迟，出牙顺序不正常； 运动机能发育落后，坐、立、走均较正常小儿晚；临床表现 1智能低下 IQ低缺乏理解和思维能力四肢关节柔软，易 弯曲。短而宽的手，第五指短而内弯、单一褶纹临床表现 2体格发育迟缓 身材矮小 骨龄落后 坐、立、行均迟 出牙迟缓特殊面容 头短小，面圆而扁平，眼距宽； 眼裂小，眼外眦上斜，眼睫毛稀疏而短； 鼻根低平（由于鼻粱骨发育不良），鼻短、 鼻孔上翘； 嘴小唇厚，舌厚、舌伸，流涎；临床表现3特殊面容 眼裂小 眼距宽 两眼裂外侧上斜 鼻梁低平 张口伸舌流涎腭弓高，有的有唇裂、腭裂；耳小而圆，耳轮上缘折叠，耳垂小；肌张力低下 四肢关节柔软，可任意攀翻；

12、腹膨 隆，可有脐疝；四肢异常 四肢短，手指粗而短；小指中节和末节 指骨发育不良，小指尤短且向内弯曲； 其它畸形皮肤纹理异常手掌褶纹正常型：远侧与近侧横褶纹互不相连， 正常人占85%88%；手掌纹的几种类型猿线（simianline通贯手）：远侧与近侧横褶纹连成一线，贯通全掌，正常人中约占5%8%。50%Down综合征儿童有单侧或双侧的通贯手（猿线）其它型：过渡（transtional type.桥贯手）过渡（transtional type.叉贯手）悉尼型（sidney line.中贯手）手掌t点（即轴三射）移向掌心正常人t点靠近腕部，正常人atd角41Down综合征儿童t点移向掌心atd角增

13、大，58指纹异常正常人（足）拇趾球部胫侧弓形纹0.5%；Down综合征儿童约占7%；正常人小指应有二条褶纹，（足）拇趾弓形纹弓凹应当朝向拇趾侧；Down综合征儿童小指只有一条褶纹；伴发畸形 50% Down综合征儿童中可有先天性心脏病，依出现多少顺序为： 房室联全通道 室间隔缺损 房间隔缺损 动脉导管未闭 法洛四联症等 消化道畸形：食管气管瘘、膈疝、幽门狭窄、环状胰腺、十二指肠狭窄、巨结肠、肛门闭锁、直肠脱垂 生殖系统畸形：Down综合征男性外生殖器发育异常，可有隐睾、小阴茎，无生育能力；Down综合征女性性成熟较晚，少数有生育力。其他 免疫功能低下，易患各种感染； 白血病的发生率比正常人群增

14、高1030倍； 癫痫发作； 先天性甲状腺功能减低的发生率为6%。（高于正常人群）概述病因临床特征细胞遗传学检查与遗传咨询诊断与鉴别诊断治疗预后细胞遗传学检查与遗传咨询染色体核型分析可分为三型，其遗传方式亦有不同：标准型易位型嵌合型 标准型：47，XX（或XY）+21染色体总数为47个，一个额外的21号染色体；因亲代，多数为母亲的生殖细胞在减数分裂时染色体不分离所致；47，XX（或XY）+21染色体核型为90%-95%；一卵性双胎中如一胎是21-三体综合征，另一胎100%也是21-三体综合征；二卵性双胎时，二胎都是21-三体综合征的机会只有30%；双亲的染色体并无异常，也无家庭史，再发风险为10

15、%。易位型46，XX（或XY）-14，+t（14q，21q)易位型约占Down综合症2.5%5%；常有二种类型，即D/G易位和G/G易位；其中D/G易位发生率较高，多为罗伯逊易位，亦称着丝粒融合。D/G易位D 组的染色体，多为14号（少数为13号或15号）与G组的21号发生易位t(Dq21q);即14号与21号染色体的短臂断裂丢失，21号染色体的长臂易位到14号染色体的长臂。此型患儿染色体总数正常，但缺少一条正常的14号染色体，代之以14号和21号长臂形成的易位染色体,其21号染色体，仍具三体性；此种D/G易位型半数为散发性,半数为遗传性；遗传性的易位染色体来自亲代携带者,多为母亲,携带者的核

16、型为45,XX,-14,-21,+t(14q，21q)；其染色体总数虽少一条,但丢的是14号和21号的短臂；因基因物质基本上无增减,称平衡易位,母表型正常；多有自然流产史,子代发病率理论上是1/3,实际为10%左右。14 21 14/212114 2114 2114 14/21 21 14 21 14/2114 21 14/2114 14 2114/2114 21 2114 21 14 2114 21 14/2114 21 1421 14/2121减数分裂后配子携带者正常人死亡死亡死亡正常携带者21-三体D/G易位风险率G/G易位有二种形式21与22号染色体易位 核型为46,XX(或XY)-2

