片剂 - 3 制粒、干燥

1、第四章 片剂Tablets)第三节 制粒、枯燥与压片片剂制备的两个重要前提条件： 可压性流动性 指物料在受压过程中可塑性的大小，可塑性大即可压性好，亦即易于成型，在适度的压力下，即可压成硬度符合要求的片剂 使物料顺利、均匀地流入压片机的模孔，尽量减小片剂重量差异，同时使片剂含量均匀 概 述片剂的制备方法： 直接压片可压性和流动性都较好的物料，经枯燥后可直接压片。制粒压片把粉末、块状物、溶液、熔融液等状态的物料进行处理、制成具有一定形态和大小的颗粒，然后进行压片。制粒的目的： 改善粉末的流动性，减少片重差异； 改善粉末的可压性，减少松片、顶裂的现象； 减少各成分因密度不同的分层现象； 减少粉尘、

2、粘冲、粘模现象。可压性及流动性都较差的物料，需参加适当辅料及粘合剂胶浆，制成流动性和可压性都较好的颗粒后再压片。湿法制粒压片干法制粒压片 空白颗粒压片原辅料混合均匀压成薄片，然后碾碎成颗粒辅料湿法制成颗粒，枯燥后与药物压片药物对湿、热稳定湿法制粒压片对水、热不稳定、有吸湿性干法制粒压片直接压片流动性差对湿、热不稳定空白颗粒压片粉末直接压片剂量小（25mg）结晶性或颗粒性药物流动性、可压性好结晶直接压片片剂的制备应根据药物性质、临床用药的要求和设备条件等来选择辅料和具体制备方法。 一、湿法制粒压片 制粒方法挤压制粒流化沸腾制粒喷雾枯燥制粒高速搅拌制粒一制 粒 1、挤压制粒挤压制粒压片生产工艺过程

3、 原料药稀释剂吸收剂崩解剂粉碎过筛80100目湿润剂黏合剂粉末混合混合软材“握之成团捏之即碎”湿颗粒软材过筛干燥5060 含水量13%整粒16、18、20目干颗粒润滑剂崩解剂挥发成分混合压片包衣质量检查片剂提前加入，干燥时易挥发掉湿法制粒压片工艺流程示意图 主药、辅料粉碎过筛混合湿润剂软材搅拌（处方量）（松、软、黏、湿度适宜）（均匀）（黏合剂）（均匀）轻握成团轻压即散1制软材用量、黏度直接影响软材的密度、硬度将软材用手工或机械挤压通过适宜筛孔的筛网，即可制得湿颗粒 。2挤压制粒挤压制粒的特点：颗粒的粒度由筛网的的孔经大小调节；颗粒的粒度分布较窄；制成的颗粒强度较大；制备粒度小的颗粒时，挤压阻力

4、大，容易破损筛网；劳动强度较大，不适宜大批量现代化生产。 颗粒机示意图(a)螺旋挤压式制粒机 1.外壳 2.螺杆 3.挤压滚筒 4.筛筒(b)旋转挤压式制粒机 1.筛圈 2.补强圈 3.挤压辊子 (c)摇摆式制粒机 1.料斗 2.柱状辊 3.转子 4.筛网3挤压制粒设备4注意：在挤压制粒过程中，制软材捏合是关键步骤。黏合剂用量过多时，被挤压成条状，并易重新粘合在一起；黏合剂用量过少时，不能制成完整的颗粒，并易成粉状。在制软材的过程中，选择最适宜黏合剂用量非常重要。软材质量凭技术人员的经验来判断，可靠性与重现性较差。湿颗粒的枯燥条件： 5060，湿热稳定性好的可提高到80100。 2、流化沸腾制

5、粒 “一步制粒法 流化床制粒是在自下而上通过的热空气的作用下，使物料粉末保持流化状态的同时，喷入含有黏合剂的溶液，使粉末结聚成颗粒同时得到枯燥的制粒方法。由于粉末粒子呈流化状态而上下翻滚，如同液体的沸腾状态，也叫沸腾制粒。又因为物料的混合、粘结成粒、枯燥等过程在同一设备内一次完成，又称“一步制粒法 。流化床制粒机1-容器；2-筛板；3-喷嘴；4-袋滤器； 5-空气进口；6-空气排出口； 7-排风机； 8-产品出口1 流 化 制 粒 设 备2流化床制粒机的制粒过程：将药物粉末与辅料填充剂、崩解剂装入容器中，从床层下部通过筛板吹入适宜温度的气流，先使药物和辅料在床内保持适宜的流化状态，使之均匀混合

