结直肠癌化疗联合靶向药物治疗

1、关于结直肠癌的化疗联合靶向药物治疗第一张，PPT共五十八页，创作于2022年6月结直肠癌的治疗诊断晚期CRC局部肿瘤辅助性化疗手术治愈局部晚期 手术+/- 局部治疗远处转移化疗化疗进展治愈复发60%40%辅助性化疗45 %术后辅助化疗一般在手术后2-8周开始第二张，PPT共五十八页，创作于2022年6月术后辅助化疗指征0期：术后定期观察，无需辅助化疗。I期：一般不需辅助化疗，但有血管/淋巴管侵犯者应行辅助化疗期应当确认有无以下高危因素： （1）组织学分化差,T4 （2）血管淋巴结浸润 （3）术前肠穿孔 （4）检出淋巴结不足14枚 如无高危因素建议随访，或单用氟尿嘧啶类III期：术后常规辅助化疗

2、IV期：全身化疗第三张，PPT共五十八页，创作于2022年6月结直肠癌常用化疗药物氟尿嘧啶及其衍生物奥沙利铂(Oxaliplatin)伊立替康(Irinotecan)第四张，PPT共五十八页，创作于2022年6月结直肠癌化疗方案亚叶酸钙/5-氟尿嘧啶（CF/5-FU，q3w） CF 60-200 mg/m2 iv.gtt 2h d1-5 5-FU300-500mg/m2 iv.gtt 4-6h d1-5 CF可促使5-FU活性代谢产物与TS（胸苷酸合成酶）共价形成三元复合物，加强5-FU的抗肿瘤活性（）有效率大约20%左右（）MST从最佳支持治疗的的6个月延长到11个月（）5-Fu的连续静滴用

3、药方法，除了手足综合征的发生率增加外，血液系统和消化道副作用明显减轻。第五张，PPT共五十八页，创作于2022年6月FOLFOX4方案（Q2W，共12周期） 奥沙利铂 85 mg/m2 iv.gtt 2h d1亚叶酸钙 200mg/m2 iv.gtt 2h d1-25-氟尿嘧啶 400mg/m2 快速iv.gtt d1-2 5-氟尿嘧啶600mg/m2 持续静注22h d1-2(1) 晚期结直肠癌的一线化疗方案(2) 不良反应主要是外周神经毒性、消化道反应。(3)与5-Fu/CF相比有更高的有效率更长的无疾病进展时间第六张，PPT共五十八页，创作于2022年6月FOLFIRI方案（Q2W，共9

4、周期）伊立替康+5-氟尿嘧啶/ 亚叶酸钙伊立替康180mg/m2 iv.gtt 2h d1亚叶酸钙 400 mg/m2 iv.gtt 2h d1-25-Fu 400 mg/m2静脉推注, 然后600 mg/m2持续静脉输注22h, d1-2注意：（1）亚叶酸钙与伊立替康同时输注,持续时间相同,在5-Fu之前（2）主要不良反应是迟发性腹泻、3/4度黏膜炎、恶心/呕吐和脱发第七张，PPT共五十八页，创作于2022年6月XELOX方案（Q3W，6周期）奥沙利铂 130mg/m2 iv.gtt 3h d1卡培他滨 1000mg/m2 po bid d1-14注意：（1）主要不良反应是周围神经毒性、手足

5、综合征和皮肤色素沉着 。（2）XELOX的安全性易于控制，患者接受化疗的依从性相对较好第八张，PPT共五十八页，创作于2022年6月第九张，PPT共五十八页，创作于2022年6月目前常见应用于临床的靶向治疗药物如下： 第十张，PPT共五十八页，创作于2022年6月1. 小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂 易瑞沙(Gefitinib, Iressa,吉非替尼) 埃罗替尼( Erlotinib, Tarceva) 被用于治疗晚期非小细胞肺癌。 第十一张，PPT共五十八页，创作于2022年6月2. 抗EGFR单克隆抗体 西妥昔单抗(Cetuximab, C225) 特异性阻断EGFR的IgG1单克隆抗体

6、 被用于治疗晚期结直肠癌。 第十二张，PPT共五十八页，创作于2022年6月3. 抗VEGF单克隆抗体 贝伐单抗(Bevacizumab,Avastin) 人源化抗VEGF单抗, 治疗晚期大肠癌,在缓解率生存期、疾病进展时间等方面有明显疗效 第十三张，PPT共五十八页，创作于2022年6月4. 其他分子靶向治疗药物 临床已使用较广泛的有:利妥昔单抗(美罗华)治疗B细胞淋巴瘤 、曲妥珠单抗(赫赛汀)治疗乳腺癌 、甲磺酸伊马替尼(格列卫) 治疗胃肠道间质瘤,临床均已证明了其有效性。 第十四张，PPT共五十八页，创作于2022年6月结直肠癌靶向治疗抗VEGF（血管内皮生长因子）单克隆抗体-贝伐单抗抗

