临床科研设计系统评价meta分析1

1、系统评价与meta分析浙江中医药大学附属第一医院刘姗 循证医学是遵循证据的医学，是慎重、准确和明智地应用当前所能获得的最好的研究证据、同时结合临床医生的个人专业技能和多年临床经验，考虑患者的价值和愿望，将三者完美地结合制定出患者的治疗措施。 实施循证医学意味着医生要参酌最好的研究证据、临床经验和病人的意见进行临床决策。最新的医学研究成果最佳证据既往医学研究成果患者最佳诊疗效果临床医生（寻求新证据）（生病就医）（科学决策）循证医学实践示意图证据金字塔（新九级） the Evidence PyramidSource：Medical Research Library of Brooklyn 系统评价

2、的概念与制作步骤Meta分析的种类原始文献数据的提取Meta分析的统计学处理系统评价的报告规范评估系统评价的质量系统评价常用软件一、系统综述（Systematic review） 又名系统评价，是一种全新的文献综合方法，它针对某一具体的临床问题，系统、全面地收集全世界所有已发表或未发表的临床研究结果，采用临床流行病学减少偏倚和随机误差的原则和方法，筛选出符合质量标准的文献，进行定性或定量合成（Meta分析），获得较为可靠的结论。针对某个主题进行的二次研究，在复习、分析、整理和综合针对该主题的全部原始文献的基础上进行。综合大量类似研究，是循证决策的良好依据。系统综述过程依照一定的标准化方法。根据

3、临床问题病因诊断治疗预后卫生经济定性研究纳入原始研究的方式和数据类型前瞻性回顾性累积性单个病例资料资料分析是否采用统计学方法定性定量纳入原始研究的类型临床试验观察性研究系统综述的分类系统评价的特点清楚地表明题目和目的；采用综合检索策略；明确的研究入选和排除标准；列出所有入选的研究；清楚地表达每个入选研究的特点并对它们的方法学质量进行分析；阐明所有排除的研究的原因；使用 meta 分析合并合格的研究的结果；对合并的结果进行敏感性分析；采用统一的格式报告研究结果。系统评价的发表途径Cochrane系统评价：Cochrane协作网注册非Cochrane的SCI杂志：PROSPERO注册中文杂志：无需

4、注册二、Cochrane系统综述 Cochrane 系统综述是指在Cochrane 协作网统一工作手册指导下，在相应Cochrane 评价组编辑部指导和帮助下所完成的系统综述。1112注册申请Cochrane系统综述与一般系统综述的区别项目Cochrane系统综述 一般系统综述资料搜集全面不一定全面质量控制措施完善不一定完善方法学规范不一定规范不断更新是否反馈意见及修正 及时不一定及时 Cochrane系统综述完成过程选题及在专业评价组注册题目完成研究方案(Protocol)送专业评价组编辑部审批修改接受和发表完成全文送专业评价组编辑部审批修改接受和发表随时更新中文译名：荟萃分析，汇总分析、元

5、分析、集成分析、二次分析、衍生分析等。是一种统计分析方法，将多个独立、可以合成的临床研究综合起来进行定量分析。随着循证医学兴起和发展，越来越多的临床流行病学家和统计学家不再将Meta分析简单地局限为一种统计学方法，而是汇总多个同类研究结果，并对研究效应进行定量合并的分析研究过程。系统综述不一定都包括Meta分析过程，Meta分析也不一定是系统综述。三、Meta分析系统评价与Meta分析系统评价并非必须对纳入的研究进行Meta分析是否做Meta分析需要视纳入研究是否有足够的相似性Meta分析也并非一定要做系统评价，因为其本质是一种统计学方法定量系统评价：包含有对同质性的多个研究进行Meta分析的