6、；均匀喷入黏合剂溶液，那么粉末结集成粒。经反复的喷雾和枯燥过程，当颗粒的大小适宜后，停止喷雾；形成的颗粒继续在床层内因热风的作用而得到枯燥。在制粒过程中，袋滤器定时震动 ，将收集的细粉震落到流化床内继续与液滴和颗粒接触成粒。3流化制粒的特点：混合、制粒、枯燥、包衣等过程可在同一设备内一次完成，生产效率较高；操作简单，劳动强度低；在密闭容器内操作，既保证质量又防止环境污染；制得的颗粒大小均匀，外观圆整，流动性好，压成的片剂质量也很好，崩解、溶出好；设备占地面积小。缺点：动力消耗较大；当处方中含有密度差异较大的多种组分时，可能会造成片剂的重量差异较大或含量不均匀。 间歇式流化沸腾制粒机操作系统 1

7、.进风过滤 2.加热器 3.压力环 4.分布板 5.料斗 6.喷嘴 7. 流化室 8. 袋滤器 9. 摇振气缸 10. 出风口 3、 喷雾枯燥制粒法 该法是将待制粒的药物、辅料与粘合剂溶液混合，制成混合浆状液、悬浮液固体量约为50%60%，用泵输送至离心式雾化器的高压喷嘴，使其雾化成大小适宜的液滴，经热风气流的迅速枯燥而得到细小的、近似球形的干颗粒，并落入枯燥器的底部。 此法进一步简化了操作，成粒过程只需几秒至几十秒，速度较快，效率较高。 液滴颗粒的大小通过离心式雾化器的喷嘴及其转速等来控制。1喷雾制粒过程将药物及所用辅料配成液体药液；将药液混悬液雾化成微小粒子液滴；热风与液滴接触，使水分蒸发

8、；干颗粒与热风的别离；干颗粒的回收。2喷雾制粒示意图喷雾制粒示意图1-雾化器；2-干燥室；3-旋风分离器；4-风机； 5-加热器；6-电加热器；7-料液贮槽；8-压缩空气3喷雾制粒的特点由液体原料药液混悬液直接得到粉状固体颗粒；由于是液滴的枯燥，单位重量的比外表积大，在5至数十秒的短时间内即可完成枯燥；物料与热风的接触时间短，适合于热敏性物料；制成的颗粒中空球状粒子较多，具有良好的溶解性，流动性和分散性；适合于连续化的大量生产。缺点：设备高大，能量消耗大；设备费用及操作费用较高；粘性较大物料易粘壁，应用受限。 4、高速搅拌制粒 这种方法是使物料的混合、制粒在密闭的不锈钢容器内一次完成。 机内设

9、有双速搅拌桨和双速切粉碎刀片，搅拌桨使物料充分地混合并按一定的方向翻腾，然后参加粘合剂溶液，在连续不断的搅拌下，粘合剂被分散、渗透到粉末状的物料之中，粉末再相互粘结起来而形成稍大一些的颗粒，再经高速旋转的粉碎刀片的粉碎作用，即可形成大小适宜的、近似球形的颗粒。 1高速搅拌制粒过程根据处方把药粉和辅料参加容器，盖上盖，搅拌混合均匀；参加黏合剂溶液一次或分批，在高速旋转的搅拌器的作用下将物料翻动、混合、分散；同时在切割刀的作用下将物料进一步绞碎、切割成均匀颗粒，一般经1020分钟即可得到较均匀的粒子；制粒完成后，翻开容器底部的出料阀，放出湿颗粒，进入枯燥器进行枯燥。2高速搅拌制粒机示意图高速搅拌制

10、粒机1-容器；2-搅拌桨；3-切割刀；4-出料口图3-8 高速搅拌制粒机示意图3高速搅拌制粒的特点制得的颗粒粒度均匀、流动性很好，能够满足高速压片机的要求，从而提高片剂的质量和压片效率；减轻工人的劳动强度，缩短工时造粒时间一般只需810min；粘合剂的用量比通常的方法少20%25%；与流化沸腾制粒法相比，本法制得的颗粒密度稍大， 没有粉尘飞扬，不存在细粉的回收问题；粒度分布较宽。 高速搅拌制粒法将在片剂的生产中得到愈来愈广泛的应用。思考题制粒的主要目的是什么？常用湿法制粒方法有哪些？简要介绍其制备方法。简述挤压制粒过程及主要影响因素。简述一步制粒过程及其特点。二湿颗粒的枯燥1枯燥的概念和方法