7、EGFR（表皮生长因子受体）单克隆抗体-西妥昔单抗 帕尼单抗第十五张，PPT共五十八页，创作于2022年6月（一）西妥昔单抗（C-225） 是一种针对表皮生长因子受体（EGFR） 的单抗（人鼠嵌合的单克隆抗体），可以阻断EGFR胞膜外配基诱导的磷酸化。阻断与肿瘤细胞增殖有关的信号转导通路，抑制细胞增殖，抗血管生成和转移，促进细胞凋亡。用法用量： 首次400mg/m2 iv.gtt ，滴速不能超过分， 随后250mg/m2 iv.gtt，每周一次，持续滴注不能低于小时，直至疾病进展或不能耐受，或者严重输液反应。第十六张，PPT共五十八页，创作于2022年6月肿瘤生长的血管依赖性理论：1971年，

8、哈佛大学Judah Folkman博士提出了即肿瘤的发生发展不仅与肿瘤细胞本身的增殖有关，更离不开微环境，尤其是肿瘤血管的支持。当肿瘤体积不超过2mm3时，肿瘤无独立血供，主要依靠弥散获得营养，肿瘤处于静息期。随着肿瘤的发展，肿瘤细胞分泌多种因子，促使供应肿瘤的血管生成，拥有血供的肿瘤迅速生长并可发生侵袭、转移。同时，肿瘤血管不成熟，结构紊乱扭曲，有裂隙，易渗漏，使肿瘤组织间压增高，肿瘤组织特别是中心的肿瘤细胞相对血供不足，总是处于缺氧状态，营养物质相对缺乏，这些都进一步促使肿瘤细胞增殖并易于发生侵袭转移。第十七张，PPT共五十八页，创作于2022年6月肿瘤微环境中的血管生成是肿瘤生长转移中最

9、基本的因素 肿瘤无血供，仅靠弥散获取营养时，体积不超过2mm3，处于静息期 肿瘤细胞分泌大量VEGF，促使供应肿瘤的血管生成 拥有血供的肿瘤迅速生长并可发生侵袭、转移微环境（血管生成）对肿瘤生长、转移起到十分重要的作用第十八张，PPT共五十八页，创作于2022年6月 OPUS试验进行分析：西妥昔单抗+FOLFOX方案，对KRAS野生型的患者能获得良好的疗效，而BRAF基因突变型的患者也可以从西妥昔单抗中获益， 但对KRAS突变型患者不仅不能获益，反而有害，与CRYSTAL研究结果相一致， 这样确定可KRAS基因检测在mCRC中的作用，在接受西妥昔单抗治疗前必须对KRAS基因进行检测， 第十九张

10、，PPT共五十八页，创作于2022年6月KRAS基因及其突变特征Ras蛋白作为细胞生长的关键调节因子，与细胞增殖，分化和血管生成密切相关，研究发现所有人类肿瘤里大约30-50%都含有ra基因的突变，突变后的ras蛋白处于活化状态，刺激细胞不断增殖，导致肿瘤的不断发展，KRAS基因处于EGFR信号传导通路的下游，如“分子开关”一样调控EGFR的活化状态，所以KRAS基因发生突变，将促使肿瘤细胞不受控制的增殖，导致靶向药物失去作用，第二十张，PPT共五十八页，创作于2022年6月RAS蛋白与EGFRRAS蛋白是EGFR通路的关键信号蛋白，可影响细胞增殖阻断EGFR可阻断该通路KRAS基因突变可导致

11、RAS蛋白持续激活，从而使EGFR阻断无效在45%的患者中出现KRAS突变，称为KRAS突变型；不存在KRAS突变的KRAS野生型，约占55%Adapted from Roberts Der. Oncogene 2007Ras 突变:CRC (45%)胰腺癌 (90%)乳头状甲状腺癌 (60%)NSCLC (30%)EGFR 过度表达:CRC (2777%)胰腺癌 (3050%)肺癌 (4080%)NSCLC (1491%)MAPKMEKRafRasTGF-Grb2SosEGFR细胞增生第二十一张，PPT共五十八页，创作于2022年6月临床研究证实：对于KRAS突变的mCRC患者，EGFR抑制

12、剂不能获得更好的生存获益KRAS 野生型KRAS 突变型Cetuximab + FOLFIRI vs FOLFIRI (n=666)Cetuximab + FOLFIRI vs FOLFIRI(n=397)OS, 月23.5 vs 20.0HR=0.80, 95% CI: 0.67,0.95 (p=0.0094)16.2 vs 16.7HR=1.04, 95%CI 0.83,1.28 (p=0.7551)PFS, 月s9.9 vs 8.4HR=0.70, 95% CI: 0.56, 0.93 (p=0.0012)7.4 vs 7.7HR=1.17, 95% CI: 0.89, 1.54 (p=

13、0.2661)ORR, %57.3 vs 39.7HR=2.07, 95% CI: 1.52, 2.83 (p0.0001)31.3 vs 36.1HR=0.82, 95% CI: 0.54, 1.24 (p=0.3475)Van Cutsem, et al. ASCO GI 2010第二十二张，PPT共五十八页，创作于2022年6月西妥昔单抗的用药及特点：、单药应用：对EGFR阳性、CPT-11耐药的晚期CRC， C225单药有效率11%；、联合化疗：联合FOLFOX4方案或者伊立替康方案一线治疗转移性CRC，有效率72%。、并且不受既往用药的情况，是唯一可逆转化疗药物耐药的靶向药物。、对突

