药品生产质量管理

1、药品生产质量管理 药品生产企业的质量管理是药品生产企业管理的核心内容之一，是药品生产企业以确定和达到药品质量所必需的全部职能和活动作为对象进行管理，也是国家对药品生产企业生产药品的最基本的要求。为达到保证药品质量的目的，就必须有一整套的科学、合理的管理手段和措施，这种手段和措施在药品生产企业的质量管理过程中起着主导作用.虽然药品生产企业生产和质量管理的实际有千差万别,但通过近一个世纪的实践，人们终于就控制药品生产质量管理形成了一整套科学、合理的管理手段和措施，并为政府药品监督管理部门认可，这就是药品生产质量管理规范（英文为Good Manufacturing Practice for Drug

2、s”或“Good Practice in the Manufacture and Quality Control of Drugs”，以下简称为GMP）。目前，GMP已成为世界各国对药品生产全过程质量的监督管理而普遍采用的法定技术标准. 我国药品管理法(修订案）第九条第一款明确规定：“药品生产企业必须按照国务院药品监督管理部门依据本法制定的药品生产质量管理规范组织生产。药品监督管理部门按照规定对药品生产企业是否符合药品生产质量管理规范的要求进行认证；对认证合格的,发给认证证书。这就从法律的角度明确了药品生产企业实施GMP对于保证药品质量的重要意义。 第一节 GMP管理渊源 同一切事物一样,GM

3、P的理论和实践也经历了一个形成、发展和完善的过程。药品生产是一门十分复杂的科学,在从原料到成品的生产过程中，要涉及到许多的技术细节和管理规范，其中任何一个环节的疏忽，都可能导致药品质量不符合要求，就可能生产出劣质药品.因此，必须在药品生产全过程中,进行全面质量管理与控制，来保证药品质量。人类进入二十世纪后,各国制药行业和药品监督管理部门都开始不断探索质量管理科学在药品生产中的应用，对药品生产全过程进行质量控制，以保证药品质量。各国在实践中也逐渐摸索总结出一些规范化的药品生产管理制度，这些就是GMP的雏形。美国是世界上第一个将药品生产质量管理制度形成法定性规范的国家。 在美国首版的GMP批准以前

4、，美国FDA（美国食品药品监督管理局，以下简称美国FDA）对药品生产和管理的监督尚处在“治标”的阶段，他们把注意力集中在药品的抽样检验上.当时,样品检验的结果是判别药品质量的唯一法定依据。样品按USP（美国药典）和美国国家处方集的要求检验合格， 即判合格；反之，则判为不合格。但美国FDA的官员在他们的监督管理实践中发现，被抽校样品的结果并不都能真实地反映市场上药品实际的质量状况，被抽校样品的结果合格，其同批药品的质量在事实上可能不符合标准。美国FDA为此对一系列严重的药品投诉事件进行了详细的调查。调查结果表明，多数事故是由于药品生产中的交叉污染所致.1961年，又发生了震惊世界的“反应停”事件

5、。这是一次源于前西德，波及世界的二十世纪最大药物灾难：一种曾用于妊娠反应的药物Thalidomide（又称反应停、沙利度胺、肽咪哌啶酮）导致了成千上万例畸胎的药物灾难事件。这种畸胎诞生时，产下的畸形婴儿由于臂和腿的长骨发育短小，看上去手和脚直接连接在躯体上，尤如鱼鳍，形似海豹肢体，被称为“海豹胎”,同时并有心脏和胃肠道的畸形,这种畸形婴儿死亡率达50以上.造成畸形婴儿的原因经查是由于孕妇服用反应停所致。当时，反应停已在市场流通了六年,它未经过严格的临床试验，而生产反应停的前西德格仑蓝苏药厂隐瞒了已收到的有关该药毒性反应的一百多例报告。这次灾难波及世界各地，受害者超过15000人，日本迟至196

6、3年才停止使用反应停,也导致了一干例畸形婴儿的产生. 美国是少数几个幸免于难的发达国家之一。当时美国FDA官员在审查此药时，发现该药缺乏美国药品监督管理法律法规所要求的足够的临床试验资料，如长期毒性试验报告，所以不批 第二节 GMP管理的内容 GMP的总体内容包括机构与人员、厂房和设施、设备、卫生管理、文件管理、物料控制、生产控制、质量控制、贮存和销售管理等方面内容，涉及药品生产的方方面面,强调通过对生产全过程的管理来保证生产出优质药品.从专业化管理的角度，GMP可以分为质量控制系统和质量保证系统两大方面。一是对原材料、中间品、产品的系统质量控制,这就被称为质量控制系统。另一方面是对影响药品质

7、量的，生产过程中易产生的人为差错和污染等问题进行系统的严格管理,以保证药品质量，这方面被称为质量保证系统。从硬件和软件系统的角度，GMP可分为硬件系统和软件系统.硬件系统主要包括对人员、厂房、设施、设备等的目标要求，可以概括为以资本为主的投入产出。软件系统主要包括组织机构、组织工作、生产技术、卫生、制度、文件、教育等方面内容，可以概括为以智力为主的投入产出. 一、机构、人员与管理制度 （一）机构与人员 1.机构 机构是药品生产和质量管理的组织保证，人员则是药品生产和质量管理的执行主体。GMP要求，药品生产企业在机构设置的过程中要遵循因事设岗、因岗配人的原则，使全部质量活动能落实到岗位、人员。各

8、部门既要有明确的分工，又要相互协作、相互制约. （1)机构设置 药品生产企业的内部机构设置应包括：质量管理部门、生产管理部门、工程部门、供应部门、研究开发部门、销售部门、人事部门。 （2）主要职能 药品生产企业应明确各内部机构的职能。 2。人员 人员是药品生产和推行GMP的首要条件，是GMP中最关键、最根本的因素。GMP不仅要求各级机构和人员职责明确，并配备一定数量的与药品生产相适应的具有专业知识、生产经验及组织能力的管理人员和技术人员(包括一定数量的注册执业药师），也对人员的培训作了全面的要求,强调培训工作的针对性、有效性、持续性。 （1）人员资质要求 企业主管药品生产管理和质量管理的负责人

