产品知识题库-血液科依固

1、依固产品知识内容概要骨质疏松概述依固基础知识，产品特点依固临床优势与推广策略骨质疏松症定义骨质疏松症是一种以骨量低下，骨微结构损坏，导致骨脆性增加，易发生脆性骨折为特征的全身性骨病。正常骨骼骨质疏松症的骨骼骨质疏松症的分类原发型骨质疏松继发型骨质疏松绝经后骨质疏松症（型）: 一般发生在妇女绝经后510 年内老年骨质疏松症（型）: 一般指老人70 岁后发生的骨质疏松特发性骨质疏松症：包括青少年型由任何影响骨代谢的疾病和/或药物导致的骨质疏松5常见继发性骨质疏松症常用的抗骨质疏松药物A. 骨吸收抑制剂双磷酸盐类（唑来膦酸、阿仑膦酸）雌激素类降钙素B. 骨形成刺激剂甲状旁腺激素C. 骨矿化促进剂（基

2、础治疗）钙剂维生素D及其衍生物D. 其他锶盐维生素K选择性雌激素受体调节剂中药八、常用的抗骨质疏松药物有哪些1. 钙剂和维生素D对基础钙和维生素D摄入较低、依从性好且长期坚持的患者可减少骨折风险。2. 双膦酸盐新型骨吸收抑制剂，主要适用于骨质疏松症和骨质疏松性骨折，成为治 疗骨质疏松症的一线药物和高钙血症、变形性骨炎的标准治疗药物。唑来膦酸是最高效的第三代药物，效能强大，具有起效快、作用时间长、用药时间短及耐受性好等优点，可长期使用，疗效确切。常用的抗骨质疏松药物八、常用的抗骨质疏松药物有哪些3. 降钙素临床上可与双膦酸盐联合使用，而降钙素本身无法取代双膦酸盐的治疗。4. 雌激素类防治绝经后骨

3、质疏松症的首选药物，绝经后5-8年效果最明显。5. 甲状旁腺素PTH的价格昂贵。6. 锶盐降低骨折发生率的疗效弱于双膦酸盐和甲状旁腺素。 常用的抗骨质疏松药物3.纲要的再次完善1.资料的搜集年代：1970 1980 1990 2000双磷酸盐衍生结构 R1主要参与双膦酸盐与骨矿化基质的结合；R2决定了其抗骨吸收活性唑来膦酸R1侧链是羟基，R2侧链具有独特的含双氮咪唑杂环结构：该结构使得药物与骨表面的结合力更强，很少的药物剂量就可达到强大的抗骨吸收作用依替膦酸氯屈膦酸帕米膦酸阿伦膦酸利塞膦酸依班膦酸唑来膦酸焦磷酸盐基础结构双膦酸盐类药物研发进展依固基础知识，特点唑来膦酸概述与作用机制适应症、用法

4、用量依固主要竞品依固目标医院、目标患者内容概要11依固(唑来膦酸)独特的双氮结构与骨组织结合更强12与羟基磷灰石的结合力 01243与羟基磷灰石的结合力(L/mol x 106)氯曲 依替 利塞 伊班 阿仑 唑来阿仑 伊班 利塞 唑来IC50 (mM)0.00.10.20.30.40.5rhFPP 合成酶体外研究：骨表面的强结合力更强的结合率持久的结合率持久的药物疗效低脱离率强大再吸收作用体外研究：强大的抗骨吸收作用更强的FPP合成酶抑制作用，FPP合成酶是破骨细胞结构蛋白形成所必需的酶，受到抑制，使破骨细胞凋亡更低的用药剂量依固(唑来膦酸)独特结构带来的关键药理学特性13与骨表面结合释放以及

5、细胞的吸收BPBPBPBPBoneBPBPBPBPBPBPBP在骨吸收活跃的部位浓集BoneBone丧失骨吸收能力BPBPBPBP双膦酸盐药物疗效强弱取决于药物对破骨细胞FPP合成酶抑制作用强弱药物与骨组织表面结合力强弱双膦酸盐药物疗效持续性取决于药物经过代谢循环再次被骨组织利用药物在骨组织的局部循环双膦酸药物作用机制14高吸附力的双膦酸药物在骨组织中很少弥散，停留在骨组织表面BPBPBPBP被破骨细胞吸收的药物通过循环后再吸附作用BP局部低脱离BP迅速吸收注射后几个月内组织液中仍可检测到双膦酸类药物独特双氮结构使唑来膦酸与骨矿盐具有强大结合力， 从而具有更长作用周期:药物在骨组织的循环使依固

