防治性研究在临床实践中的重要性和设计方案

1、防治性研究在临床实践中的重要性和设计方案内容一、防治性研究在临床实践中的重要性 （为什么要做）二、临床防治研究常用设计方案 （怎么做）三、临床防治研究证据的评价 （如何鉴阅文献）1.是医生选择治疗药物（方案）的依据 不是依据利益、广告、媒体等的宣传 也不是动物实验、逻辑推理。一、防治性研究在临床实践中的重要性上级医生指示个人经验 教科书 专著期刊文献好的临床研究4实例：胃冰冻治疗胃溃疡1962年美国明尼苏达医学院Wagensteen教授动物实验:胃冷冻在-5-10可减少胃酸分泌，相当于胃切除术。24名自愿者胃冰冻治疗，症状改善，溃疡愈合肯定胃冰冻疗法，学术会议上报告制造胃冰冻机2500台，治疗

2、上万例病人。最终该方法被否定。5实例：颈内动脉阻塞旁路手术颈内动脉阻塞 脑梗死 脑卒中临床随机对照试验：手术与药物治疗相比，两组5年后的病死率和脑卒中的发生率相同，接受手术治疗者死亡更早。旁路手术并没有为病人带来什么好处。改善供血，减轻患者的症状技术上可行的生理学似乎有明显的治疗价值旁路手术2.现行临床采用的治疗药物（方法）是否均有效？无害？需要进一步评价。 美国曾对2000种药物疗效调查，5%确实有效，15%有一般疗效，80%基本无效。 我国每年各级医院住院病人有万人死于药物不良反应，目前因药物反应住院250万，20万人死于吃错药。7实例：反应停”灾难20世纪50年代，新药 “反应停” 能控

3、制妊娠期精神紧张，防止孕妇恶心，有安眠作用1957年首次被用处方1960年很多新生儿四肢缩短和其他畸形追踪原因孕妇服用了“反应停”1961年被禁用，约8000名婴儿受害3.新药（方法）应用于临床前需经过严格的临床试验 一种新药的批量生产，投放市场，按国家医药管理局规定，除了规定动物实验、毒理试验外，还须按规定进行三期临床试验。4.防治问题及防治性研究是临床中最活跃部分，提高治疗性研究的科研设计水平有助于提高临床治疗水平。药物治疗：包括多种药物联合的治疗方案；介入治疗：放射、超声、内镜等；外科手术：康复措施：多种治疗联合的治疗方案：如肿瘤放化疗等；特定形式的治疗单元的评价：冠心病监护病房的作用、

4、特殊护理措施等2022/8/1110 临床防治研究常用的设计方法（设计方案类型 ）类 型 型 亚 型 论证强度 研究者主动控制试验措施及致病因素 1. RCT随机对照试验2. Q-RCT半随机对照试验3.自身前后对照试验4.交叉试验5.非随机对照试验Nor-RCT6.序贯试验强 研究者不能主动控制试验措施或致病因素 7.队列研究8.病例对照研究9.横断面研究 10.叙述性研究、专家评论 中 弱低 2022/8/1111设计方案的选择原则： 根据研究的目的和条件，选择合适的设计方案。尽量选择论证强度高的设计方案类型，保证研究结果是真实可靠的。要兼顾科学性和可行性。 所选的研究方案在研究条件、对象

5、来源、人力、财力和物力等要有所保障。 （一）随机对照试验随机对照试验(Randomized Controlled Trial, RCT)是将合格的研究对象，按照随机分组的原则分成试验组与对照组，试验组给予干预措施，对照组给予对照措施，经过一段时间的前瞻性观察，对比分析两组的结果确定干预措施是否有效的一种前瞻性研究方法。特点：随机、对照、前瞻、干预随机对照试验(Randomized Controlled Trial, RCT) 设计模式：开始随机分配研究人群试验组对照组疾病/结果-疾病/结果+疾病/结果+疾病/结果-现在测量对比结果将来R研究指向盲法实施措施 论证强度高，是临床研究的金标准设计方

6、案。RCT设计要点医德与伦理问题1.研究对象2.样本含量3.随机化分组4.措施及疗效的指标5.随访和资料收集6.结果分析和解释2022/8/1115医德与伦理学原则尊重原则：尊重研究对象的自主权、知情同意权、个人隐私权和保密权纽伦堡法典 赫尔辛基宣言流行病学研究伦理审查的国际准则涉及人的生物医学研究的国际伦理准则药物临床试验管理规范涉及人体的生物医学研究伦理审查办法药物临床试验质量管理规范RCT设计要点来源二：以社区为基础的研究对象来源一：以医院为基础的研究对象 门诊、住院病例1.研究对象2.样本含量3.随机化分组4.措施及疗效的指标5.随访和资料收集6.结果分析和解释优点：易获得；省费用；依