9、、药品生产管理部门和质量管理部门的负责人及从事药品生产操作及质量检验人员应有一定的资质，要求分别如下: 企业主管药品生产管理和质量管理的负责人应具有医药或相关专业大专以上学历，有药品生产和质量管理经验,对GMP的实施和产品质量负责； 生物制品生产企业生产和质量管理负责人应具有相应的专业知识（细菌学、病毒学、生物学、分子生物学、生物化学、免疫学、医学、药学等）； 放射性药品生产和质量管理的企业负责人应具有核医学、核药学专业知识及放射性药品生产和质量管理经验； 中药制剂药品生产和质量管理的负责人必须具有中药专业知识; 药品生产管理部门和质量管理部门的负责人应具有医药或相关专业大专以上学历，有药品生

10、产和质量管理的实践经验,有能力对药品生产和质量管理中的实际问题做出正确的判断和处理;与此同时，根据产品的不同,生产管理部门和质量管理部门的负责人应该具有相应的专业知识。GMP还明确要求,这两个部门的负责人不得互相兼任； 从事药品生产操作及质量检验人员应满足以下条件：具有初中以上文化程度，具备专业基础知识和实际操作技能；从事中药材、中药饮片验收人员需具有相关的专业知识和识别药材真伪、质量优劣的技能；从事生产操作的技术工种人员、质量检验人员、计量检修、实验动物管理和饲养人员应持证上岗;从事放射性药品质量检验的人员应具有放射性药品检验技术知识，并取得岗位操作证书;从事放射性药品生产操作的人员应具有专

11、业技术及辐射防护知识,并取得岗位操作证书；洁净区内生产操作及管理人员（包括维修和辅助人员）应具有卫生学和微生物学的基础知识。 （2）人员的培训要求 全员培训的要求：药品生产企业应对所有员工进行培训。与此同时，还要建立完善的培训体系。培训内容的要求：确定培训对象，并根据培训的对象确定培训内容、制定教育方案，培训的基本内容应包括：药品管理法、GMP实施指南、质量及质量体系的概念、质量职能及各部门职责、工艺规程、岗位操作法、SOP、药品流通管理办法、GSP、标准化法和计量法、药品包装、标签、说明书的管理规定、职业道德、环境卫生的要求等内容;考核与培训档案:受培训教育的员工，经培训后应进行考核，同时建

12、立员工的培训档案。 （二）验证 验证的过程是保证生产状态符合药品质量要求的重要保障，是用以证实在药品生产和质量控制中所用的厂房、设施、设备、原辅材料、生产工艺、质量控制方法以及其它有关的活动或系统,确实能达到预期目的的一系列活动，是一个涉及药品生产全过程及GMP各要素的系统工程。 1.验证方式及其应用范围 验证作为控制系统活动达到预期目的的有效方法,是一系列的活动，包括前验证、回顾性验证、同步验证和再验证. （1）前验证（prospective validation)在新产品、新处方、新工艺、新设备正式投入生产使用前,必须针对其是否达到设定的要求而进行的验证。 （2)回顾性验证（retrosp

13、ective validation） 以积累的生产、检验和其他有关历史资料为依据，回顾、分析工艺的全过程，证实其控制条件的有效性，通常用于非无菌产品生产工艺的验证。 （3）同步验证(concurrent validation)生产过程中，在某项工艺运行的同时进行的验证，以证明该工艺达到预期要求。该验证适用于对所验证的产品工艺有一定的经验，其检验方法、取样、监控措施等较成熟。可用于非无菌产品生产工艺的验证。 (4）再验证（revalidation） 系指对产品已经验证过的生产工艺、关键设施及设备、系统或物料在生产一定周期后进行的重复验证。再验证应在下列情况下进行： 关键工艺、设备、程控设备在预定

14、生产一定周期后； 影响产品质量的主要因素,如工艺、质量控制方法、主要原辅材料、主要生产设备或生产介质发生改变时; 批次量有数量级的变更； 趋势分析中发现有系统偏差； 政府法规要求。 2.验证的基本内容 药品生产的主要验证包括：厂房与设施的验证、设备验证、检验与计量验证、生产过程验证（工艺验证）、产品验证以及计算机系统的验证等各个方面。 3。验证的基本程序 验证前根据验证对象提出验证项目、制定验证方案，并组织实施。验证工作完成后应写出验证报告，由验证工作负责人审核、批准。验证过程中的数据和分析内容应以文件形式归档保存。 4.验证文件 验证文件应包括验证方案、验证报告、评价和建议、批准人等.其中验

15、证报告应包括验证目的、工艺过程和操作规程、使用的设备、质量标准，取样方法和检查操作规程等内容。 （三）文件 文件管理是企业质量保证体系的重要部分,企业应对管理体系中采用的全部要素、要求和规定编制成各项制度、标准程序等，从而形成文件体系，并保证企业有关员工对文件有正确一致的理解。与此同时，在实施中要及时、正确地记录执行情况且保存完整的执行记录，从而保证药品生产经营活动的全过程规范化运作。 GMP的文件系统包括管理标准、技术标准、管理文件和文件管理四部分。 1.管理标准 管理标准是指药品生产企业的规章制度及其实施中的记录。主要包括： (1) 厂房、设施和设备的使用、维护、保养、检修等制度和记录。