11、枯燥是利用热能去除湿物料中水分或其它溶剂的操作过程。在制剂的生产中需要枯燥的物料多数为湿法制粒所得的物料，也有固体原料药以及中药浸膏等。 枯燥方法 ：按操作方式分类 连续式枯燥间歇式枯燥 按操作压力分类 真空枯燥常压枯燥 按热量传递方式分类 传导枯燥对流枯燥辐射枯燥介电加热枯燥 是将热能通过与物料接触的壁面以传导方式传给物料，使物料中的湿分气化并由周围空气气流带走而到达枯燥目的的操作 是将热能以对流方式由热气体传给与其接触的湿物料，物料中的湿分受热气化并由气流带走而到达枯燥目的的操作 将热能以电磁波的形式发射，入射至湿物料外表被吸收而转变为热能，将物料中的湿分加热气化而到达枯燥目的的操作 将湿

12、物料置于高频电场内，由于高频电场的交变作用使物料中的水分加热、湿分气化而到达枯燥目的的操作 2、枯燥的根本原理及影响因素1枯燥的根本原理 在枯燥过程中，水分从物料内部移向外表，再由外表扩散到热空气中。传热过程传质过程当热空气与湿物料接触时，热空气将热能传给物料湿物料得到热量后，其内部的水分扩散到外表，不断气化并向热空气中移动条件：热空气的温度高于物料外表温度动力：二者的温度差条件：湿物料外表所产生的水蒸气的分压大于热空气的水蒸汽分压动力：为二者的水蒸气分压之差 传热、传质两个过程同时发生，方向相反。 当物料外表产生的水蒸气压pw大于热空气中的水蒸气分压p时pw-p0时，物料外表的水蒸气必然向热

13、空气中移动，在热空气不断地把热能传递给湿物料的同时，湿物料的水分不断地气化并扩散至热空气并由热空气带走，而物料内部的湿分又源源不断地以液态或气态扩散到物料外表，这样就使湿物料中的湿分不断减少而到达枯燥的效果。 枯燥过程得以进行的必要条件： 被枯燥物料外表所产生的水蒸气分压pw大于枯燥介质热空气的水蒸气分压p，即pw-p0。如果pw-p0，表示枯燥介质与物料中水蒸气到达平衡，枯燥即行停止；如果pw-p0，物料不仅不能枯燥反而吸潮。2物料中水分的性质 平衡水与自由水 平衡水 equilibrium water自由水 free water指在一定空气状态下，物料外表产生的水蒸气压与空气中水蒸气分压相

14、等时，物料中所含的水分叫平衡水，是枯燥除不去的水分；指物料中所含大于平衡水分的那一局部水称为自由水分游离水，是在枯燥过程中能除去的水分。 各种物料的平衡水量随空气中相对湿度RH的增加而增大 指在一定温度及总压下，湿空气中的水蒸气分压p与饱和空气中的水蒸气分压ps的比值 几种物料的平衡水量随RH的变化曲线结合水分与非结合水分 结合水分 bound water非结合水分nonbound water是平衡水的一局部，指主要以物理化学方式与物料结合的水分，与物料的结合力较强，枯燥速度缓慢包括动植物物料细胞壁内的水分、物料内毛细管中水分等指主要以机械方式结合的水分，与物料的结合力很弱，枯燥速度较快。含结

15、合水的物料叫吸水性物料存在于物料外表、粗大毛细管中和物料空隙中物料总水分 = 结合水 + 非结合水 = 平衡水 + 自由水结合水仅与物料的性质有关，与相对湿度无关； 平衡水分的多少与物料的性质和空气的状态有关。3枯燥速率及其影响因素枯燥速率在单位时间内、单位枯燥面积上被干物料所能气化的水分量。即水分量的减少值，其单位为kg/m2s。 枯燥速率曲线 预热段 AB段；恒速枯燥阶段 BC段，在含水量从X减少到X0的范围内，物料的枯燥速率不随含水量的变化而变化，保持恒定。降速枯燥阶段 CD段，在含水量低于X0直到平衡水分X*为止，枯燥速率随含水量的减少而降低。临界含水量 恒速枯燥阶段与降速枯燥阶段的分

16、界点称为临界点C点，该点所对应的含水量X0。不同枯燥阶段的枯燥机理不同，枯燥速率的影响因素也不相同。 在恒速枯燥阶段：物料中水分含量较多，物料外表的水分气化并扩散到空气中时，物料内部的水分及时补充到外表，保持充分润湿的外表状态，因此物料外表的水分气化过程完全与纯水的气化情况相同，此时的枯燥速率主要受物料外部条件的影响，取决于水分在物料外表的气化速率。强化途径：提高空气温度或降低空气中湿度或水蒸气分压p，以提高传热和传质的推动力；改善物料与空气的接触情况，提高空气的流速使物料外表气膜变薄，减少传热和传质的阻力。在降速枯燥阶段：当水分含量低于X0之后，物料内部水分向外表的移动已不能及时补充外表水分

