肿瘤病理生理学基础

1、关于肿瘤的病理生理学基础第一张，PPT共四十九页，创作于2022年6月肿瘤(tumor)Carcinoma癌Sarcoma 肉瘤Leukemia 白血病良性恶性癌症(cancer)第二张，PPT共四十九页，创作于2022年6月恶性肿瘤:人类死亡的第一或第二元凶现代医学面临的重要挑战之一儿童肿瘤发病率在逐渐升高。在5-10岁儿童中，恶性肿瘤在造成死亡病种中排名第一位。提高肿瘤防治水平和寻找治疗肿瘤的新方法已成为科学家和临床医学家所面临的最大挑战。 第三张，PPT共四十九页，创作于2022年6月多因素、多步骤第四张，PPT共四十九页，创作于2022年6月第一节肿瘤病因学第五张，PPT共四十九页，创

2、作于2022年6月Pott P(1775): Volkman and Bell (1870s): Rehn (1880s): Yamagiwa and Ichikawa (1915): Cook James (1933):Chemical carcinogen童年时当过烟囱清扫工的男性患阴囊癌的比率增高 长期与石蜡油和焦油接触的工人易患皮肤癌 接触苯胺的工人发生泌尿道膀胱肿瘤 反复用煤焦油涂擦兔耳成功地诱发了皮肤癌 证明多种化学致癌物(Benzopyrene)与动物肿瘤的关系 一、化学致癌因素第六张，PPT共四十九页，创作于2022年6月Pott P(1775): Volkman and Be

3、ll (1870s): Rehn (1880s): Yamagiwa and Ichikawa (1915): Cook James (1933):Chemical carcinogendirectindirectPro-carcinogen-丙内酯、硫酸二甲酯、氮芥、溶肉瘤素、亚硝酸胺类、二（氯甲）醚等 巴豆油、糖精、苯巴比妥多环芳香烃、芳香胺类、亚硝胺、黄曲霉素进入机体后，无需代谢活化即有致癌作用的化学致癌物 单独作用无致癌作用，但对其它致癌物具有促进作用 进人体内后，必需经过体内代谢活化，才具致癌作用第七张，PPT共四十九页，创作于2022年6月Indirect Carcinogenpr

4、ecarcinigenProximate carcinigenUltimate carcinigen前致癌物未经代谢活化的、不活泼的间接致癌物 近致癌物经代谢转变为化学性质活泼、寿命极短的致癌物 终致癌物带正电荷的亲电子物质 第八张，PPT共四十九页，创作于2022年6月Indirect CarcinogenprecarcinigenProximate carcinigenUltimate carcinigenCytochrome P-450 (CYP) : phase I enzymesact by adding O atom onto the substrateinducible by p

5、olycyclic aromatic and chlorinated hydrocarbons. 多环芳烃类和氯烃largely responsible for the metabolic activation and detoxication. 解毒Phase II enzymes: act on oxidized substrates Methyltransferases（甲基转移酶）, acetyltransferases,（乙酰基转移酶） glutathione transferases（谷 胱苷肽转移酶）uridine 5-diphosphoglucuronosyl transfer

6、ases, 5UDP葡萄糖醛酰基转移酶Sulfotransferases(磺基转移酶）, nicotinamide-adenine dinucleotide (NAD)- and nicotinamide-adenine dinucleotide phosphate (NADP)-dependent alcohol, aldehyde and steroid dehydrogenases, quinone reductases, NADPH diaphorase（NADPH黄递酶）, azo reductases（偶氮基还原酶）, aldoketoreductases, transaminas

7、es氨基转移酶）, esterases（酯酶）, and hydrolases（水裂解酶）.第九张，PPT共四十九页，创作于2022年6月Indirect CarcinogenprecarcinigenProximate carcinigenUltimate carcinigencarcinogen DNA adducts 第十张，PPT共四十九页，创作于2022年6月常见的化学致癌物间接致癌物1.多环芳烃 存在于石油、煤焦油中2.芳香胺类：乙萘胺、联苯胺3.亚硝胺类：腌制的食品胃肠道癌4.真菌毒素：黄曲霉毒素肝癌直接致癌物 主要是烷化剂和酰化剂第十一张，PPT共四十九页，创作于2022年6月