16、（2) 物料验收、生产操作、检验、发放、成品销售和用户投诉等制度和记录. （3） 不合格品管理、物料退库和报废、紧急情况处理等制度和记录. （4) 环境、厂房、设备、人员等卫生管理制度和记录。 (5) GMP和专业技术培训等制度和记录。 2。技术标准 技术标准是指药品生产技术活动中，由国家、地方、行政及企业颁布和制定的技术性规范、准则、规定、办法、规格标准、规程和程序等书面要求，如产品质量标准等. 3。管理文件 管理文件分为产品生产管理文件和产品质量管理文件，管理文件是GMP管理的核心文件. （1）产品生产管理文件包括： 生产工艺规程、岗位操作法或标准化操作规程：生产工艺规程内容包括：品名,剂

17、型,处方，生产工艺的操作要求，物料、中间产品、成品的质量标准和技术参数及储存注意事项,物料平衡的计算方法，成品容器、包装材料的要求等。 岗位操作法的内容包括:生产操作方法和要点,重点操作的复核、复查,中间产品质量标准及控制，安全和劳动保护,设备维修、清洗，异常情况处理和报告，工艺卫生和环境卫生等。 SOP是组成岗位操作法的基本单元，包括生产操作、辅助操作及管理操作规程。SOP主要内容应包括：题目、编号、制定人及制定日期、审核人及审核日期、批准人及批准日期颁发部门、生效日期、分发部门、标题及正文。 岗位操作法与岗位SOP构成了岗位操作规则。 这些文件一经制定、审批后不得任意更改。如需更改时，应按

18、制定的程序办理修订、审批手续. 批生产记录：内容包括：产品名称、生产批号、生产日期、操作者、复核者的签名，有关操作与设备、相关生产阶段的产品数量、物料平衡的计算、生产过程的控制记录及特殊问题记录。 批生产记录要求字迹清晰、内容真实、数据完整，并由操作人员及复核人签名。记录应保持整洁，不得撕毁和任意涂改;更改时，在更改处签名，并使原数据仍可辨认。批生产记录应按批号归档，保存至药品有效期后1年。未规定有效期的药品,其批生产记录至少保存3年。用以追溯和审查该批药品的生产历史。 批包装记录：内容包括:包装产品的名称、批号、规格；印有批号的标签和使用说明书以及产品合格证;待包装产品和包装材料的领取数量及

19、发放人、领用人、核对人签名；已包装产品的数量；前次包装操作的清场记录（副本）及本次包装清场记录（正本）；本次包装操作完成后的检验核对结果、核对人签名；生产操作负责人签名. 其中,印有与标签内容相同的药品包装物，应按标签管理。如遇药品出现零头包装时，只限两个批号为一个合箱,合箱外应标明全部批号,并建立合箱记录。 岗位操作记录:主要是对执行岗位操作法或SOP的记录。 批档案:分为原物料批档案和产品批档案。产品批档案由批生产相关记录、质量检验记录及成品销售记录组成。 （2） 产品质量管理文件包括:药品的申请和审批文件;物料、中间产品和成品质量标准及其检验操作规程；产品质量稳定性考察文件;批检验记录。

20、 4.文件管理 药品生产企业应建立文件的起草、修订、审查、批准、撤销、印制及保管的管理制度.在文件的编制过程中,保证文件的系统性、动态性、适用性、严密性、可追溯性。分发、使用的文件应为批准的现行文本.已撤销和过时的文件除留档备查外,不得在工作现场出现。 在文件管理中,对于制定生产管理文件和质量管理文件的要求： （1）文件的标题应能清楚地说明文件的性质; （2）各类文件应有便于识别其文本、类别的系统编码和日期； （3）文件使用的语言应确切、易懂; (4)填写数据时应有足够的空格； （5）文件制定、审查和批准的责任应明确，并有责任人签名. （四）生产管理 GMP对生产管理主要是通过制定和实施与生产

21、有关的各种管理制度来实现的，生产全过程以及影响生产质量的各种因素进行严格控制，从而确保产品质量。生产管理的要点是：有清晰、准确、有效的生产管理文件;对工艺过程、批号、包装、生产记录、不合格品、物料平衡检查和清场检查等实施全面管理;杜绝一切可能产生药品污染和交叉污染的因素。 生产管理主要包括生产管理文件、生产过程管理、灭菌管理及工艺用水管理。 1。生产管理文件(如前所述） 2。生产过程管理 （1）生产前的准备 各工序应向仓库、中间库或上道工序领取原辅料、半成品、包材，进行验收并办理交接手续；操作人员应在生产操作开始前，对管理文件、工艺卫生、设备状况等进行检查. （2)生产过程中的管理 包括工艺管

22、理、批号管理、包装管理、生产记录的管理、不合格品的管理、物料平衡检查等内容： 工艺管理:生产全过程必须严格执行工艺规程、岗位操作法或SOP，不得随意更改；生产过程中应按工艺、质量监控要点进行工艺查证，及时预防、发现和消除事故差错并做好记录；如生产中发生事故，应按相关规定及时处理、报告和记录； 批号管理：所有生产药品必须按规定划分批号，批号可由易于识别和追溯的一组数字或字母加数字组成，生产企业可以自行编制。 包装管理：对于生产过程中符合工艺规程、岗位操作法或SOP要求，并检验合格的产品可下达包装指令；包装用的标签，必须由车间填写相应单据,派专人限额领取，废标签应按规定销毁；药品中包装只限两个批号

23、为一合箱，合箱外标明批号；要填写批包装记录; 生产记录的管理:岗位操作记录、批生产记录、批包装记录应分别由岗位操作员与岗位工艺员填写,并逐级落实记录的汇总与审核工作.记录应保持整洁,不得随意涂改，如发现错误，应按照规定程序更改。批生产记录和批包装记录应按批号归档,保存至药品有效期后1年，不得少于3年； 不合格品的管理：凡不合格原辅料不准投入生产,不合格半成品不得流入下一工序,不合格成品不准出厂；当发现不合格原辅料、半成品和成品时应按照相应文件的要求进行处理； 物料平衡检查：制剂生产必须按照处方量的100投料，如已知某一成分在生产或贮存期间含量会降低，工艺规程中可规定适当增加投料量；产品的理论产