6、系统评价。定性系统评价：纳入的研究不具有同质性，则不进行Meta分析，而仅进行描述性的系统评价。森林图 森林图可直观的显示Meta分析的结果。图中水平线代表每个研究的结果，线中间的方块代表研究结果的点估计值，方块的大小代表该研究在Meta分析中的权重，方块两边延伸出的直线线宽代表研究结果的可信区间，线段越长可信区间越大，反之亦然；菱形块代表各个研究合并后的效应估计值，菱形的重心是合并效应量的点估计值，宽则为合并效应量的可信区间；垂直线代表“无效应线”，如果一个研究水平线穿过垂直线，表示该研究结果的可信区间包含0（图A，均数之差）或1(图B，相对危险度RR)，表示该研究的效应量无统计学意义。AB

7、四、传统文献综述综述是查阅了某一专题在一段时期内的相当数量的文献资料，经过分析研究，选取有关情报信息，进行归纳整理，作出综合性描述。 特点： 综合性：综述要“纵横交错”，纵向的进展，横向的比较。 评述性：对所综述的内容进行综合、分析、评价，反映作者的观点和见解。 先进性：要搜集最新资料，获取最新内容。传统综述和系统综述的差别项目一般综述 系统综述问题涉及面较广通常为临床需要解决的某一具体问题资料检索无严格规定，易产生偏倚全面收集，有明确的检索策略及要求文献筛选无严格规定，筛选时易混入人为主观因素有严格的方法学评价，公平应用，较少混入人为因素评价无一定标准有严格的评价指标数据合成通常只为定性的归

8、纳多以定量的Meta分析为主推论有时是有根据的通常是有根据的文献综述系统评价 Meta分析五、中医临床研究系统评价的现状(以针灸为例)2009年中国针灸2017年中国循证医学杂志中医临床研究系统评价面临的问题1、中医药证型多种、用药多样化，可以meta吗？2、针灸分了这么多小的分类，可以meta吗？1、中医药证型多种、用药多样化也可以meta吗？尽量采用单一证型、单一汤剂，否则需要按证型做亚组分析2、针灸分了这么多小的分类，可以meta吗？尽量采用单一针法、单一灸法，否则需要按针法、灸法做亚组分析；不适合做亚组分析的则进行定性研究。网状meta分析 基于多个研究分析两个以上干预措施之间间接比较

9、结果（主要是调整间接比较）或者直接比较结果与间接比较结果的合并结果（混合治疗效应）的meta分析。CBACBA闭合环构成网络：整合间接比较和直接比较证据检索库：pubmed检索词：(Network meta-analysisTitle/Abstract) OR Multiple treatment comparison meta-analysisTitle/Abstract) OR Mixed treatment conparison meta-analysisTitle/Abstract检索时间：2017年11月23日检索结果：1801篇网状META分析 目前，经初步检索发现国内发表的160

10、余篇的NMA中，中医药相关的仅有24篇，在国际发表的中医药相关NMA仅有7篇。可见，NMA在中医药领域尚处于起步阶段。六、SR步骤（2008 Cochrane SR 手册） 建立一个规范化的问题 制定纳入研究的标准 检索研究 筛选研究和收集数据 研究质量的严格评阅 分析数据并在可能的情况下进行meta-分析 解决报告的偏倚 陈述结果并制作结果摘要表格 解释结果，得出结论33PICO_S始终贯穿SRSR1：建立一个规范化问题PICO的含义临床问题 vs 基础问题PICO的概念延伸PICO_S 始终贯穿SRPopulationInterventionComparator esStudy desig

11、n提出临床问题PICO原则P population/patients 人群/病人群关心的是哪一类病人群或对象I intervention/exposure 干预/暴露 我们所感兴趣的治疗策略，诊断试验或暴露是什么？如一种药物、食物，外科手术方式，诊断试验或暴露于一种化学？提出临床问题PICO原则C comparison or control 比较物或对照 我们感兴趣的干预措施相比较的对照物、处理策略、试验或暴露是什么？O e 结果 病人经干预处理后得到的结果是什么？SR2：纳入标准和排除标准研究对象（Participants）干预措施（Interventions）结果（ e）: Primary