6、具有长久疗效依固唑来膦酸注射液唑来膦酸注射液(Zoledronic acid Injection) 第三代双膦酸盐类药物。（化学名：1-羟基-2-(咪唑-1-yl)-亚乙基-1，1-二磷酸一水合物） 本品的活性成份为：唑来膦酸分子式：C5H10N2O7P2H2O分子量：290.11辅料：甘露醇、枸橼酸钠。细胞水平分子水平释放以及细胞的吸收BPBPBPBPBoneBPBPBPBPBPBPBP在骨吸收活跃的部位浓集BoneBone丧失骨吸收能力BPBPBPBPFPP 合成酶甲羟戊酸香叶基焦磷酸（IPP）法尼基焦磷酸（FPP）双香叶基基焦磷酸（GGPP）HMG-CoA3羟3甲戊二酰辅酶A 单核细胞摄

7、入含氮双膦酸药物后IPP累积IPPIPPIPPIPP与-T细胞表面受体结合合成破骨细胞功能与存活必需的结构蛋白-T细胞释放TNF患者出现急性反应依固药理作用机制24 小时药物在骨组织的结合率受到骨丢失活跃状态以及肾功能等因素的影响。骨丢失活跃的患者结合率更高。双膦酸药物进入体内后24小时内有1/32/3的药物以原型形式排出，绝大部分在给药最初几小时内即排出。24小时肾脏排出率唑来膦酸39%阿仑膦酸44%利塞膦酸65%氯曲膦酸73%依固进入体内的药代分布依固药代动力学特点（1）吸收特点：在开始输注唑来膦酸后，活性成份的血浆浓度迅速上升，在输液结束时达到峰值。（2）分布特点：在最初24小时，给药剂

8、量的3916%以原形形式出现在尿中，而剩余药物主要与骨骼组织结合。依固药代动力学特点（3）代谢特点： 唑来膦酸不能被人体代谢。机体总清除率为5.04 2.5 L/h，与剂量无关，并且不受患者性别、年龄、 种族或体重的影响。（4）消除特点：唑来膦酸经肾脏以原形排泄。依固安全性（1）遗传毒性与生殖毒性：试验中没有发现唑来膦酸具有致突变性。采用皮下给药方式，对两种动物进行致畸研究。当给药剂量0.2mg/kg时唑来膦酸对大鼠产生致畸作用，主要表现为外表、内脏和骨骼的畸形。给予低剂量唑来膦酸（0.01mg/kg体重）的大鼠会出现难产。虽然给药剂量达到0.1mg/kg时，家兔由于血钙水平降低会产生明显的母

9、体毒性，但未见致畸作用和对胚胎或胎仔有影响。（2）致癌性：致癌试验未发现唑来膦酸具有潜在的致癌性。依固不良反应（1）急性期反应 ：最常见的用药后症状包括：发热（18.1）、肌痛（9.4）、流感样症状（7.8）、关节痛（6.8）、头痛（6.5），绝大多数出现于用药后3天内。这些症状绝大多数为轻到中度，并在出现不良事件后3天内缓解。之后再使用依固时，这些症状的显著发生率显著下降。如果使用本品后短时间内给予对乙酰氨基酚或布洛芬，那么使用本品后3天内出现的用药后症状发生率大约可以降低约50%。依固不良反应（2）肾功能障碍 ：静脉给予唑来膦酸，会导致肾功能损害（血清清除率增加）或罕见情况下出现急性肾衰。

10、（3）局部反应：致癌试验未发现唑来膦酸具有潜在的致癌性。（4）颌骨坏死 ：有关骨坏死（主要是颌）最早的报道出现在癌症患者接受双膦酸药物包括唑来膦酸的治疗中（不常见）。十四、依固有哪些不良反应，如何处理包括大腿骨非典型骨折和心房颤动等，发生率低；目前未发现与BPs的使用存在明确关联肾功能改变流感样症状下颌骨坏死其他 唑来膦酸不良反应严格控制静脉注射的剂量和时间(延长至60min)后，肾损伤极少出现；建议用药前2小时内补水500mL；不用于严重肾功能不全多见于初次使用，常见发热、骨骼肌肉疼痛等，给予对乙酰氨基酚对症治疗后，可下降50%发生率小于1/14200治疗前进行口腔检查治疗期避免口腔手术23