24、量与实际产量之间的比值应有可允许的正常偏差；每批产品应在生产作业完成后，必须做物料平衡检查，并对出现的偏差及时有效地进行处理. (3)清场管理的要求 GMP对清场的要求是，各生产工序在生产结束、更换品种及规格或换批号前必须由生产操作人员清场，并填写清场记录.清场记录内容应包括：工序、品名、生产批号、清场日期、检查项目及结果、清场负责人及复查人签名。清场应做到彻底清理和检查作业场所。清场完成后，申请生产部门质量员的复查，合格后领取清场合格证，以便进行下一步的生产。 3。灭菌管理 在GMP实施过程中,灭菌管理对防止药品的微生物污染起到了重要作用，与此同时，由于灭菌效果与灭菌设备的性能、受污染程度等

25、因素密切相关，因此在采用任何一种灭菌方法前都必须进行灭菌效果的验证。验证内容包括：灭菌物的性能、灭菌物包装材料的热穿透性、灭菌器的安装确认、运行确认、性能确认等。 灭菌管理的要点主要有: (1）使用生物指示剂验证时，应采取严格的措施，防止生物指示剂污染产品； （2）待灭菌物的微生物污染程度直接影响灭菌效果，因此,灭菌前产品的微生物污染应予以控制。应根据产品工艺特点，制定灭菌前的微生物限定度并进行监测、记录； （3）对于灭菌前后的产品应有可靠的区分方法，应有明确的状态标记（明确产品名称、规格、批号及灭菌状态）； （4）应制定灭菌设备仪表的容许误差限度，并定期校验和记录; （5）在除菌滤过前后，应

26、检查装置及滤膜的完整性，为防止污染，同一滤过装置的使用不得超过一个工作日为宜，否则应进行验证； （6）湿热灭菌通常采用121，1520min.使用115以下灭菌时应作耐热菌检查，证明产品确未受耐热菌污染。其他灭菌温度和时间的组合，只要证实有效也可采用； (7）湿热灭菌必须先用流通蒸汽或真空排出柜内空气，预热至全部装载的灭菌物达到灭菌温度时，才能计时灭菌；灭菌柜应能正确表示灭菌物内部最低点温度，以确保灭菌完全。灭菌周期内的温度、压力、时间应详细记录，自动记录图纸应与原始记录一并保存； （8)当灭菌柜中空气与蒸汽混合用于灭菌时，必须确认混合均匀一致并验证灭菌方法确实有效； （9）为使灭菌物质量不降

27、低、结构不被破坏，灭菌的预热及冷却时间要尽量缩短，灭菌结束的冷却应采取措施，防止冷却过程中已灭菌物的再污染。除非能证明灭菌物不会受污染，否则，要控制冷却用水的微生物污染水平；灭菌后的贮存期间，应有防止再污染的措施； （10）冻干设备应有在线清洗（Cleaning in Place，CIP）和在线灭菌(Sterilizing in Place，SIP）设施，并定期清洗、灭菌。 4.工艺用水管理 工艺用水主要用于制剂生产中容器清洗、配料等工序以及原料药生产中的精制、洗涤等，各工序应根据工艺要求制定各自的用水标准,按规定使用，定期对水质情况进行检查和监护.对制药工艺用水的水质要求和用途见表8-2，工

28、艺用水的检查项目见表21。 表21 工艺用水要求和用途 类 别 用 途 水 质 要 求 饮用水 非无菌药品的设备、器具和包装材料的初洗; 制备纯化水的水源。 应符合卫生部生活饮用水标准GB575085 纯化水 非无菌药品的配料、洗瓶； 注射剂、无菌冲洗剂瓶子的初洗； 非无菌原料药的精制； 制备注射用水的水源。 应符合中国药典标准 注射用水 注射剂、无菌冲洗剂配料; 注射剂、无菌冲洗剂最后洗瓶水； 无菌原料药的精制、直接接触无菌原料药包装材料的最后洗涤. 应符合中国药典标准 表2-2 工艺用水检查项目 类 别 部分检查项目 饮用水 电导率 纯化水 PH值、氯化物、铵盐、电导率 注射用水 PH值、

29、氯化物、易氧化物、细菌内毒素、电导率 （五）质量管理与自检 GMP强调了药品生产企业质量管理部门应负责药品生产全过程的质量管理和检验，并受企业负责人领导。 1。质量管理 药品生产企业质量管理部门具体工作内容包括：质量标准的管理、质量检验、质量控制及供应商质量体系评估工作。 （1）质量标准 按GMP的规定，质量标准可以由质量管理部门制定，也可由质量管理部门与技术部门共同制定,经总工程师审查，厂长批准、签章后下达，按规定日期执行，包括药品标准（企业内控标准）、原辅料质量标准、包装材料质量标准等. (2）质量检验 包括原辅料、包装材料、半成品以及成品的检验。检验应该按照取样规程和检验操作规程的要求进

30、行,并填写取样记录、检验操作记录，检验完成后形成检验报告单。检验操作记录、检验报告单需按成品批号整理成批检验记录，保存至超过药品有效期1年，不得少于3年。 （3）质量控制 质量控制的过程包括物料质量控制、生产过程质量控制、产品出厂后的质量监控,以及质量事故管理、产品质量档案、用户访问、稳定性试验等内容。 (4）供应商质量体系评估 质量管理部门应定期组织供应、生产等部门对供应商的质量体系进行评估，从而确认合格供应商目录，供应部门不得从不合格的供应商采购药品的原辅料及包装材料。 2。自检 GMP要求药品生产企业应定期组织自检，即对企业实施GMP及建立健全质量管理体系方面进行自我检查，并将自检结果如