12、 e研究类型（Study design，如干预研究：随机对照研究RCT）SR3：检索研究制定检索词、检索策略：PICO 全面检索资料： Pubmed、Cochrane、EBMbase、OVID、Google、国内全文数据库、报告、会议、摘要等所有可用资源文献管理软件：Note-Express、EndNoteSR4：筛选研究和提取信息评价研究合格性，两位以上的研究者独立提取数据；区分 study 与 report；数据收集表的设计要符合研究目标，正式应用前需要试用；报道的数据可能格式不同，需要转换成适合meta分析的格式。SR5：文献评阅要用批评的眼光看结果采用质量评价标准进行文献的质量评价SR

13、6：数据分析两分变量 (e.g.死/活)2X2 tablesRR (log), OR (log), RD (sensitive to baseline differences)连续变量 (e.g.胆固醇水平)Mean differencesStandardized mean differences (if different scales)Mean difference for each study divided by the within study variance (SD) for that scale多因素分析效应指标(e.g. OR、RR、HR)SR7：报告的偏倚EntryJudg

14、ementSupport for judgementRandom sequence generation (selection bias)Low risk.Quote: “patients were randomly allocated.”Comment: Probably done, since earlier reports from the same investigators clearly describe use of random sequences (Cartwright 1980).Allocation concealment (selection bias)High ris

15、k.Quote: “.using a table of random numbers.”Comment: Probably not done.Blinding of participants and personnel (performance bias)Low risk.Quote: “double blind, double dummy”; “High and low dose tablets or capsules were indistinguishable in all aspects of their outward appearance. For each drug an ide

16、ntically matched placebo was available (the success of blinding was evaluated by examining the drugs before distribution).”Blinding of e assessment (detection bias) (patient-reported es) Low risk.Quote: “double blind”.Comment: Probably done.Blinding of e assessment (detection bias) (Mortality) Low r

17、isk.Obtained from medical records; review authors do not believe this will introduce bias. plete e data addressed (attrition bias) (Short-term es (2-6 weeks) High risk.4 weeks: 17/110 missing from intervention group (9 due to lack of efficacy); 7/113 missing from control group (2 due to lack of effi

18、cacy). plete e data addressed (attrition bias) (Longer-term es (6 weeks) High risk.12 weeks: 31/110 missing from intervention group; 18/113 missing from control group. Reasons differ across groups.Selective reporting (reporting bias)High risk.Three rating scales for cognition listed in Methods, but

19、only one (with statistically significant results) is reported. 漏斗图Funnel plotSR8:陈述结果森林图结果总结表SR目的是为卫生决策服务，所以同时要用科普语言SR9：解释结果，得出结论1.考虑研究的局限性：如发表偏倚2.考虑证据强度效应大小，变异比较其它综述3.考虑可应用性外延性：结果还适合于哪些患者治疗描述：若应用这个治疗，需详细描述4. 考虑benefit/harm5.考虑经济学评价可支付性相对于其它治疗6.考虑进一步研究是否需要进一步研究来明确答案系统评价的概念与制作步骤Meta分析的种类原始文献数据的提取Meta

20、分析的统计学处理系统评价的报告规范评估系统评价的质量系统评价常用软件对以往的研究结果进行系统定量的综合的统计学方法。中文译名：荟萃分析，汇总分析、元分析、集成分析、二次分析、衍生分析等。随着循证医学兴起和发展，越来越多的临床流行病学家和统计学家不再将Meta分析简单地局限为一种统计学方法，而是汇总多个同类研究结果，并对研究效应进行定量合并的分析研究过程，是一种定量的系统评价。Meta分析 Meta分析的目的增加统计学的检验功效定量估计研究效应的平均水平评价研究结果的不一致性通过亚组分析，得出一些新的结论寻找新的假说和研究思路Meta分析的种类常规Meta分析：主要基于有对照组的直接比较的研究，

21、最常见的是基于RCT的干预性meta分析、基于队列研究和病例对照研究的病因和预后研究的Meta分析。Meta分析的种类单组率的Meta分析：是一种只提供了一组人群的总人数和事件发生人数的分析，多为患病率、检出率、知晓率、病死率、感染率等的调查，基于的原始研究为横断面研究。Meta分析的种类累积meta分析：是指将研究资料作为一个连续的统一体，按研究开展的时间顺序及时将新出现的研究纳入原有Meta分析的一种方法。因此，Meta 分析每次研究加入后均重复一次Meta 分析，可以反映研究结果的动态变化趋势及各研究对结果的影响，有助于尽早发现有统计学意义的干预措施。Meta分析的种类间接比较的meta