17、2,+t(21q,22q) G组中的21号或22号染色体发生易位两个21号染色体着丝粒融合形成等臂染色体 核型为46,XX(或XY),-21,+i21q G/G易位，仅5%为遗传性，绝大多数为散发性，双亲之一若为21/22易位携带者，子代发病情况与D/G易位相似。 若母亲为21/21易位携带者，子代发生先天愚型的频率为100%，因其配子为21/21，或del21,与正常配子结合只有两种情况，即21三体或者21单体，前者为患者，后者为死亡。21/21易位携带者遗传方式嵌合体型染色体组核型为47，XX(或XY)+21/46， XX(或XY)约占2%4%，体内有两种或两种以上的细胞株，一株正常，一株

18、为21-三体细胞，是因受精卵在早期分裂过程中染色体不分离所引起。临床表现轻重随正常细胞所占百分比而定。FISH诊断21三体综合征 典型病例概述病因临床特征细胞遗传学检查与遗传咨询诊断与鉴别诊断治疗预后诊断与鉴别诊断对典型病例，根据其特殊面容，皮肤纹理形态，智力低下可临床初步诊断；对嵌合体型、新生儿或症状不典型的智力低下患儿进行染色体核型分析鉴别；所有的21-三体综合征都需要进行染色体核型分析确定诊断。先天性甲状腺功能减低症鉴别重点： 先天性甲状腺功能减低症生后有嗜睡，哭声嘶哑、喂养困难、腹胀、便秘、舌大而厚，但无21-三体综合征的特殊面容，可检测血清TSH、T4和核型分析进行鉴别。鉴别诊断产前

19、诊断高危孕母：羊水细胞、绒毛膜细胞、脐血细胞 染色体检查确诊三联筛查：孕中期（1521周）血清标记物 甲胎蛋白（AFP） 游离雌三醇（FE3） 绒毛膜促性腺激素（HCG）异常结果：AFP、FE3 、HCG检出率48%83%，假阳性率5%； 计算危险度：结合孕母年龄；概述病因临床特征细胞遗传学检查与遗传咨询诊断与鉴别诊断治疗预后治疗尚无有效治疗方法；以教育训练为主，注意预防感染；校正畸形。概述病因临床特征细胞遗传学检查与遗传咨询诊断与鉴别诊断治疗预后预后本病患儿体弱多病，平均寿命短。Penrose调查资料： 1929年为9岁 1947年为12岁 1963年为18岁现有资料表明有8%患者寿命超过4

20、0岁，2.6%的超过50岁。平均寿命有增加的原因与医疗护理的改进有关。大多数患儿经过教育和训练能够生活自理，其中许多患儿能够从事简单的工作。遗传咨询母亲为D/G平衡易位携带者，风险率为10；父亲为D/G平衡易位携带者，风险率为4。G/G易位绝大多数为散发，仅5与遗传有关，双亲之一若为21q22q平衡易位携带者，子代发病风险率与D/G易位相似；若母亲为21q21q易位携带者，其风险率为100%。遗传咨询对高危孕妇可作羊水细胞或绒毛膜细胞染色体检查进行产前诊断。目前还可在孕中期筛查相关血清标记物。常用的三联筛查：即甲胎蛋白（AFP）、游离雌三醇（FE3）和绒毛膜促性腺素（HCG）的检测。21-三体

21、综合征胎儿的孕母血清AFP和FE-3低于平均水平，绒毛膜促性腺激素高于平均水平，对孕15-21周孕妇检测三项指标，结合孕母年龄，可计算其本病的危险度，其检出率在48-83。性染色体异常遗传病Turner综合症（性腺发育不良）女性中最常见的一种性染色体病，发病率是13 500。患者缺少了一条X染色体（45,XO）。（特纳氏综合征）（XO综合征）临床特点身体比较矮小(身高120140cm)肘常外翻，盾状胸、通贯掌纹、后发际低、乳头间距增宽、颈部皮肤松弛为蹼颈。外观虽为女性，但性腺发育不良，乳房不发育，因而没有生育能力大约有30伴有先天性心脏病。智能基本正常临床特点血清促性腺激素显著增高；骨龄稍落后

