遗传性心肌疾病的诊断及治疗

1、遗传性心肌疾病的诊断及治疗1致心律失常性右室心肌病致心律失常性右室心肌病（ARVC是一种原因不明的心肌疾病，病 变主要累及右心室（RV,以RV心肌不同程度地被脂肪 或纤维脂肪组织 代替为特征。临床主要表现为室性心律失常或猝死，也可无症状ARVC 在文献中曾被称为“羊皮纸心”、“ Uhl氏畸形”、RV脂肪浸润或脂肪 过多症、右心室发育不良、致心律失常性右室发育不良（ARVD、右室心 肌病、ARVC以后三种使用较广泛。文献中，一些ARVC常被描述为 Uhl畸形，两者须加以鉴别。Uhl畸形是真性先天畸形，为先天性右室心 肌完全缺如，心室壁薄如纸，仅存心内膜和心外膜，婴幼儿多见，常早年 死于充血性心力

2、衰竭。而ARVC多见于成年人，临床主要表现为室性心 律失常或猝死，右室心肌不是先天性缺如，而是灶性或弥漫性地被脂肪 或纤维脂肪组织代替，可累及左室，是一种进行性心肌病，在病理学和 法医学上称之为脂肪心或心肌脂肪浸润。ARV （具有遗传性，家族性ARVC发生率达30 50%多呈常染色 体显性遗传。目前的研究表明桥粒基因突变及伴随的缝隙连接组成蛋白 异常可能是导致绝大部分ARVC勺发病机制。1.1致心律失常性右室心肌病的病理特点尸检所见，病变呈灶性或 弥漫性，主要累及右室前壁漏斗部、心尖部及后下壁，三者构成了所谓 的“发育不良三角”。右心室多呈球形增大，心腔扩张，可伴室壁瘤 形成。切面心壁肌层变薄

3、，可见层状、树枝状或云彩状分布的黄色脂肪浸润区。部分 （20-50%）病例病变可累及室间隔和左室。Corrade等1在多中心的 尸检报告中发现ARVC病人76%有左室受累，且为年龄依赖性，并认为 ARVC不应被看作是独立发生于右室的疾病。心瓣膜及冠状动脉等无形态 异常。镜下以右室心肌不同程度地被脂肪或纤维脂肪组织代替为特征。 脂肪组织呈条索状或片块状浸润、穿插于心肌层，残存的心肌纤维萎缩， 呈不规则索团状，与脂肪组织混存。在2010年Task Force诊断标准中 2，组织学指标成为ARVC勺诊断指标之一，其主要指标为至少 1 个标本经形态学分析残留心肌细胞CT可显示右心室扩大，游离壁呈扇贝形

4、图象，可见心内膜下低衰减的肌小梁横过右室腔。能直接显示 心外膜脂肪和心肌内脂肪浸润程度。可显示左室受累的各种形态异常。磁共振显像：可精确测定右心室各种形态和功能改变以及左室受累 情况。可鉴别正常心肌与脂肪或纤维脂肪组织。MRI取代心脏超声成为这种疾病无创显像检查的金标准。（图1）心内膜心肌活检：是确诊ARVC的有效方法。活检取材部位应是病 变最常累及的右心室游离壁。但由于该处心壁变薄，质脆而软，有发生 穿孔的危险，故应在超声心动图引导下进行，并应有心外科作后盾。1.5 ARVC伴发的室速与起源右心室的特发性室速鉴别要点右室特发性室速与ARVC室速均好发于青年人，且都与情绪激动和 运动有关，有相

5、似之处。鉴别的要点是：ARV （室速发作时常伴严重血流动力学紊乱，甚至演变成室颤。心源性晕厥常见，为年轻人猝死的主要原因之一，有家族遗传倾向。而右室特发性室速发作时多血流动力学稳定，晕厥少见，无家族遗传倾 向。ARV （室速发作时多呈多形性，室速多来源于心尖部和右室 前壁。而右室特发性室速绝大部分来源于右室流出道。大部分ARVOS者在窦律时心电图有异常改变，如Epsilon波，右 胸导联QRS增宽，右束支阻滞等。而右室特发性室速患者在窦律时心电 图多正常。绝大部分ARVCS者心室晚电位阳性。而右室特发性室速患 者心室 晚电位为阴性。ARVC室速对抗心律失常药物反应欠佳，导管消融成功率低， 易复