7、从性好 缺点：选择偏倚（多医院协作）优点：代表性好 缺点：不易获得；依从性差RCT设计要点1.研究对象2.样本含量3.随机化分组4.措施及疗效的指标5.随访和资料收集6.结果分析和解释注意： 1.病例的诊断：明确、统一！ 2.患者知情同意！ 3.明确的纳入与排除标准 如：研究对象的年龄、性别；病例是否有严重合并症、并发症等；对治疗是否有禁忌、过敏者；病例患是否有其他影响疗效的疾病时；是否具有法律能力或受到限制；妊娠或哺乳病人；病人依从性？病人是否愿意参加临床试验等.2022/8/1118排除不符合标准者排除不愿意参加者排除不合作者RCT的研究人群是高度选择的人群失访或其他原因退出一般人群研究人

8、群RCT设计要点6.结果分析和解释合适的样本量，以能达到显著性为目的。样本量过大导致人力、物力、财力的浪费。1.研究对象2.样本含量3.随机化分组4.措施及疗效的指标5.随访和资料收集样本量影响因素：1.干预措施前后研究事件发生率；2.值（即类错误的概率）；3.值（即类错误的概率）；4.单侧检验或双侧检验；5.研究对象分组的数量。6.治疗方案7.失访等2022/8/11202022/8/1121RCT设计要点6.结果分析和解释样本量估计方法：公式、软件、查表估计或累积法1.研究对象2.样本含量3.随机化分组4.措施及疗效的指标5.随访和资料收集样本量计算：计数资料样本量计算： p1：对照组发生

9、率p2：试验组发生率p：（p1+p2）/2Z:为水平相应的标准正态差Z：为1-水平相应的标准正态差N：为计算所得一个组的样本大小 计量资料样本量计算： ：为估计的标准差d：为两组连续变量均值之差Z、Z和N所示意义同上述计数资料的计算公式 以上公式适用于N30时 2022/8/1124RCT设计要点4.措施及疗效的指标1.研究对象2.样本含量3.随机化分组5.随访和资料收集6.结果分析和解释目的：保证组间的可比性 试验组与对照组之间的一些非处理因素在两组均衡分布,经统计学处理无显著性差异（P或）。也叫齐同对比。 排除其它伴随因素的混杂，保证对比结果的准确与可靠。2022/8/1125例：在十二指

10、肠溃疡的治疗研究中，治疗组94例，对照组l06例。影响疗效的其他因素应具有可比性两组患者一般情况比较治疗组(n=94)对照组(n=106)Pn%n%性别男737879750.2680.605女21222726年龄18-30181927261.7110.88731-403537383641-501920201951-601516131261-7066.465.771-11.121.9嗜好吸烟495269653.4630.063饮酒99.643.82.7580.097饮茶424552490.3830.536RCT设计要点4.措施及疗效的指标1.研究对象2.样本含量3.随机化分组5.随访和资料收集6

11、.结果分析和解释目的：保证组间的可比性随机化应符合下列原则：1.患者进入各组是在试验前就通过统计方 法确定的，有清楚、可核查的操作过程2.医生和病人事先不知道或决定病人将被 分配到哪一组；3.医生和病人不能从上一个入组病人推测 出下一个病人将分配到哪一组。RCT设计要点1.研究对象2.样本含量3.随机化分组4.措施及疗效的指标5.随访和资料收集6.结果分析和解释目的：保证组间的可比性方法：随机数字表 计算机随机法（SAS软件等）分层随机法区组随机法等 根据入院日期、生日、住院号等进行分组是随机分组？RCT设计要点1.研究对象2.样本含量3.随机化分组4.措施及疗效的指标5.随访和资料收集6.结

12、果分析和解释目的：保证组间的可比性方法：随机数字表； 计算机随机法；分层随机法区组随机法等注意：分配隐藏方案中心控制分配方案药房控制分配方案预先按顺序编号、密封、不透光的信封计算机现场随机2022/8/1129RCT设计要点1.研究对象2.样本含量3.随机化分组4.措施及疗效的指标5.随访和资料收集6.结果分析和解释注意：1.各组治疗方案应明确统一 明确规定治疗药物名、生产厂家、批号、剂型、剂量、给药途径、间隔等；RCT设计要点1.研究对象2.样本含量3.随机化分组4.措施及疗效的指标5.随访和资料收集6.结果分析和解释注意：1.各组治疗方案应明确统一2.安慰剂制备：外观一致、给药方法、剂量等

13、3.疗效等观察指标应有客观、明确的标准。提高病人依从性：方案简单、副作用小，疗程短，检查次数尽量减少，避免损伤RCT设计要点4.措施及疗效的指标1.研究对象2.样本含量3.随机化分组5.随访和资料收集6.结果分析和解释注意：1.避免沾染、干扰、 霍桑效应沾染：对照组接受试验组的措施干扰：试验组另外接受与试验类 似效果的措施霍桑效应：研究者对治疗组格外关心，导致患者对疗效产生的正向效应。2022/8/1132RCT设计要点4.措施及疗效的指标1.研究对象2.样本含量3.随机化分组5.随访和资料收集6.结果分析和解释注意：1.避免沾染与干扰2.合理应用盲法盲法：是减少或避免因主观心理因素对实验造成