8、Metabolic activationTobacco-specific nitrosamines,TSNAAromatic aminesDNA damagedetoxicationDNA repairmalignant代谢激活速率高而代谢解毒率低或DNA修复功能低下的个体肿瘤易感性高 Tobacco Polycyclic arimatichydrocarbon, PAH (多环芳烃类第十二张，PPT共四十九页，创作于2022年6月二、物理因素 紫外线、电离辐射等第十三张，PPT共四十九页，创作于2022年6月Ellermann and Bang(1905,丹麦 ): chicken leuk

9、emiaRous (1911，美国): Rous sarcoma virus (RSV)Shope (1933): Burkitt (1962): viruslymphomaEpstein and barr (1964): EB virusvirus carcinogenDNAvirusRNAvirus用无细胞的滤液首次证实病毒与恶性肿瘤有病因学上的关系 用滤液成功地诱发了鸡的肉瘤 将病毒所致的野兔乳头状瘤进行皮下移植实验，发生浸润性鳞癌 发现病毒可以引起淋巴瘤在Burkitt淋巴瘤细胞培养液中发现EB病毒三、病毒第十四张，PPT共四十九页，创作于2022年6月DNAvirus与动物或人类肿瘤

10、有关的致瘤性DNA病毒：病毒的核心是由DNA和蛋白质组成的复合体 DNA病毒一般没有细胞内同源物乳-多-空病毒类巨细胞病毒类猴空泡病毒类乙型肝炎病毒类EB病毒HPV16、HPV18 E6、E7基因 病毒的致癌作用发生在病毒进入细胞后复制的早期阶段，相关的瘤基因多整合至宿主细胞DNA上。共同特征：某些NDA病毒在染色体上的定位具有倾向性，往往表现为累及多个染色体的位点，可能涉及到染色体的脆性部位和原瘤基因的位点.SV40 大T抗原基因 X基因 第十五张，PPT共四十九页，创作于2022年6月retrovirusRNALTRgagpolenvLTRRNAvirusRNA第十六张，PPT共四十九页，

11、创作于2022年6月provirus第十七张，PPT共四十九页，创作于2022年6月Acutely transforming retroviruses can rapidly cause tumors within days after injection. These retroviruses can also transform cell cultures to the neoplastic phenotype. Chronic or weakly oncogenic retroviruses can cause tissue-specific tumors in susceptible

12、strains of experimental animals after a latency period of many months. Although weakly oncogenic retroviruses can replicate in vitro, these viruses do not transform cells in culture.第十八张，PPT共四十九页，创作于2022年6月种族分布差异家族聚集现象遗传缺陷遗传因素流行病学分析家系分析细胞遗传学研究分子遗传学研究染色体水平分子/基因水平第十九张，PPT共四十九页，创作于2022年6月Retinoblastoma

13、 the most common intraocular cancer in childrenIncidence ： 1 of 13,500 - 25,000 live birthsSites: unilateral (20% hereditary), bilateral (all hereditary)Onset time: Bilateral -12 m,unilateral- 18 m, Most (90%) : 3 yChromosomal mechanisms which result in loss of heterozygosity for alleles at the reti

14、noblastoma predisposition (RB1) locusKnudson：第二十张，PPT共四十九页，创作于2022年6月遗传性肿瘤综合征具有恶变倾向的癌前病变（多发性、良性）Li-Fraumeni综合征：易发软组织肿瘤、乳腺癌、脑瘤遗传基础：P53基因生殖细胞突变遗传易感基因第二十一张，PPT共四十九页，创作于2022年6月第二节 肿瘤的发病学第二十二张，PPT共四十九页，创作于2022年6月一、癌基因（Oncogene)）Oncogenes are essential for human life activity, whose normal function is to

15、control cellular growth and differentiation /apoptosis or, in different terms, cell birth and cell death. Correspondingly, their structural and/or functional alterations lead uncontrolled cellular growth and abnormal differentiation/apoptosis 第二十三张，PPT共四十九页，创作于2022年6月概念是指能在体外引起细胞转化、在体内诱发肿瘤的基因，它是细胞内总