11、依固不良反应的处理措施依固适应症【名 称】依固（唑来膦酸注射液）【适应症】用于治疗绝经后骨质疏松及Pagets 病(变形性骨炎)【规 格】 5mg:100mL【用 法】 1年1次，静脉滴注【特 点】作用强效、持久长效、使用方便【价 格】零售价1730 2029元/瓶【医 保】全国医保乙类依固用法用量对于骨质疏松症的治疗，推荐剂量为1次静脉滴注5 mg，每年1次。可连续用药3年以上。对于Pagets病的治疗，推荐剂量为1次静脉滴注5 mg。通过输液管以恒定速度滴注。滴注时间不得少于15分钟（建议缓慢静滴1h）。五、依固的产品优势总结依固优势总结适应症明确绝经后骨质疏松适应症起效迅速注射后15mi

12、n达到血药浓度峰值方便经济1年注射1次，注射时间1小时，日治疗费用5元不良反应少不良反应可控性强、可对症治疗、骨折早期可安全使用作用强效、长效抑制破骨细胞作用最强、降低骨折风险最全面、显著增加BMD、缓解骨痛依固的产品特点十一、依固与原研唑来膦酸(密固达)比较优势是什么产品定位 竞品 定位 针对密固达(原研唑来膦酸) 价格更优、依从性更高 因为： 1. 价格更优，医生和患者易于接受 - 可接受的年治疗费用1000-3000 2.质量和疗效无差异 -依固相比密固达疗效无差异 3. 患者依从性更高 -治疗经济性更佳，患者依从性更高作为1年注射1次的药物， 依固年费用1730-2029元，日治疗费用

13、5元。 相对密固达的价格优势明显。 27依固主要竞品-密固达十二、依固与阿仑膦酸(福善美)比较优势是什么产品定位 竞品 定位 针对福善美(原研阿仑膦酸) 作用更强、使用更方便 因为： 1.骨结合能力更强 -唑来膦酸是阿仑膦酸的10倍 2.降低骨折风险更全面 -唑来膦酸降低脊椎骨折70%，阿仑膦酸47% -相比阿仑膦酸可降低非脊椎骨折风险 3.胃肠道不良反应及不适感减少 -注射针剂，不产生口服制剂的不良反应依固主要竞品-福善美密固达科室产出依固科室产出依固目标医院/科室骨折（含关节置换）非骨折：原发性骨松（BMD，T-2.5）：绝经后骨松、老年骨松继发性骨松：糖尿病伴骨质疏松、类风湿关节炎继发骨

14、质疏松及其他应用糖皮质激素所致骨松依固目标患者依固临床治疗优势，主要推广策略等依固与原研产品密固达同品同质；依固对比密固达临床研究-Power研究介绍；依固对比口服阿仑膦酸福善美的优势；内容概要依固与密固达质量对比密固达：批号：S0079；来源：Novartis Pharma Stein AG；生产日期：2008 10；有效期至：2010 09依固（0809201、0809211、0809212）评价指标性状、pH值、依固与密固达有关物质结果比较、含量测定依固与密固达性状、pH值无差异 性状本品为唑来膦酸的灭菌水溶液，依固三批样品（批号：0809201，0809211，0809212）均为无色

15、的澄明液体。密固达性状为无色澄明液体。pH值 参照中国药典二部附录 H测定。三批样品（批号：0809201，0809211，0809212）和密固达PH值测定结果见下表。 批号080920108092110809212S0079（密固达）pH值6.56.66.56.5依固与密固达杂质含量无差异依固与密固达有关物质结果比较 RRT080920108092110809212S0079（密固达）备注1.00-唑来膦酸1.510.090.090.090.16杂质1(%)1.650.070.070.070.09杂质2(%)-0.160.170.160.26总杂(%)-2222杂质个数注：RRT为杂质与主

16、峰的相对保留时间。依固与密固达检出的主要为唑来膦酸主峰后面的2个杂质，杂质谱与密固达一致，依固中检出的单一杂质低于0.1%，单杂和总杂含量与密固达相当。依固与密固达唑来膦酸含量无差异依固与密固达唑来膦酸含量的比较 批 号0808013080920108092110809212S0079（密固达）含量（%）100.9100.6100.399.899.5表 唑来膦酸注射液含量测定结果 瑞士罗梅莱格bottelpack吹、灌、封一体设备先进仪器设备为依固的质量把关方案名称国产唑来膦酸注射液（依固）对比原研（密固达）治疗绝经后骨质疏松的疗效和安全性多中心临床研究申办者正大天晴药业集团股份有限公司适应症

17、治疗绝经后妇女的骨质疏松症研究目的以原研唑来膦酸注射液（密固达）为对照药，评价国产唑来膦酸注射液（依固）治疗绝经后骨质疏松的有效性和安全性。研究设计多中心、开放、随机对照研究，计划入组466例，受试者1:1比例随机纳入研究组和对照组。研究组：样本量233例，接受依固治疗，一次静脉滴注，5mg。对照组：样本量233例，接受密固达治疗，一次静脉滴注，5mg。研究中心数15个中心。研究期限2016年10月启动，至2018年12月结束。依固多中心临床研究-Power研究应对福善美竞争，依固主要推广策略等唑来膦酸（依固）为各国指南推荐一线用药，地位高于口服阿仑膦酸（福善美）依固一年一次，依从性更好降低骨