31、实记录，形成自检报告，进行整改和跟踪检查，以达到GMP的要求并持续改进。 （六）产品售后管理 GMP要求必须对药品销售进行管理，包括药品退货、收回及处理均应制定管理制度和SOP，同时建立药品投诉和不良反应监察报告制度，负责管理用户对药品质量的投诉和药品不良反应的监察。 1.销售记录 GMP要求每批成品均应有销售记录。根据销售记录能追查每批药品的售出情况,必要时应能及时全部追回.销售记录应保存至药品有效期后一年。 GMP还要求,药品生产企业应建立药品退货和收回的书面程序，并有记录。药品退货和收回记录内容应包括：品名、批号、规格、数量、退货和收回单位及地址、退货和收回原因及日期、处理意见。其中，因

32、质量原因退货和收回的药品制剂，应在质量管理部门监督下销毁，涉及其他批号时，应同时处理。 2.不良反应报告制度 根据药品管理法的规定,药品生产企业应建立药品不良反应监察报告制度,指定专门机构或人员负责管理.对用户的药品质量投诉和药品不良反应应详细记录和调查处理。对药品不良反应应按有关规定及时向药品监督管理部门或药品不良反应监测中心报告。尤其是药品生产过程中出现重大质量问题时，应及时向药品监督管理部门报告。 二、厂房与设施 GMP对药品生产企业的厂房、设施的总体要求是：整洁的生产环境；厂区地面、路面及运输等不应对药品生产造成污染；生产、行政、生活、辅助区的总体布局合理，不得互相妨碍等. （一）对厂

33、区工艺布局的要求 （1)厂房应按生产工艺流程及所要求的空气洁净级别进行合理布局,防止人流、物流之间的混杂和交叉污染。 （2）以下药品的生产必须设置独立厂房,并符合相应的布置要求： 生产青霉素类等高致敏性药品的生产厂房必须设置独立厂房,分装室应保持相对负压,排至室外的废气应经净化处理并符合要求，排风口应远离其他空气净化系统的进风口； 避孕药品、卡介苗、结核菌素的生产厂房，要与其他药品的生产厂房严格分开。 （3）以下生产区域必须符合规定的要求： 内酰胺结构类药品(包括青霉素系列、头孢菌素系列等，由于该类药品存在发生致命性不良反应过敏性休克的可能，因此需要严格控制其高分子杂质的含量,保证产品质量、降

34、低过敏反应发生率)，与其他药品生产区域要严格分开，使用专用设备和独立的空气净化系统。 中药材的前处理、提取、浓缩必须与其制剂生产严格分开。 动物脏器、组织的洗涤或处理,必须与其制剂生产严格分开。 含不同核素的放射性药品，生产区必须分开，生产区排出的空气不应循环使用,排气中应避免含有放射性微粒,符合国家关于辐射防护的要求与规定。 激素类、抗肿瘤类化学药品的生产区域应避免与其他药品使用同一设备和空气净化系统;不可避免时，应采用有效的防护措施和必要的验证. 生产用菌毒种、生产用细胞与非生产用细胞、强毒与弱毒、死毒与活毒、脱毒前与脱毒后的制品和活疫苗与灭活疫苗、人血液制品、预防制品的生产区域，其加工或

35、灌装不得同时在同一生产厂房内进行，其贮存要严格分开；不同种类的活疫苗的处理及灌装应彼此分开；强毒微生物及芽胞菌制品的区域与相邻区域应保持相对负压，并有独立的空气净化系统. (4）厂房应有防止昆虫和其他动物进入的设施。 （5）人员净化用室和生活用室的设置,应符合下列要求： 洁净厂房入口处应有净鞋设施; 人员净化用室中,外衣存衣柜和洁净工作服柜应按定员每人一柜； 盥洗室应设洗手和消毒设施,宜装手烘干器； 厕所和浴室不得设在洁净室(区)内，宜设在人员净化用室外； 洁净区域的入口处应设置气闸室或空气吹淋室. （二）对洁净室的要求 GMP要求洁净室（区）的建筑结构、装备及其使用均应具有减少该区域内污染源

36、的介入、产生和滞留的功能。GMP要求洁净室（区）的内表面应平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，并能耐受清洗和消毒，墙壁与地面的交界处宜成弧形或采取其他措施，以减少灰尘积聚和便于清洁。洁净室（区）内各种管道、灯具、风口以及其他公用设施，在设计和安装时应考虑使用中避免出现不易清洁的部位。洁净室（区）应根据生产要求提供足够的照明.主要工作室的照度宜为300lx(勒克斯）；对照度有特殊要求的生产部位可设置局部照明。厂房应有应急照明设施。进入洁净室（区）的空气必须净化，并根据生产工艺要求划分空气洁净级别。 1。洁净室的分级 根据GMP的规定，药品生产洁净室（区)的空气洁净度划分为4个级别，见表2-

37、3。 表23：洁净室(区）空气洁净度级别表 洁净度级别 尘粒最大允许数m3 微生物最大允许数 0。5m 5m 浮游菌m3 沉降菌皿 100级 3500 0 5 1 10000级 350000 2000 100 3 100000级 3500000 20000 500 10 300000级 10500000 60000 1000 15 2.洁净室的管理要求 GMP要求，洁净室（区）内空气的微生物数和尘粒数应定期监测，监测结果应记录存档。洁净室（区）的窗户、天棚及进入室内的管道、风口、灯具与墙壁或天棚的连接部位均应密封。空气洁净级别不同的相邻房间之间的静压差应大于5Pa，洁净室（区）与室外大气的静压