22、分析：在临床实践中，经常会碰到没有直接比较的证据或者需要从众多干预措施中选择对患者最佳的措施。此时，研究者往往会从RCT 中寻找间接证据，这就形成了间接比较的Meta分析或多种干预措施比较的Meta分析（网状Meta分析）。Meta分析的种类两因素间接比较：网状meta分析：Meta分析的种类诊断性Meta分析：因地区、个体、诊断方法及条件的差异，使得发表的关于同一诊断方法的研究结果存在着不同甚至是矛盾的结果。同时，随着新技术的不断走向临床，选择也愈来愈多。诊断性Meta 分析是近年来出现的，由诊断试验准确性研究的报告规范( STARD) 指导小组和Cochrane 协作网推荐的一类热门的me

23、ta分析方法。Meta分析的种类个体数据Meta分析：个体数据( individual patient data，IPD) Meta分析是近年来发展起来的一种特殊类型，不是直接利用已经发表的研究结果总结数据进行Meta 分析，而是通过从原始研究作者那里获取每个参与者的原始数据，并对这些数据进行Meta分析。个体数据Meta 分析能够最大限度的纳入未发表的试验或灰色数据，能够进行时间-事件分析，能够更新长期随访的数据，能够进行更复杂的多变量统计分析。Meta分析的种类其他类型Meta分析：近年来，随着方法学的研究进展及循证实践的实际需求，出现了许多上述未涉及到的Meta 分析，主要有: 不良反应

24、的Meta 分析，卫生经济评价的Meta 分析，患者报告结局的Meta 分析，全基因组关联研究的Meta 分析，Meta分析的汇总分析，等等。中草药对癌症姑息治疗的有效性：系统综述和荟萃分析的概述Meta分析的种类Meta回归分析：在Meta 分析时，需分析各研究间的异质性，并对异质性的来源进行探讨，Meta 回归分析可评价研究间异质性的大小及来源。Meta 回归分析是亚组分析的一种扩大，主要通过对多因素的效应量进行联合分析实现，仅当Meta 分析纳入的研究数量在10 个以上时才行此分析。系统评价的概念与制作步骤Meta分析的种类原始文献数据的提取Meta分析的统计学处理系统评价的报告规范评估

25、系统评价的质量系统评价常用软件使用统一格式整理信息，便于信息整合为meta分析准备数值信息获得客观评价研究结果的信息：偏倚发现结论不一致的研究之间可能存在的方法学问题发现某特定人群中从未报道过的结局事件数据提取的重要性数据提取的目的70目的一： 获得研究的一般资料目的二： 获得总效应值目的三： 获得临床异质性数据目的四： 获得方法学异质性数据数据提取原则精确反映文献信息。以表格形式，便于对比研究间的争议提供足够的信息，充分了解每一个纳入的研究，便于细致分析。仅提取必要信息，因为提取过程：工作量大、乏味、成本高、易产生错误。数据提取不仅仅是从文献中复制粘贴相关的文本和数值，需要信息摘录员具备临床

26、、流行病、统计学知识，以保证摘录信息的准确性。71数据提取表基本框架72第一部分：原始研究的一般资料第二部分：计算总效应值的有关数据第三部分：原始研究的临床特征第四部分：原始研究的方法学质量第一部分：原始研究的一般资料第二部分：计算总效应值的有关数据二分类资料或单组率资料每组例数、每组终点事件的发生数计量资料例数、均数、标准差多因素分析（病因研究、预后研究）RR、OR及其95%CI诊断试验灵敏度、特异度、阳性似然比、阴性似然比等第二部分：计算总效应值的有关数据第三部分：原始研究的临床特征可能的异质性资料，为亚组分析预留！第四部分：原始研究的方法学质量系统评价的概念与制作步骤Meta分析的种类原