18、折风险更全面内容概要2014 The National Osteoporosis Foundation Clinicians Guide to Prevention and Treatment of Osteoporosis2014 NOGG NATIONAL OSTEOPOROSIS GUIDELINE GROUP Guideline for the diagnosis and management of osteoporosis in postmenopausal women and men from the age of 50 years in the UK 2015 Scottish

19、Intercollegiate Guidelines Network Management of osteoporosis and the prevention of fragility fractures A national clinical guideline国外指南均推荐：唑来膦酸是治疗骨质疏松的一线药物地诺单抗、特立帕肽、唑来膦酸替代药物：阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠伴脆性骨折史或高度骨折风险至少每年对药物治疗反应或骨折风险进行再评估地诺单抗特立帕肽最多注射2年唑来膦酸如果骨量持续丢失或再发骨折，则应继续治疗或考虑联合特立帕肽口服/注射抗骨吸收药物序贯治疗如疾病无进展，继续使用至6年如果骨

20、量持续丢失或再发骨折，考虑转换为特立帕肽*：低BMD患者的骨折高风险因素包括年龄、骨脆性、糖皮质激素使用，低T值以及跌倒风险的增加*：药物按字母顺序列出*：考虑唑来膦酸使用6年后的药物假期；药物假期间，可用其他药物如特立帕肽或雷洛昔芬AACE/ACE 2016 绝经后骨质疏松诊疗流程-唑来膦酸为首选，阿仑膦酸降为备选Camacho P M, et al. Endocrine Practice, 2016, 22(s4): 1-42*：低BMD患者的骨折高风险因素包括年龄、骨脆性、糖皮质激素使用，低T值以及跌倒风险的增加*：药物按字母顺序列出*：考虑唑来膦酸使用6年后的药物假期；药物假期间，可用

21、其他药物如特立帕肽或雷洛昔芬当发生骨折，BMD降低高于LSC，BTMs值高于治疗前以及满足初始治疗标准的患者应重新制定治疗方案阿仑膦酸钠、地诺单抗、利塞膦酸、唑来膦酸替代药物：伊班膦酸钠、雷洛昔芬BMD增加/维持不变未发生骨折无脆性骨折史或轻微骨折风险骨量丢失再发骨折双膦酸盐类药物口服5年后注射3年后考虑药物假期评估药物依从性；重新评估骨质疏松是否为继发原因引起以及寻找药物治疗未达最佳状态的原因口服抗骨吸收药物转换至注射治疗注射抗骨吸收治疗或骨折风险极高可转换至特立帕肽治疗至少每年对药物治疗反应或骨折风险进行再评估AACE/ACE 2016 绝经后骨质疏松诊疗流程阿仑膦酸仅是治疗脆性骨折史或轻

22、微骨折风险的一线药物 口服阿仑膦酸钠治疗的骨质疏松患者，1 年内依从性逐渐降低到28%Y.-K. Soong.et al. Osteoporos Int (2013) 24:511521台湾一项回顾性研究显示，口服阿仑膦酸钠的骨质疏松患者在第30天依从性显著下降到87.6 % ，第60天依从性为61.8 %，1年后下降到28.2 %。10减少94%的保护可获得的最大骨保护减少64%的保护相对的骨折保护度（%）依从性只有50%的患者，几乎没有骨折保护获得最大的骨折保护需患者100%的依从Siris E S.et al. Mayo Clin Proc. 2006 Aug;81(8):1013-22

23、.依从性越差，治疗效果越难保证研究表明：每月漏服一周的剂量，可获得的最大骨折的保护率减少64%；漏服一半的剂量，可获得的最大骨折的保护率减少94%。唑来膦酸避免频繁的用药频率及相对复杂的给药形式，每年1次静点，没有口服上消化道副作用，充分保证治疗依从性。依从性差的骨折患者 ，二次骨折发生率增加70%Y.-K. Soong.et al. Osteoporos Int (2013) 24:511521 台湾一项回顾性研究，纳入2004年1月1日-2005年12月31日口服双膦酸盐的32,604患者 ，观察用药依从性对骨折风险的影响。19McClung M, et al. Bone. 2007;41