16、体遗传物质的组成部分.癌基因可以分成两大类：一类是病毒癌基因，指逆转录病毒的基因组里带有可使受病毒感染的宿主细胞发生癌变的基因，简写成V-Onc；另一类是细胞癌基因，简写成conc，又称原癌基因(proto-oncogene)，这是指正常细胞基因组中，一旦发生突变或被异常激活后可使细胞发生恶性转化的基因。癌基因又被称为转化基因(transforming gene)，可将已建株的NIH3T3小鼠成纤维细胞或其他体外培养的哺乳类细胞，转化成为肿瘤细胞。目前已识别的原癌基因有100多个。 命名 一般用3个斜体小写字母命名，如src,ras等，根据最早发现感染动物后能诱发肿瘤的RNA病毒的缩写来表示

17、第二十四张，PPT共四十九页，创作于2022年6月分类介绍(1)src家族：src、abl、fgr、fes、yes、fps、lck、kek、fym、lym、lyn、tkl 产物具有使酪氨酸磷酸化的蛋白激酶(Tyrosine Protein Kinase)活性，定位于胞膜内面或跨膜分布。第二十五张，PPT共四十九页，创作于2022年6月(2)ras家族：H-ras、K-ras、N-ras编码的蛋白质都是P21，位于细胞质膜内面，P21可与GTP结合，有GTP酶活性，是信息传导的“开关”；(3)myc家族：c-myc、N-myc、L-myc、fos 编码核内DNA结合蛋白(DNA binding

18、protein)，有直接调节其他基因转录的作用；第二十六张，PPT共四十九页，创作于2022年6月(4)sis家族：sis 编码P28与人血小板源生长因子(PDGF)结构十分相似，能剌激间叶组织的细胞分裂繁殖(5)myb家族：myb、myb-ets 编码核蛋白，能与DNA结合，为核内的一种转录因子第二十七张，PPT共四十九页，创作于2022年6月激活的机制（一）病毒DNA整合插入 当逆转录病毒的长末端重复序列(含强启动子和增强子)插入原癌基因附近或内部时，启动下游基因的转录，导致癌变。 （二）染色体异常 染色体易位、重排，导致原来无活性的原癌基因移至强启动子或增强子附近而活化，或消除基因领地效

19、应；基因缺失（三）基因扩增 原癌因扩增是原癌基因数量的增加或表达活性的增加，产生过量的表达蛋白也会导致肿瘤的发生。 （四）基因突变 原癌基因在射线或化学致癌剂作用下，可能发生单个碱基的替换点突变，从而改变了表达蛋白的氨基酸组成，造成蛋白质结构的变异。第二十八张，PPT共四十九页，创作于2022年6月（五）DNA甲基化程度降低 DNA分子上某些碱基的甲基化能够增加双螺旋的稳定性，抑制基因的启动和转录。一些致癌物可抑制或灭活甲基转移酶，使细胞内源性的c-onc去甲基化，结果c-onc活化，导致细胞癌变。（六）染色质非组蛋白改变 非组蛋白为染色质的组成成分，对基因的表达起着重要的调控作用，肿瘤细胞的

20、非组蛋白含量增高。第二十九张，PPT共四十九页，创作于2022年6月产物与功能原癌基因编码的蛋白与细胞生长调控的许多因子有关，这些因子参与细胞生长、增殖、分化途径上环节的调控。将癌基因表达产物按其在细胞信号传递系统中的作用分成以下四类： 1.细胞外的生长因子细胞外信号包括：生长因子、激素、神经递质、药物等，它们作用于细胞膜上的受体系统或直接被传递至细胞内，再通过多种蛋白激酶活化，对转录因子进行磷酸化修饰，引发一系列基因的转录激活。例如，sis基因编码产物 2.跨膜的生长因子受体另一类原癌基因的产物为跨膜受体，它能接受细胞外的生长信号并将其传入胞内。跨膜生长因子受体有胞质结构区域，并具有酪氨酸特

21、异的蛋白激酶活性。例如C-Src、C-abl，另一些癌基因所编码的激酶不是在酪氨酸上磷酸化，而是使丝氨酸和苏氨酸残基磷酸化。通过这种磷酸化作用，使其结构发生改变，增加激酶对底物的活性，加速生长信号在胞内的传递。第三十张，PPT共四十九页，创作于2022年6月3.信号转导分子 细胞内信号传导体生长信号到达细胞后，借助一系列胞内信息传递体系，将接受的生长信号由胞内传至核内，促进细胞生长。胞内信号传递体系成员多是原癌基因的成员，或通过这些基因产物的作用影响第二信使。例如，非受体酪氨酸激酶(c-crl、c-bal等)，丝/苏氨酸激酶(c-ras，c-mas)，ras蛋白(H-ras、K-ras和N-r