14、变型无效，野生型可从西妥昔单抗联合化疗中获益。、最常见不良反应：皮疹，（皮肤毒性表现的严重程度与患者生存期正相关）第二十三张，PPT共五十八页，创作于2022年6月其他生物标志物对西妥昔单抗疗效可能的影响每个基因突变状态检测后，有效率增加的效果图KRAS检测KRAS突变率：41.2%PIK ex. 20检测KRAS/BRAF/NRAS野生型中PIK ex.20突变率：3.1%BRAF检测KRAS野生型中BRAF突变率： 7.2%NRAS检测KRAS/BRAF野生型中NRAS突变率 ：4.8%四基因野生型比例： 50.4%RR:24.2%RR:36.3%RR:38.4%RR:39.9%RR:41

15、.2%De Roock W, et, al. Lancet Oncology 2010; 11(8):753-62绿色代表有效患者的比例，红色代表无应答者，第一个柱状图为未检测基因人群的有效率，下半部分的柱状图代表突变型肿瘤的有效率，上半部分柱状图代表野生型肿瘤的有效率第二十四张，PPT共五十八页，创作于2022年6月帕尼单抗或为RAS野生型mCRC治疗新选择 第二十五张，PPT共五十八页，创作于2022年6月抗EGFR单克隆抗体不同的特点单克隆抗体构建抗体亚型t1/2/剂量靶点西妥昔单抗嵌合IgG1(ADCC?)+q1w(q2w)肿瘤细胞EGFR帕尼单抗人源IgG2+q2w/q3w肿瘤细胞E

16、GFR第二十六张，PPT共五十八页，创作于2022年6月34% 鼠源蛋白嵌合5% 鼠源蛋白人源化100% 鼠源蛋白全鼠源100% 人源蛋白全人源化cetuximabnimotuzumabpanitumumab -莫单抗-momab-昔单抗-ximab-目单抗-mumab-珠单抗-zumab鼠源嵌合全人源化人源化HAMA反应发生率降低抗体的分类第二十七张，PPT共五十八页，创作于2022年6月ASPECCT：研究设计-期望得到帕尼单抗组OS非劣效于西妥昔单抗组的结果(Zpc评分27.7 HR=0.58(95% CI: 0.340.99)HR=0.69(95% CI: 0.371.3)0 5 10

17、 15 20 25月月0 5 10 15 2025301.00.80.60.40.20Proportion surviving1.00.80.60.40.20Proportion survivingp=0.25p=0.04K-Ras 突变型 (n=78, 34/44)K-Ras 野生型 (n=152, 67/85) IFL + 贝伐珠单抗 IFL + 安慰剂第五十张，PPT共五十八页，创作于2022年6月以下生物标记物无论野生型或突变型贝伐单抗均可使患者获益Ince et al. JNCI 2005(0.451.10)(0.150.70)0.700.3226.3525.07 99 4717.4

18、516.26 92 28191 75P53 overexpression阳性阴性(0.300.95)(0.321.42)0.540.67 27.7NR 76 3521.7216.36 63 31139 66P53 mutation status突变野生型(0.371.20)(0.340.82)0.670.5719.91 27.7 51 6813.621.72 37 57 88125K-Ras and b-raf status突变野生型(0.011.06)(0.340.82)0.110.5315.9326.35 7120 7.9517.45 3 97 10217b-raf 突变状态突变野生型(0

19、.371.31)(0.340.99)0.690.5819.9127.7 44 85 13.617.64 34 67 78152K-Ras突变状态突变野生型(0.390.85)0.5726.3514717.45120267所有受试者 HR(95% CI)HR中位 (月)n中位 (月)n总计n生物标识贝伐珠单抗+ IFL安慰剂+ IFL1.0 0.50.2第五十一张，PPT共五十八页，创作于2022年6月mCRC中靶向药物的选择从是否可以联合多种化疗搭档的角度来考虑西妥昔单抗与FOLFIRI联合能获得生存获益贝伐珠单抗与各种化疗方案联合，均能获得生存获益从是否受到KRAS以及其他生物标志物状态影响(BRAF，PI3K，PTEN)的角度来考虑西妥昔单抗仅适用于KRAS野生型的患者无论生物标志物(如KRAS)为突变型或野生型，贝伐珠单抗均能使患者获得生存获益从有效药物合理布局策略的角度来考虑综合考虑KRAS状态、联合的化疗方案、安全性及治疗费用，贝伐珠单抗更适合于一、二线应用西妥昔单抗更适合于一线以后的应用第五十二张，PPT共五十八页，创作于2022年6月第五十三张，PPT共五十八页，创作于2022年6月贝伐单抗的优缺点：贝伐单抗是世界上第一个被批准的抑制血管生长的单克隆抗体药物，美国国家网推荐贝伐单抗联合FOLFOX、FOLFIRI作为一线化疗后进展的mCR