6、发。右室特发性室速导管消融成功率高，不易复发。1.6致心律失常性右室心肌病预后提示ARVC预后不良的因素包括既往有心搏骤停史、持续性室速伴 晕厥者、QRS波离散度增加（12导联QRS最大时限和最小时限40 ms）、 症状出现早、右室严重扩张及左室受累者。1.7致心律失常性右室心肌病的治疗对ARVC的治疗目标是减少或控制心律失常的发生，预防猝 死，减轻心力衰竭的症状。1）一般处理：限制体力活动和情绪激动，避免诱发室性心律失常。 避免劳累和呼吸道感染，预防心衰。2）室性心律失常的治疗：B受体阻滞剂可减少ARVC室速发作，降低猝死风险，是主要的基础治疗。效果不佳时可合用IA、IC或III类抗心律失常

7、药。对于无法耐受药物或药物治疗效果不佳 者可行电生理检查确定室速起源部位进行导管消融治疗，但疗效不确切， 受患者病变部位、进展程度等多因素的影响。一项ARVC注册研究4 提示，胺碘酮在预防ARVC室性心律失常方面优于索他洛尔和B受体 阻滞剂。ARVC/D患者经历过一次以上引起血流动力学不稳定的持续性 室速或室颤发作、严重右室和（或）左室收缩功能障碍无论是否存在心 律失常，均推荐植入ICD治疗（I类）；经历过一次以上血流动力学稳定 的室速发作及存在“主要”危险因素如原因未明的晕厥、中度心室功能 障碍或NSVT的患者应考虑植入ICD治疗（Ha类）；在仔细评价ICD植 入的长期风险及获益后，存在“次

8、要”危险因素的ARVC/D患者可考虑植入ICD（H b类）；而对于无症状且无危险因素或健 康的基 因携带患者，不推荐进行预防性ICD植入术（山类）5。对无休止 性室速发作者，心脏移植是最后的选择。3）心衰的治疗：按照心力衰竭的常规处理，终末期可考虑心脏移 植。2肥厚型心肌病肥厚型心肌病是以左心室和（或）右心室肥厚（通常为非对称性）、 心室腔变小、左室充盈受损和舒张期顺应性下降为特征的原发性、遗传性 心肌病，为青年猝死的常见原因之一。肥厚型心肌病的特征性表现为非对 称性室间隔肥厚，光镜下见心肌细胞肥大，肌束排列紊乱构成独特漩涡 状，局限性或弥漫性间质纤维 化。心肌壁内冠状动脉管壁增厚、管腔变 小

9、。肥厚型心肌病患者常伴心肌缺血，心肌缺血引起心肌损伤、坏死，最 终可出现心室扩张和收缩力降低，发生心力衰竭；肥厚型心肌病患者易 发各种心律失常、尤其是恶性室性心律失常，导致患者猝死。2.1肥厚型心肌病临床表现肥厚型心肌病的临床表现因其肥厚部位 及程度的不同差异较大，半数患者可无症状。常见症状为呼吸困难，90% 以上有症状的患者出现劳力性呼吸困难，夜间阵发性呼吸困难较少见。胸闷、胸 痛及心悸较常见。重症患者可有恶性心律失常、心力衰竭甚至猝死。左心 室流出道有梗阻的患者在运动时因交感神经兴奋，肥厚心肌收缩力增强， 同时因加速喷射的血流产生吸引力，使二尖瓣前叶前向运动，流出道梗 阻更加严重，心排出量

10、瞬间骤降，患者可出现黑？涣霸呜省b ?死也可 为首发症状，也是肥厚型心肌病的主要死亡原因。肥厚型心肌病的自然病程可以很长，最高年龄超过90岁，75岁以 上的达到23%。肥厚型心肌病的主要死亡原因包括心脏性猝死（51%）， 心力衰竭（36%），卒中（13%）；其中16%的猝死是在中等到极量 体育活动时发生6。肥厚型心肌病猝死的高危因素有：心搏骤停生还者；反复发 作的 晕厥史；持续性室性心动过速；运动时血压不升反降；左心室壁或室间隔 厚度30 mm左室流出道压力阶差50 mmHg非 持续性室速或心房颤 动；家族性肥厚型心肌病恶性基因型（a -MHG cTnT和cTnl某些突变位点）。上图：一例HC

11、M患者的尸检心脏标本。左心室显著肥厚，以室间隔肥厚更为明显，乳头肌粗大，左心室心腔变小（左：长轴观；右：短轴 观）。下图：心肌细胞排列紊乱（左）；高倍镜下可见心肌细胞肥大（右）。2.2肥厚型心肌病诊断2007年中华医学会肥厚型心肌病的诊断标准7:主要标准：（1）超声心动图左心室壁或（和）室间隔厚度 超过15mm（ 2）组织多普勒、磁共振发现心尖、近心尖室间隔部位肥厚，心肌致密或间质排列。次要标准：（1）35致密或间质排列。岁以内患者，12导联心电图I、aVL、V4-V6导联ST下移，深对称性倒置T置T波。（2）二维超声室间隔和左室壁厚11-14 mm。（3）基因筛查发现已知基因突变，或新的突变

