负性免疫调节治疗癌症的疗法

1、负性免疫调节治疗癌症的疗法朱笑一技术原理一句话解释，免疫疗法就是指通过自身的免疫系统来抗击癌症的疗法。在人体内，巨噬细胞、树突状细胞等抗原呈递细胞会将自己识别到的异常蛋白告 诉杀伤性T细胞。同时，正常的细胞会将自己内部的蛋白质通过细胞“告示牌“一一MHC I分子展示，如果MHC I上展示的蛋白质并不是细胞的正常蛋白， 而是抗原呈递细胞提供的异常蛋白（比如说病毒的蛋白质），T细胞就会发现那 些受感染的细胞，并将它们清除。但是，大部分癌细胞本身并没有被病毒感染，那么为什么T细胞也能发现它们呢? 因为许多癌细胞有一个共同特点一一容易突变。在癌细胞疯狂增殖的过程中，突 变会不断地产生，从而产生非正常的

2、蛋白，这些蛋白可以被抗原呈递细胞发现并 告知T细胞，之后T细胞就可以去寻找这些带有非正常蛋白的癌细胞，并将它们 消灭。为了防止误杀，杀伤性T细胞的行动需要通过层层检查。这也就是CTLA-4 和PD-1进入科学家视野的开端。虽然CTLA-4和PD-1同时登上了诺奖的奖台，但是它们的具体机制其实并不一样。 CTLA-4的作用体现在免疫反应的早期。它可以抑制T细胞的复制，从而在早期 减轻免疫反应。在杀伤性T细胞和抗原呈递细胞交换情报的时候，T细胞上的 CTLA-4和CD28会和抗原呈递细胞上的B7结合CTLA-4能抑制T细胞复制，CD28 能刺激T细胞复制。两者相互博弈，达成一种平衡。如果CTLA-

3、4的信号更强， 那么T细胞就会被抑制。如果CD28的信号更强，那么T细胞就会复制，产生更 强的免疫反应。C028信号强于CTLft-4信号T细胞受刺激复制CTLA-4信号强于CD28信号T细胞被抑制 除此之外，在另一种T细胞负责缓解免疫反应的调节T细胞(Treg )中，CTLA-4 也起到的重要的作用。也就是说，CTLA-4可以通过作用于至少两种细胞来减轻 免疫反应：杀伤性T细胞和调节T细胞。和CTLA-4不同，PD-1的作用则在于抑制杀伤性T细胞免疫反应的晚期。当杀伤 性T细胞和它的目标接触时，如果目标有PD-1对应的分子PD-L1，那么T 细胞则不会大开杀戒。在健康人体内，PD-L1常见于

4、白细胞，但在其他细胞中也 有分布。PD-L1是杀伤性T细胞免疫反应的另一道保险。但是一些狡猾的癌细胞也会利用 这一道保险：它们在自己的表面大量表达PD-L1，即使自己在身体内疯长，T细 胞也只会把它当作体内的良好市民。虽然CTLA-4和PD-1的作用时间点不同，对T细胞带来的影响也不同，但是它们 都可以作为肿瘤免疫疗法的目标。通过抑制CTLA-4、PD-1以及PD-L1，我们可 以增强免疫反应，从而达到杀死癌细胞的目的。图片左上角：T细胞激活需要T细胞受体与被识别为“非自体(non-self )” 的其它免疫细胞结合在一起，T细胞激活也需要一种蛋白质作为T细胞 的加速器。CTLA-4的功能是T

5、细胞的制动器，可以抑制T细胞加速器 的功能。图片左下角：图中绿色部分是抗体，阻断了 CTLA-4的制动功 能，可以激活T细胞，并攻击癌症细胞。图片右上角：PD-1是另一种 T细胞制动器，可以抑制T细胞激活。 图片右下角：抗体抑制PD-1， 抑制了 T细胞激活制动功能，并且能够高效攻击癌症细胞。技术应用以这种技术为基础，许多以CTLA-4、PD-1以及PD-L1为目标的药物正 在研发之中，有些还已经成功上市并造福病人。CTLA-4抗体 Ipilimumab 和PD-1抗体Pembrolizumab 都在 对抗黑色素瘤上凸显 奇效。技术的优缺点优点：作为一种新的癌症治疗方式，对特定的癌症的治疗上具有惊人的效果，为 未来新疗法的诞生打下了基础。缺点：首先，免疫疗法依旧存在副作用，如过敏性湿疹。毕竟这些抑制免疫反应 的通路本身就是为了保护正常细胞而设的，利用药物去除这些通路可能会导致过 度的免疫反应，伤及无辜。此外，免疫疗法并非对所有癌症都适用。如上文所说，癌细胞之所以能被免疫系 统识别，是因为它们的突变导致了异常蛋白的产生。癌细胞突变越多，越容易被 免疫细胞发现。因此，癌症对免疫疗法的反应率和癌细胞的基因突变率