38、差应大于10Pa，并应有指示压差的装置。洁净室（区）的温度和相对湿度应与药品生产工艺要求相适应。无特殊要求时，温度应控制在1826，相对湿度应控制在4565。洁净室(区）内安装的水池、地漏不得对药品产生污染。不同空气洁净度级别的洁净室（区)之间的人员及物料出入，应有防止交叉污染的措施. 三、设备、物料与卫生 药品生产企业的设备、物料与卫生管理是直接关系到所生产药品质量的关键因素，也是实施GMP过程中的管理要点。 （一）设备 设备是生产进行的必备条件，GMP对于设备不仅要求其满足工艺生产技术的要求、不污染环境和药物，而且要利于清洗、消毒或灭菌，并适应设备验证的需要。 1.设备选择 药品生产企业的

39、设备在设计、选型、安装时应符合生产要求,易于清洗、消毒或灭菌,便于生产操作和维修、保养，并能防止差错和减少污染.与药品直接接触的设备表面应光洁、平整、易清洗或消毒、耐腐蚀，不与药品发生化学变化或吸附药品.设备所用的润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造成污染。与设备连接的主要固定管道应标明管内物料的名称、流向。 2.工艺用水系统 工艺用水技术是制药工艺的重要组成及必需的技术支撑。在工艺用水的生产过程中，不仅要对生产过程进行监控，而且最终产品要符合国家标准。 （1）纯化水 纯化水设备应满足下列要求：储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀，管道的设计和安装应避免死角、盲管；储罐和管道要规定清洗、灭菌周期

40、；纯化水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染；纯化水储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器；纯化水的储存宜采用循环方式。 （2）注射用水 注射用水设备应满足下列要求：注射用水的管道所选用的材料应无毒、耐腐蚀，应采用内壁抛光的优质低碳不锈钢管或其他不污染注射用水的材料；注射用水的储存可采用65以上保温循环或采用80以上或4以下保温的方式，循环干管流速宜大于1。5m/s；注射用水输送管道的设计和安装应避免死角、盲管，应预留清洗口，管道宜采用焊接、卡箍式或法兰连接，法兰垫片材料宜采用聚四氟乙烯;储罐和管道要定期清洗、灭菌，宜设置在线清洗、在线灭菌设施. 3。设备的管理 GMP要求生产、

41、检验设备均应有使用、维修、保养记录，并由专人管理.这就要求药品生产企业必须建立设备管理档案、定期对设备进行保养、维修、清洗及计量检定，并为其设置明显的状态标志。 (1）设备管理档案 药品生产企业必须对企业内全部的设备、仪器仪表、衡器进行登记。对固定资产的设备建立台帐、卡片并建立设备档案。 设备档案的内容包括：生产厂家、型号、规格、生产能力;技术资料：包括：说明书、设备图纸、装配图、易损件备品清单；安装位置、施工图;检修，维护，保养内容、周期和记录；改进记录；验证记录；事故记录. （2）设备保养、维修和清洗 药品生产企业应该制定设备的保养、检修规程，并制定相应计划，以确保设备始终处于正常运行状态

42、.在设备的保养和维修过程中,不得影响产品质量。不合格的设备应搬出生产区，未搬出前应有明显标志，标明其状态. 设备的清洗应该制定清洗规程，需要明确的内容有:洗涤方法和洗涤周期；关键设备的清洗验证方法；清洗过程及清洗后检查的有关数据应记录并保存；无菌设备的清洗，尤其是直接接触药品的部位和部件必须进行灭菌,并标明灭菌日期，必要时进行微生物学的验证。经过灭菌的设备应在3天内使用；某些可以移动的设备可移到清洗区清洗、消毒或灭菌；同一设备连续加工同一无菌产品时,每批之间要清洗灭菌；同一设备加工同一非灭菌产品时,至少每周或每生产3批后进行全面清洗。 （3）生产设备的状态标志 即对运行的设备应标明正在加工何种

43、物料;对停运的设备应标明其性能状况、能否使用、待修或维修;对已报废的设备，应从生产线上清除。 （4）计量管理 设备的计量管理与企业的产品质量及经济效益有着直接的关系。药品质量的检验，需要通过各种检验设备进行测试,所有测试结果的正确性都建立在计量器具准确、可靠的基础上。因此需要对企业内的相关设备进行计量管理. GMP要求用于生产和检验的仪器、仪表、量具、衡器等，其适用范围和精密度应符合生产和检验的要求，有明显的合格标志，并定期校验. （二)物料管理 GMP控制生产全过程所有影响药品质量因素的指导思想，决定了为保证药品质量，必须对从原料到成品乃至销售的全过程进行控制，原辅料作为药品生产的源头，直接

44、影响药品的最终质量。因此,实施GMP必须从源头抓起,对用于药品生产的原辅料及包装材料进行管理。物料的管理包括:建立物料管理系统、确定物料管理制度和科学的进行仓储管理三个部分. 1。建立物料管理系统 物料管理系统包括供应商的选择、物料采购计划的制定与实施、生产计划的制定与实施、原辅料及包材的接收、储存、发放及销毁、成品的接收、储存、发放及销毁等内容。 2.制定物料管理制度 制定原辅料、包装材料的管理制度，是药品生产过程应用合格原辅料、包装材料的保证，也是生产出合格药品的保证。制定物料管理制度,可以防止物料的混淆和交叉污染，保证未经批准合格的物料不会用于生产。 对于物料的管理包括： （1)药品生产

45、所用物料的购入、储存、发放、使用等环节应制定管理制度；药品生产所用的物料，应符合药品标准、包装材料标准、生物制品规程或其他有关标准,而不得对药品的质量产生不良影响。 （2)进口原料药应有口岸药品检验所的药品检验报告。 (3）药品生产所用的中药材,应按质量标准购入，其产地应保持相对稳定。药品生产所用物料应从符合规定的单位购进，并按规定入库。其中，待验、合格、不合格物料要严格管理。不合格的物料要专区存放,有易于识别的明显标志，并按有关规定及时处理。 （4)制定标签、使用说明书的管理制度 标签、使用说明书须经企业质量管理部门校对无误后印制、发放、使用，并应有专人保管、领用。其具体要求是:标签和使用说