12、位点，与HCM连锁。排除标准：（1）系统疾病，高血压病，风湿性心脏病二尖 瓣病，先天性心脏病（房间隔、室间隔缺损）及代谢性疾病伴发心肌肥厚。（2） 运动员心脏肥厚。临床确诊HCM标准：符合以下任何一项者：1项主要标准+排除标 准；1项主要标准+次要标准3即阳性基因突变；1项主要 标准+排除 标准2；次要标准2和3；次要标准1和3。FHCM勺诊断：除发病就诊的先证者以外，三代直系亲属中有两个 或以上成员诊断HCM或存在相同DNA位点变异。FHCM诊断后对其遗 传背景筛查和确定，随访无临床表现的基因突变携带者，及时确定临床 表型十分重要。2.3肥厚型心肌病治疗 肥厚型心肌病的治疗以改善左室舒张功能

13、，减轻左室流出道 梗阻，缓解症状，预防猝死，提高长期生存率为目标。无症状的肥厚型心肌病患者应尽量生活规律，限盐低脂饮 食，避免过量饮酒、过度劳累，不宜剧烈运动。有症状的患者应避免劳累、激动及过量饮酒、过度劳累，不宜剧烈运动。有症状的患者应避免劳累、激动及突然用力，应规律监测血压、心率，以及避免使用增强心肌收缩力和减轻 心脏负荷的药物。严重心功能减退的患者应绝对卧床休息，避免一切可 能加重心脏负荷的因素。B受体阻滞剂为肥厚型心肌病的一线治疗药物之一8，通过抑制心脏交感神经兴奋性，减慢心率，降低左心室收缩力，降低心肌需 氧量来减轻流出道梗阻，可使1/3 2/3患者改善症状。但对肥厚性梗阻 型心肌病

14、无确切疗效，许多患者远期疗效差。目前认为B受体阻滞剂 能改善症状但不能减少心律失常与猝死，不能改善肥厚型心肌病患者的预 后。非二氢毗啶类钙离子拮抗剂能选择性抑制细胞膜钙内流，降低钙结 合力和细胞内钙利用度，降低左心室收缩力，改善心室顺应性和心室流 出道梗阻，在对B受体阻滞剂不能耐受或存在禁忌症时推荐，首选维拉 帕米8和地尔硫卓，由于这类药物有扩血管作用，严重流出道梗阻的患 者用药初期需要严密观察。ACE I类药物能有效阻止心室肥厚与心肌纤维化，增加缓激肽含量， 促进一氧化碳和前列腺生成，有抗有丝分裂作用，有助于遏制心肌肥厚进 展；但ACE I类药物扩张外周动脉，在严重左室流出道梗阻患者可能使

15、梗阻部位两侧压力阶差增大，需谨慎从小剂量开始使用。抗心律失常药通常应用于有室性心律失常与心房颤动的患者。胺碘酮可改善症状，增加运动量。丙毗胺是一种有负性肌力作用的IA类抗心 律失常药，可减轻流出道梗阻，降低流出道压力阶差，抑制心房颤动，维 持窦性心律，增加心室充盈；因其可缩短房室传导时间，在心房颤动可加 快心室率，必要时与B受体阻滞剂联用减慢心室率。但丙毗胺并不能改善心室舒张功能。在用药期 间应检测QT间期，防止致心律失常作用及其他不良反应。洋地黄和利尿剂8因可加重左室流出道梗阻而被禁用，但对于心 腔扩大收缩功能不全而流出道梗阻不明显的患者可用。14%- 16%肥厚型心肌病患者随年龄增长逐渐出

16、现扩张型心 肌病症 状和体征，称肥厚型心肌病的扩张型（心肌病）相，此时应按扩张性心肌 病伴心衰治疗。静息状态下流出道梗阻或负荷运动时左室流出道压力阶差50mmHg HYHA心功能IIIIV级且药物治疗不能改善者，可考虑室间隔化学消融或外科手术治疗8。前者通过导管向左冠状动脉前降支的间隔支内注入无水酒精0隔支内注入无水酒精053ml，引起可控范围的室间隔上部心肌梗死，扩大左室流出道，降低压力阶差。外科手术方法包括室间隔部分心肌切除术和室间隔心肌剥离扩大 术等。双腔起搏器通过起搏右室心尖，使肥厚的室间隔与左室游离壁在收缩期同向运动，一定程度上减轻流出道梗阻，改善临床症 状及心功能， 但该治疗不能作为肥厚型梗阻性心肌病的主要治疗方式，在内科药物治疗 无效，症状严重或出现不良反应左室流出道压力阶差50mmH，g或 出现房室传导阻滞、交界性逸搏伴或不伴心