22、as等)及磷脂酶(crk产物)。 4.核内转录因子已知某些癌基因表达蛋白(如myc、fas等)定位于细胞核内，它们能与靶基因的调控元件结合直接调节转录活性起转录因子作用。这些蛋白通常在细胞受到生长因子刺激时迅速表达，促进细胞的生长与分裂过程。c-fos是一种即刻早期反应（立早）基因。在生长因子、佛波酯、神经递质等作用下，c-fos能即刻、短暂表达，作为传递信息的第三信使。第三十一张，PPT共四十九页，创作于2022年6月生长因子生长因子受体信号传递分子转录因子第三十二张，PPT共四十九页，创作于2022年6月Mechanisms of Oncogene Activation ORFRSProt

23、o-oncogeneORFRSORFRSORFRSmutationamplificationORFRSRSRe-arrangementdeletionPoint mutationRas15-20%K-rasN-rasH-rascarcinomas30%:lung adenocarcinomas50% colon carcinomas90%:pancreatic carcinomasBlood malignanciesExon 12insersion第三十三张，PPT共四十九页，创作于2022年6月细胞癌基因的分类及功能（表1） 类别 癌基因 同源的细胞基因蛋白激酶类1. 跨膜生长因子受体 er

24、b B EGF受体 neu(erb-2、HER-2) EGF受体相似物 fms、ras、kit、ret、sea M-CSF受体2. 膜结合的酪氨酸蛋白激酶 src族(src、fgr、yes、lck、nck、 fym、fes、fps、lym、tkl)abl3.可溶性酪氨酸蛋白激酶 met、trk4.胞浆丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 raf(mil,mht)、mas、cat、pl-15.非蛋白激酶受体 mas 血管紧张素受体 erb 甲状腺激素受体第三十四张，PPT共四十九页，创作于2022年6月细胞癌基因的分类及功能（表2） 类别 基因 同源的细胞基因信息传递蛋白类 与膜结合的GTP结合蛋白 H-ra

25、s、K-ras、N-ras生长因子类 sis PDGF-2 int-2 FGF同类物核内转录因子 c-myc、N-myc、L-myc 转录因子 fos、jun 转录因子 AP-1第三十五张，PPT共四十九页，创作于2022年6月二、抑癌基因 （tumor suppressor gene ）（antioncogene ）如果其功能失活或出现基因缺失、突变等异常，将导致细胞恶性转化而形成肿瘤。 这类基因作为细胞的刹车而起作用。它们编码的蛋白能够抑制细胞的生长，阻止细胞恶性转变。第三十六张，PPT共四十九页，创作于2022年6月抑癌基因的生物学功能与癌基因相反，是机体细胞在生长、增殖、分化和凋亡等生

26、命过程中的负调控信号。确定一种抑癌基因在理论上需符合三个基本条件：该基因在与恶性肿瘤组织相对应的正常组织中必需正常表达；恶性肿瘤中这种基因应有功能失活、结构改变或表达缺陷；将这种基因的野生型导入基因异常的肿瘤细胞内，可部分或全部逆转肿瘤的恶性表型。第三十七张，PPT共四十九页，创作于2022年6月常见的某些抑癌基因名称 染色体定位 相关肿瘤 作用 P53 17p 多种肿瘤 编码P53蛋白 Rb 13q14 视网膜母细胞瘤、肺癌 编码P105Rb1蛋白 肌肉瘤、乳癌 P16 9p21 黑色素瘤 编码P16蛋白 APC 5q21 结肠癌 可能编码G蛋白 DCC 18q21 结肠癌 编码表面糖蛋白 NF1 7q12.2 神经纤维瘤 GTP酶激活剂 NF2 22q 神经鞘膜瘤、脑膜瘤 连接膜与细胞骨架 VHL 3p 小细胞肺癌、宫颈癌 转录调节蛋白 WT1 11p13 肾母细胞瘤 编码锌指蛋白第三十八张，PPT共四十九页，创作于2022年6月遗传性肿瘤发病早，肿瘤表现为多发性或双侧性散发性肿瘤发病迟，肿瘤表现为单发性或单侧性Knudson： two hit hypothesis 第三十九张，PPT共四十九页，创作于2022年6月1978年Francke13q1419