27、始文献数据的提取Meta分析的统计学处理系统评价的报告规范评估系统评价的质量系统评价常用软件Meta分析的统计学处理森林图漏斗图异质性检验与处理森林图二分类变量从各研究中提取出四格表将数据输入Rev Man软件对OR、RR值进行Meta分析 森林图二分类变量从各研究中提取出各组的研究例数、平均值和标准差；正态分布数据进行Meta分析是安全的，偏态分布数据需特殊处理；若各研究使用统一的单位或量表，则对平均值差进行Meta分析；若各研究的单位或量表不同，则对标准平均值差进行Meta分析。森林图连续型变量森林图连续型变量漏斗图发表偏倚 发表偏倚是指“统计学上有意义”的阳性研究结果较“统计学上没有意义

28、”的阴性研究结果或无效的(null)的研究结果更容易被发表。 发表偏倚对meta分析结果的真实性和可靠性有很大的影响，特别是当入选meta分析的研究主要是以小样本研究为主时，发表偏倚常使meta分析的效应合并值被高估，甚至使结论逆转，产生误导，即本来没有统计学意义的meta分析结果变为有统计学意义的结果。漏斗图发表偏倚绘制漏斗图分析 P|t| 95% Conf. Interval-+- slope | .4270146 .286694 1.49 0.197 -.3099558 1.163985 bias | .0547229 .947982 0.06 0.956 -2.382143 2.491

29、589漏斗图发表偏倚异质性检验Meta分析效应合并时的变异分解：1）研究内变异：各个研究的样本量不同，抽样误差不同；2）研究间变异：各个研究在设计、对象、偏倚控制等方面存在差异。异质性检验基本思想： 假如研究资料间的真实效应量一致，那么实际效应量间的差异可认为是由误差引起的。异质性检验识别异质性：观察几个独立研究的差异情况，是否合并？ Q检验 p值0.1表示有异质性异质性检验异质性的处理亚组分析根据病人一般特征进行亚组分析根据方法学质量进行亚组分析异质性的处理亚组分析系统评价的概念与制作步骤Meta分析的种类原始文献数据的提取Meta分析的统计学处理系统评价的报告规范评估系统评价的质量系统评价

30、常用软件QUOROM最早的当推1999年由加拿大渥大华大学Moher等制定的针对随机对照试验Meta分析的报告规范QUOROM（quality of reporting of meta-analysis）。QUOROM报告规范所涉及的条目分为题目、摘要、引言、方法、结果和讨论6大部分18个条目。结果部分包括检索流程，给出了关于鉴定、纳入和排除随机对照试验数量和被排除的原因。标题次标题要求题目能鉴定出是否为RCT的meta分析或系统综述摘要使用结构化的格式 目的明确描述临床问题资料来源列出文献数据库和其他信息来源综述方法概括研究选择的标准（如研究对象、干预、结局和研究设计）；详细描述真实性评价、

31、资料提取和数据定量合成的方法，以及研究的特征，使读者能够重复结果描述纳入和排除RCT的特征，给出定性、定量的分析结果（例如点估计值及可信区间）及亚组分析结果结论对主要结果加以论述引言明确描述临床问题、干预的生物学合理性和系统综述的理由方法文献检索详细介绍信息来源（如文献数据库、注册库、个人档案、专家信息、机构、手工检索），对检索的限制（如年代、发表状态、发表语言等）选择描述纳入、排除标准（定义对象、干预、主要结局和研究设计）真实性评价描述评价标准和过程（例如设盲的情况、质量评价方法及评价结果）资料提取描述提取过程和方法（例如双人平行摘录）研究特征描述研究设计的类型、对象特征、干预方案、结局定义

32、、研究来源、临床异质性评估数据定量合成描述主要效应测量指标（例如相对危险度），合并结果的方法（统计学检验与可信区间），缺失资料的处理、统计学异质性评价，敏感性分析和亚组分析，发表偏倚的评估结果试验流程图提供meta分析流程的概括图示研究特征描述每个试验的特征（例如年龄、样本量、干预、剂量、疗程、随访期限）数据定量合成报告符合入选标准和有效性评价的研究情况，给出简单的合并结果（按每种治疗、每种主要结局进行合并），提供按意向治疗分析（ITT）原则计算效应大小和可信区间所需要的数据（例如四格表资料、均数和标准差、比例）讨论总结关键的发现，根据内外部真实性讨论临床相关性，根据已有的各种证据解释meta