22、于实际年龄；核型分析为确诊依据：45X0或其变异型性腺发育不良颈部皮肤松弛为蹼颈治疗一般需用卵巢激素替代疗法和生长激素治疗。患者智力一般正常，但空间感觉可能缺乏，患者社会适应能力较低。性腺发育不良（女性）先天性睾丸发育不全症（女性）性腺发良不良症先天性睾丸发育不全综合征（47,XXY）该病患者体细胞中多了条染色体，染色组成为47,XXY。患者男性第二性征不发育，睾丸发育不全，无生殖能力，智力一般较低等。分析XXY出现的原因：或2、形成卵细胞时，减后期，XX同源染色体未分离减后期，姐妹染色单体分开后进入同一极1、形成精子时，减后期，XY同源染色体未分离XYY综合征（47,XYY） 该病患者体细胞

23、中多了条染色体，染色组成为47,XYY。 该病患者为男性，睾丸发育不全，多数缺乏生殖能力，身材高大，智力正常或略低，性情暴烈，常有攻击行为等。遗传代谢病 苯丙酮尿症 (phenylketonuria,PKU) 遗传代谢病 酶 底物 产物 受体、载体基因突变遗传代谢病氨基酸代谢病 苯丙酮尿症、枫糖尿病、白化病糖代谢病 半乳糖血症、糖原累积病脂肪酸氧化障碍 肉碱转运障碍溶酶体病(如黏多糖病)金属代谢障碍(如肝豆状核变性)等概 述苯丙酮尿症是由苯丙氨酸代谢途径中酶缺陷所致，使得苯丙氨酸不能转变为酪氨酸，导致苯丙氨酸及其酮酸蓄积并从尿中大量排出属常染色体隐性遗传病美国高，日本低，北方高，南方低 我国发

24、病率1/11000发 病 机 制一、苯丙氨酸（PA）来源及作用 1、必需氨基酸：食物吸收 2、体内合成蛋白质和酪氨酸二、发病类型 1、典型：肝细胞缺乏苯丙氨酸羟化酶（PAH) 2、不典型：缺乏苯丙氨酸羟化过程中所 必需的辅酶 发 病 机 制GTPCH三磷酸二氢新蝶呤6PTS6-丙酮酰四氢蝶呤四氢生物蝶呤苯丙氨酸PAH酪氨酸酪氨酸色氨酸5-羟色胺DOPADHPR醌式二氢生物蝶呤 BH2苯丙酮酸，苯乙酸，苯乳酸，对羟基苯乙酸黑色素，甲状腺素，肾上腺素4鸟苷三磷酸（GTP）BH4BH4临 床 表 现出生时都正常，通常36个月时始出现症状，1岁时症状明显神经系统：智能发育落后是突出表现, 多动、癫痫，

25、肌张力增高等 智力：正常（IQ80占1-4% ）重度低下（IQ50占60% ） 轻、中度低下（50IQ80占36-39% ） 临 床 表 现外貌：因黑色素合成不足，毛发、皮肤、虹膜色泽变浅，“白肤、金发、碧眼” 其它：易出现湿疹样皮疹，呕吐多见，因尿中含苯乙酸，尿有“鼠尿臭味” 8月患儿，营养良好，但体格和精神发育迟缓，总是仰卧，仅能侧转，俯卧不稳，头竖不起，下肢肌张力低，不会伸手拿玩具，白肤、金发、碧眼智力低下，头发细黄，皮肤色浅，虹膜淡黄色7头发细黄，皮肤色浅，虹膜淡黄色湿 疹 样 皮 疹检 查CT和MRI 弥漫性脑皮质萎缩 脑电图 约80病儿有脑电图异常，表现为高峰节律紊乱、灶性棘波等智

26、力测定 评估智能发育程度实验室检查新生儿筛查血苯丙氨酸和酪氨酸生化定量：苯丙氨酸达（20mg/dl ）以上，酪氨酸正常或稍低尿三氯化铁试验、DNPH试验 尿蝶蛉分析 DNA诊断 新生儿喂奶3日，用湿滤纸采集其外周血,晾干，检测苯丙氨酸浓度，当其含量（二倍于正常参考值）时，应予警惕Guthrie（格斯里）细菌生长抑制试验半定量法是早期发现此病的有效手段 新生儿筛查正 常 人 枯 草 杆 菌 试 验-2噻吩丙氨酸苯丙酮尿症患者枯草杆菌试验 取尿液5ml，滴入10% FeCl3数滴，如尿中存在苯丙氨酸，尿呈绿色，持续时间长短依苯丙氨酸浓度而定。患者尿中苯丙氨酸排泄可呈间歇性，故一次阴性不能排除本病，新生儿期患者尿中不排出苯丙氨酸，须4-6周后才出现，故不用于新生儿筛查