17、的气化，因此随着枯燥过程的进行，物料外表逐渐变干，温度上升，物料外表的水蒸气压低于恒速段时的水蒸气压，因而传质推动力pw-p下降，枯燥速率也降低，其速率主要由物料内部水分向外表的扩散速率所决定，而内部水分的扩散速率主要取决于物料本身的结构、形状、大小等。强化途径主要从物料本身来考虑：提高物料的温度，加速水分由内向外扩散；改善物料的分散程度，促进内部水分向外表扩散。而改变空气的状态及流速对枯燥的影响不大。3枯燥设备1常压箱式枯燥器 是将湿颗粒平铺于枯燥盘内厚度一般不超过10cm，然后置于搁板上。热空气以水平方向通过最上层湿颗粒的外表，然后按图中箭头所示方向流经右侧的加热器，使之每通过一次湿颗粒后

18、得到再次加热，以保证枯燥室内上、中、下各层枯燥盘内的物科枯燥均匀。这样，每次都得到补充加热的空气依次流过以下各层搁板，最后由出口排出，也可局部地或全部地进入下一循环 常压箱式枯燥器箱式枯燥器的优点：结构简单，投资少；适用于小批量的生产或用于枯燥时间要求比较长的物料，以及易生碎屑或有爆炸危险的物料。缺点：劳动强度大，操作条件不良，热能利用率低 ；物料枯燥不均匀，尤其是枯燥速度过快时，很容易造成外壳干而颗粒内部残留水分过多的“虚假枯燥现象，给下一步的制片工艺带来不利影响；有时会造成可溶性成份在颗粒之间发生“迁移而影响片剂的含量均匀度。2流化床枯燥机 卧式负压流化枯燥设备示意图1颗粒机 2.颗粒进口

19、阀 3、10.挡板 4.沸腾室 5.观察室 6、13.拔风管 7.旋风别离器 8.布袋滤器 9.贮粉室 11.风量调节器 12.排风机 14.粗粉出口 15.干颗粒出口 16.冷风进口 17.隔板 18.热风进口 将待枯燥的湿颗粒放置在流化室底部筛网上，在强热空气的吹动下，湿颗粒上下翻腾，处于流化状态沸腾状态，并与热气流实现最充分的接触，从而得到迅速的枯燥。 流化枯燥法的特点： 效率高，速度快，时间短； 对某些热敏感物料亦可采用； 操作方便，劳动强度小，自动化程度高； 所得产品干湿程度均匀，流动性良好。 一般不会发生可溶性成份的“迁移现象，片剂的含量均匀度较好。缺点：设备不易清洗、细颗粒比例较

20、高等。3喷雾枯燥机 喷雾枯燥的蒸发面积大、枯燥时间非常短数秒数十秒，温度一般为50左右，对热敏物料及无菌操作时较适合。枯燥的制品多为松脆的颗粒，溶解性好。 喷雾枯燥器内送入的料液及热空气经过除菌高效滤过器滤过可获得无菌干品，如抗菌素粉针的制备、奶粉的制备都可利用该枯燥方法。4红外枯燥器 红外枯燥是利用红外辐射元件所发出来的红外线对物料直接照射加热的一种枯燥方式。 红外线是介于可见光和微波之间的一种电磁波，其波长范围在1000m的广阔区域，波长在区域的叫近红外，1000区域的称远红外。 红外线辐射器所产生的电磁波以光的速度辐射至被枯燥的物料，当红外线的发射频率与物料中分子运动的固有频率相匹配时引

21、起物料分子的强烈振动和转动，在物料内局部子间发生剧烈的碰撞与摩擦而产生热，从而到达枯燥的目的。 红外线枯燥的特点：由于物料外表和内部的物料分子同时吸收红外线，故受热均匀、枯燥快、质量好。 缺点：电能消耗大。5微波枯燥器 属于介电加热枯燥器。把物料置于高频交变电场内，从物料内部均匀加热，迅速枯燥的方法。工业上使用的频率为915MHz或245MHz。 水分子是中性分子，但在强外加电场力的作用下极化，并趋向于外电场方向一致的整齐排列，改变电场的方向，水分子又会按新的电场方向重新整齐排列。假设外加电场不断改变方向，水分子就会随着电场方向不断地迅速转动，在此过程中水分子间产生剧烈的碰撞和摩擦，局部能量转化为热能。微波枯燥器内是一种高频交变电场，能使湿物料中的水分子迅速获得热量而气化，从而使湿物料得到枯燥。 微波枯燥器枯燥的特点：加热迅速、均匀、枯燥速度快、热效率高；对含水物料的枯燥特别有利；微波操作控制灵敏、操作方便。 缺点：本