24、:122-128.近80%的患者更倾向于输注唑来膦酸治疗骨质疏松症020406080更方便更好地适应生活方式更希望长期使用总体倾向性每年一次静脉输注两种治疗均可每周一次口服片剂(n = 221)(n = 221)(n = 221)(n = 220)72.4%79.2%71.5%78.7%19.5%9%19.5%13.6%7.2%8.1%9%患者反应% 10011.8%22唑来膦酸降低骨折风险更全面Hopkins R B, Goeree R, Pullenayegum E, et al. BMC Musculoskelet Disord. 2011, 12: 209. 30项随安慰剂对照试验比较

25、9种药物治疗绝经后骨质疏松的疗效药物vs安慰剂OR值药物名称研究数量非脊椎骨折脊椎骨折髋骨骨折腕骨骨折阿仑膦酸钠60.800.510.620.44狄诺塞麦10.800.310.60NR依替膦酸80.640.590.601.19伊班膦酸40.880.49NRNR雷洛昔芬10.910.631.120.88利塞磷酸70.790.590.740.71锶盐20.850.580.661.59特立帕肽10.620.310.500.50唑来膦酸10.740.280.59NR所有药物300.810.490.730.82结果表明：唑来膦酸、特立帕肽和狄诺塞麦可最大概率减少脊椎、髋部骨折，且药效最强，治疗绝经后女性

26、的骨质疏松效果最好。唑来膦酸治疗3年显著降低患者骨折风险Black D M, Delmas P D, Eastell R, et al. N Engl J Med. 2007, 356(18): 1809-1822. 唑来膦酸治疗3年显著降低患者椎体、髋部以及非椎体骨折风险，与安慰剂相比形态学椎体骨折风险降低70%、新发髋部骨折风险唑显著降低41% ；非椎体骨折显著降低25%、临床椎体骨折风险显著降低77%；临床骨折风险显著降低33%，多发性形态学椎体骨折风险下降89%。 Lyles K W, Colon-Emeric C S, Magaziner J S, et al. N Engl J M

27、ed. 2007, 357(18): 1799-1809.唑来膦酸治疗3年，显著降低骨折术后的再发骨折率、死亡率与安慰剂组比较，唑来膦酸组骨折风险：新发临床骨折风险下降35，临床非椎体骨折风险下降27%，临床椎体骨折风险下降46，唑来膦酸盐组全因死亡率下降28%。Black D M, Delmas P D, Eastell R, et al. N Engl J Med. 2007, 356(18): 1809-1822.唑来膦酸显著提升骨密度 3年结束时，与安慰剂相比唑来膦酸提升全髋BMD 6.02%; 提升椎体BMD 6.71%; 提升股骨颈BMD 5.06%全髋BMD椎体BMD股骨颈BMD

28、依固避免“口服”局限性，保证患者全年依从性唑来膦酸（依固）一年滴注一次,使患者摆脱了每周服药的负担,保证了患者全年的依从性静脉给药，避免直接刺激肠胃不需禁食不需保持直立对骨折愈合的影响骨组织安全性急性一过性症状发生率与原因唑从研究数据看唑来膦酸的安全性Zoledronic acid (N=1054)Placebo (N=1057)术后给药时间不愈合患者数/总患者数n/N (%)不愈合患者数/总患者数n/N (%) 2 weeks1/56 (1.8)4/46 (8.7)2-4 weeks6/191 (3.1)7/176 (4.0)4-6 weeks12/231 (5.2)8/271 (3.0)

29、6 weeks18/575 (3.1)12/564 (2.1)骨折不愈合发生率与给药时间的关系研究目的观察唑来磷酸（5mg）在腰椎融合术（TLIF）后3天使用，是否会影响融合率随机，双盲，安慰剂对照试验82例男性和女性，年龄大于50岁；治疗组41例，安慰剂组41例治疗腰椎融合术后3天，分别注射5mg唑来磷酸与安慰剂随访术后6个月、12个月进行腰椎CT扫描Li C. Acta Neurochir (Wien). 2012 ;154(4):731-8.术后12个月 P=0.82脊柱融合术后3天使用唑来膦酸不影响融合率Hirsch BP, et al.Spine J.2012;1Epub ahead of print脊柱融合术后抗骨质疏松治疗时机专家观点我们推荐：不用考虑是否近期或即将行脊柱融合术，按照适应症持续或开始抗骨质疏松的治疗。 Hirsch BP,et al.Spine J.2012 553 天3 天任何一次唑来膦酸5mg输注后最常见(5%)一过性症状唑来膦酸 5 mg(n = 3862) n (%)Placebo(n = 3852)n (%)唑来膦酸 5 mg(n = 3862) n (%)Placebo(n = 3852)n (%)发热621 (16.1)79 (2.1)