46、明书均应按品种、规格设有专柜或专库存放,凭批包装指令发放，按实际需要量领取；标签要计数发放，领用人核对、签名，使用数、残损数及剩余数之和应与领用数相符，印有批号的残损或剩余标签应由专人负责计数销毁；标签发放、使用、销毁应有记录。 3。科学的仓储管理 物料储存管理应做到科学、有序，其基本要求有： （1）对温度、湿度或其他条件有特殊要求的物料、中间产品和成品,应按规定条件储存。 （2)固体、液体原料应分开储存；挥发性物料应注意避免污染其他物料；炮制、整理加工后的净药材应使用清洁容器或包装，并与未加工、炮制的药材严格分开。 （3）麻醉药品、精神药品、毒性药品（包括药材)、放射性药品及易燃、易爆和其他

47、危险品的验收、储存、保管要严格执行国家有关规定. （4）菌（毒）种的验收、储存、保管、使用、销毁应执行国家有关医学微生物菌种保管的规定。 (三）卫生 药品生产企业应有防止污染的卫生措施,制定各项卫生管理制度,并由专人负责。 1.对清洁规程的相关规定 药品生产车间、工序、岗位均应按生产和空气洁净度级别的要求制定厂房、设备、容器等清洁规程，内容应包括:清洁方法、程序、间隔时间，使用的清洁剂或消毒剂，清洁工具的清洁方法和存放地点。生产区不得存放非生产物品和个人杂物。生产中的废弃物应及时处理.更衣室、浴室及厕所的设置不得对洁净室（区）产生不良影响。 2。对工作服的相关规定 工作服的选材、式样及穿戴方式

48、应与生产操作和空气洁净度级别的要求相适应,并不得混用。洁净工作服的质地应光滑，不产生静电，不脱落纤维和颗粒性物质;无菌工作服必须包盖全部头发、胡须及脚部，并能阻留人体脱落物.不同空气洁净度级别使用的工作服应分别清洗、整理,必要时消毒或灭菌。工作服洗涤、灭菌时不应带入附加的颗粒物质并应制定清洗周期。 3.对工作人员的相关规定 人体产生和散发的污染物多种多样,因此必须加强对个人卫生的管理,防止和减少人对药品的污染。具体要求如下： (1)一般生产区 直接接触药品的生产人员至少每年体检一次,建立健康档案；患有传染病、隐性传染病、精神病者不得从事药品生产工作；经常洗澡、理发、刮胡须、修剪指甲、换洗衣服，

49、保持个人清洁. （2）洁净度100000级及300000级区 洁净室（区）仅限于该区域生产操作人员和经批准的人员进入。除符合一般生产区对人员的要求外，带菌皮肤病(如皮癣、灰指甲等）患者以及其他有可能污染影响药品质量的人,不得从事直接接触药品生产的工作。直接接触药品工序的操作人员不得化妆，不得佩戴饰物和手表;按规定洗手、更衣，戴帽应不露头发;工作衣、帽、鞋等不得穿离本区域。 （3）洁净度100级及10000级区 除符合一般生产区和100000级及300000级洁净区域对人员的要求外，操作人员中皮肤不得有外伤、炎症、瘙痒者。必须每天换内衣一次。无菌室操作人员宜戴无菌手套并经常用酒精对手部消毒.按规

50、定程序更衣。 第四节 药品生产监督管理 药品生产是指将原料加工制成能提供医疗应用的药品的过程。药品的生产过程是药品研究开发、生产、流通、使用等全过程的重要环节。药品生产监督管理是指食品药品监督管理部门依法对药品生产条件和生产过程进行审查、许可、监督检查等管理活动。 为加强药品生产的监督管理,规范药品生产过程，2004年5月28日经过国家食品药品监督管理局局务会审议通过药品生产监督管理办法，于2004年8月5日以国务院药品监督管理部门第14号令发布，自公布之日起施行,原 2002年12月11日发布的药品生产监督管理办法（试行）同时废止。该办法共7章60条,内容主要包括开办药品生产企业的申请与审批

51、、药品生产许可证管理、药品委托生产的管理. 本节将主要介绍:开办药品生产企业的申请与审批、药品生产许可证管理、药品委托生产的管理。 一、开办药品生产企业的申请与审批 药品生产企业的生产条件和行为直接决定所生产药品的质量,是保证药品质量的一个关键环节。为此，药品管理法及其实施条例和药品生产监督管理办法等对药品生产企业的管理作出了严格的规定。 （一)开办药品生产企业的条件 1、具有依法经过资格认定的药学技术人员、工程技术人员及相应的技术工人，企业法定代表人或者企业负责人、质量负责人无药品管理法第七十六条(从事生产、销售假药及生产、销售劣药情节严重的企业或者其他单位，其直接负责的主管人员和其他直接责

52、任人员十年内不得从事药品生产、经营活动.对生产者专门用于生产假药、劣药的原辅材料、包装材料、生产设备，予以没收.）规定的情形； 2、具有与其药品生产相适应的厂房、设施和卫生环境; 3、具有能对所生产药品进行质量管理和质量检验的机构、人员以及必要的仪器设备； 4、具有保证药品质量的规章制度。 （二）开办药品生产企业的法定程序 新开办的药品生产企业必须符合药品管理法及其实施条例和药品生产监督管理办法等规定的开办条件,按规定程序申请生产许可证和申请GMP认证，经药品监督管理部门审核批准，取得药品生产许可证和药品GMP认证证书。 已开办的药品生产企业必须按规定做好许可证的年检工作与GMP的自检工作，按