33、分析的结果，描述meta分析过程中潜在的偏倚（例如发表偏倚），提出进一步研究的建议RCT的meta分析（QUOROM）推荐报告规范PRISMA清单2005年6月，包括QUOROM制定委员会在内的系统评价作者、方法学家、临床医生、医学编辑及一名使用者在内的29名参与者在加拿大渥太华成立了PRISMA制订委员会，修订并扩充QUOROM清单条目及流程图。会议产生了PRISMA声明，包括7个方面，27个条目和一个四阶段的流程图。目的在于帮助作者改进Meta分析的撰写和报告，主要针对的还是随机对照试验，但也可以作为其他类型Meta分析的基础规范。PRISMA清单PRISMA清单PRISMA清单观察性研究

34、的Meta分析的报告规范MOOSE1997年4月，由美国疾病预防控制中心资助，召集了27名来自临床实践、现场干预、统计学、流行病学、社会科学以及生物医学编辑等方面的专家组成专题研究小组，讨论并制定了流行病学中观察性研究的Meta分析报告内容的推荐一览表(Metaanalysis of observational studies in epidemiology，MOOSE) ，以帮助更加规范的撰写、编辑和阅读此类文献。MOOSE从研究背景、文献检索策略、研究方法、研究结果、讨论和研究结论六个方面提出了具体的报告要求。条目内容研究背景定义研究问题；陈述研究问题假设；确定研究结局；暴露干预措施；研究

35、设计类型；研究人群文献检索策略文献检索的资格(例如图书管理员和调查员)；文献检索策略，包括文献检索的时间范围和使用的关键词；尽可能获取所有文献，包括研究文献作者的个人通信；检索的数据库和档案库；采用检索软件及其版本号，包括使用的特殊功能(例如进行主题词及其下位词的扩展检索)；手工检索(例如已有文献的参考文献清单)；列出纳入和排除的文献，以及判断标准；处理非英语文献的方法；处理只有摘要和未发表文献的方法；介绍个人通信的情况研究方法描述检索文献是否符合研究问题；数据整理和编码的基本原则(例如有完善的I临床编码规则或便于编码)；数据分类和编码的记录(例如多个文献评价者，盲法，以及文献评价者之间的一致

36、性)；混杂的评估(例如人选研究中病例和对照的可比性)；评价研究质量，包括对质量评价者采用盲法，对研究结果的可能预测值进行分层分析或者回归分析；评价研究异质性；详细介绍统计分析模型，以便能重复该研究(例如详细描述采用的固定效应模型或者随机效应模型，采用该研究模型分析研究结果的理由，剂量反应关系模型，或者累积Meta分析)；提供合适的统计图表研究结果绘图总结入选各研究和汇总研究结果；列表描述入选各研究结果；研究结果的敏感度分析(例如亚组分析)；研究结果统计学稳健性的指标讨论定量地评价偏倚(例如发表偏倚)；解释排除标准的合理性(例如排除非英语文献)；评价入选研究的质量研究结论导致观察到结果的其他可能

37、原因；根据研究所得的数据，在评价文献涉及的领域，对研究结论进行适当地外推；为以后该问题的研究提供指导意见公布研究资助来源观察性研究的Meta分析(MOOSE)的推荐报告内容概览 STARLITE声明Meta分析要求全面、无偏倚地纳入所有相关研究。电子检索策略的不当将严重影响系统评价质量，甚至得出错误的结论，完整透明地报告电子检索策略，有助于读者从可信度和方法学的角度评估系统评价质量，并可为同类研究的检索策略的制定提供参考。为了规范Meta分析检索策略的报告，2006年，Booth等通过检索分析系统评价与Meta分析，提出了对于制定检索策略报告规范的建议，即STARLITE（Standards for Reporting Literature searches）声明，包括