14、的误差的，得到客观真实的结果重要方法。单盲(single blind)设计者实施者数据分析者研究对象双盲(double blind)设计者实施者数据分析者研究对象三盲(triple blind)设计者实施者数据分析者研究对象开放试验(open trial)不可能实现盲法外科手术锻炼教育设计者实施者数据分析者研究对象RCT设计要点4.措施及疗效的指标1.研究对象2.样本含量3.随机化分组5.随访和资料收集6.结果分析和解释1.均衡性检验：比较组间影响疗效的基线资料是否可比。2.观察指标的统计描述防治措施疗效和副作用大小评价指标：相对危险度（RR）相对危险度减少（RRR）绝对危险度减少（ARR）需

15、要处理的病人数（NNT）绝对危险度增加（ARI）相对危险度增加（RRI）致成危害需要的人数（NNH）RCT设计要点1.研究对象2.样本含量3.随机化分组4.措施及疗效的指标5.随访和资料收集6.结果分析和解释1.均衡性检验：比较组间影响疗效的基线资料是否可比。2.观察指标的统计描述3.正确选择统计分析方法和进行统计推断。4.退出病例的处理效力分析（efficacy analysis，per protocol, PP）: 与比较：可能夸大试验效应，低估不良事件的发生意向治疗分析（intention-to-treat analysis,ITT）： +与+比较：防止了违背方案、失访而引起的偏倚实际治

16、疗分析（treatment received analysis）: +与+比较：组间可比性破坏，可能扩大疗，低估不良反应事件的发生。冠状动脉旁路手术的随机试验分配至内科分配至手术内科手术手术内科随访2年人数3235036926死亡人数272156分析数据集内科治疗手术治疗P意向治疗分析29/37321/3951.9050.168符合方案分析27/32315/3695.5710.018实际治疗分析33/34917/4199.1160.003（二）半随机对照试验（ Q-RCT ）设计方法与RCT相似，但病人按入院先后、病历号、身份证号等依次分组，随机方法较机械，易被破坏。双盲试验的论证强度较高。T

17、reatment GroupControl GroupOutcomesOutcomesQ-randomize Study Population（三）非随机对照试验（ Non-RCT ）试验组与对照组的分组不是随机分组论证强度较低Treatment GroupControl GroupOutcomesOutcomesNon-randomize Study Population（四）自身前后对照试验开始A结果+结果-洗脱期研究人群B结果+结果-主要用于慢性病、反复发作疾病。 自身前后对照试验的特点优点：具有良好的可比性；研究对象的人数可减少一半。缺点：每一病例的研究期限延长一倍以上，病人的依从性易

18、受影响。（五）交叉试验开始随机分配AB结果-结果+结果+结果-洗脱期R研究人群AB结果+结果-结果+结果-随机选择方案研究指向交叉试验RCT的有关设计方法适用于交叉实验。两个阶段的实施方式、观察指标、判断标准和研究时间均应完全相同。保证两个阶段试验结果的可比性。洗脱期的长短，取决于所研究的治疗方法。药物疗效的评价，一般洗脱期不短于该药物的5个半衰期。结果统计分析应用配对卡方检验。临床防治研究评价的内容真实性：研究结果是否真实？重要性：结果是什么？适用性：结果是否有助于治疗自己的病人？1.证据的真实性评价 （1）是否采用随机的方法？是否随机抽样？具体的抽样方法是否描述清楚？病人是否随机分组？随机

19、分组的具体操作程序有无交待清楚？随机方法隐匿？1.证据的真实性评价 （2）下结论时是否包括了所有进入试验的病人？随访是否完整？是否报告未依从者及失访的发生情况；是否详细说明处理未依从及失访的方法；是否讨论失访对试验结果的潜在影响；病人是否按随机化分组进行ITT分析? 结论是否建立在意向处理分析的基础上。1.证据的真实性评价 （3）是否实施盲法？单盲双盲三盲1.证据的真实性评价 （4）治疗开始时组间的可比性如何？除所考核的治疗外，各组病人的其他治疗是否相同基线资料是否避免干扰和沾染。沾染对照组接受试验组的治疗措施，缩小了两组疗效的差异，出现假阴性结果。干扰试验组另外接受与试验措施类似效果的治疗，扩大了两组的差异，出现假阳性结果。干预措施的效果评价效应指标（临床结局）： 有效率、存活率、病死率、致残率等。判断结果的临床意义。 使用RR、RRR、ARR、NNT等指标。效应值的精确性如何？可信区间的大小？样本量越大，可信区间越窄，研究结果越精确，观察得到的疗效值接近真正的疗效。2.证据的重要性评价 （1）相对危险度（relative risk,