53、规定做好换证工作。 1、申请筹建和许可证 根据我国药品管理法及实施条例的有关规定，开办药品生产企业申办人首先应当向拟办企业所在地省级药品监督管理部门提出筹建申请，并提交相关材料.筹建工作完成后，申办人向批准筹建部门申请验收，验收合格的，予以批准，并自书面批准决定作出之日起10个工作日内核发药品生产许可证。 2、登记注册 申办人凭药品生产许可证到工商行政管理部门依法办理登记注册,取得营业执照. 3、申请GMP认证 申办人自取得药品生产许可证之日起30日内，按国家食品药品监督管理部门规定向省级以上（含省级）药品监督管理部门申请药品GMP认证。认证合格的，发给GMP认证证书。 二、药品生产许可证管理

54、 （一）许可证的印制及法律效力 药品生产许可证由国家食品药品监督管理局统一印制，分正本和副本，正本、副本具有同等法律效力。 （二）许可证载明事项 药品生产许可证中载明许可证编号、企业名称、法定代表人、企业负责人、企业类型、注册地址、生产地址、生产范围、发证机关、发证日期、有效期限等项目。其中由（食品)药品监督管理部门核准的许可事项为：企业负责人、生产范围、生产地址.企业名称、法定代表人、注册地址、企业类型等项目应当与工商行政管理部门核发的营业执照中载明的相关内容一致. (三）许可证的变更 药品生产许可证变更分为许可事项变更和登记事项变更.许可事项变更是指企业负责人、生产范围、生产地址的变更。登

55、记事项变更是指企业名称、法定代表人、注册地址、企业类型事项的变更。药品生产企业变更药品生产许可证许可事项的,应当在原许可事项发生变更30日前，向原发证机关提出药品生产许可证变更申请。未经批准,不得擅自变更许可事项。原发证机关应当自收到企业变更申请之日起15个工作日内作出是否准予变更的决定.药品生产企业依法办理药品生产许可证许可事项的变更手续后，应当及时向工商行政管理部门办理企业注册登记的变更手续。药品生产企业变更药品生产许可证登记事项的,应当在工商行政管理部门核准变更后30日内,向原发证机关申请药品生产许可证变更登记。原发证机关应当自收到企业变更申请之日起15个工作日内办理变更手续。 （四）许

56、可证的效期及换发 药品生产许可证有效期为5年,有效期届满，需要继续生产药品的,药品生产企业应当在有效期届满前6个月，向原发证机关申请换发药品生产许可证. （五）有关药品生产许可证的其他管理 1、药品生产企业终止生产药品或者关闭的，由原发证机关缴销药品生产许可证，并通知工商行政管理部门。 2、药品生产许可证遗失的，药品生产企业应当立即向原发证机关申请补发,并在原发证机关指定的媒体上登载遗失声明.原发证机关在企业登载遗失声明之日起满1个月后,按照原核准事项在10个工作日内补发药品生产许可证。 3、任何单位或者个人不得伪造、变造、买卖、出租、出借药品生产许可证。 4、省、自治区、直辖市（食品)药品监

57、督管理部门应当将药品生产许可证核发、换发、变更、补发、吊销、撤销、缴销、注销等办理情况，在办理工作完成后20个工作日内报国家食品药品监督管理局备案。对依法收回、作废的药品生产许可证，发证机关应当建档保存5年。 三、药品委托生产的管理 （一)药品委托生产的条件以及允许药品委托生产的剂型和批准权限 1、药品委托生产的委托方应当是取得该药品批准文号的药品生产企业，受托方应当是持有与生产该药品的生产条件相适应的药品生产质量管理规范认证证书的药品生产企业. 2、疫苗制品、血液制品以及国家食品药品监督管理局规定的其他药品不得委托生产. 3、 注射剂、生物制品（不含疫苗制品、血液制品）和跨省、自治区、直辖市

58、的药品委托生产申请，由国家食品药品监督管理局负责受理和审批。 （二）委托方和受托方的职责 委托方负责委托生产药品的质量和销售.委托方应当对受托方的生产条件、生产技术水平和质量管理状况进行详细考查，应当向受托方提供委托生产药品的技术和质量文件，对生产全过程进行指导和监督。 受托方应当按照药品生产质量管理规范进行生产,并按照规定保存所有受托生产文件和记录。 委托生产药品的双方应当签署合同，内容应当包括双方的权利与义务，并具体规定双方在药品委托生产技术、质量控制等方面的权利与义务，且应当符合国家有关药品管理的法律法规。 (三）药品委托生产的申请主体及申请材料 1、药品委托生产的,由委托方向国家食品药

59、品监督管理局或者省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理部门提出申请，并提交申请材料。(食品）药品监督管理部门进行受理。 2、药品委托生产和药品委托生产延期申请所需要的申请材料 药品委托生产申请材料包括：委托方和受托方的药品生产许可证、营业执照复印件；受托方药品生产质量管理规范认证证书复印件；委托方对受托方生产和质量保证条件的考核情况;委托方拟委托生产药品的批准证明文件复印件并附质量标准、生产工艺，包装、标签和使用说明书实样；委托生产药品拟采用的包装、标签和使用说明书式样及色标；委托生产合同；受托方所在地省级药品检验所出具的连续3批产品检验报告书。委托生产生物制品的,其3批样品由受托方所在地省级

60、药品检验所抽取、封存，由中国药品生物制品检定所负责检验并出具检验报告书;受托方所在地省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理部门组织对企业技术人员，厂房、设施、设备等生产条件和能力,以及质检机构、检测设备等质量保证体系考核的意见。 药品委托生产延期申请所需要的申请材料包括：委托方和受托方的药品生产许可证、营业执照复印件;受托方药品生产质量管理规范认证证书复印件；前次批准的药品委托生产批件复印件；前次委托生产期间，生产、质量情况的总结；与前次药品委托生产批件发生变化的证明文件. (四）对（食品）药品监督管理部门的受理时间的规定 受理申请的(食品）药品监督管理部门应当自受理之日起20个工作日内，按照