血浆脂蛋白以及其代谢

1、关于血浆脂蛋白及其代谢第一张，PPT共一百零九页，创作于2022年6月前 言 血脂：是血浆中的中性脂肪（甘油三酯和胆固醇）和类脂（磷脂、糖脂）的总称 定义： 脂蛋白：脂类难溶于水，正常血浆脂类物质与蛋白质结合成脂蛋白的形式存在。 第二张，PPT共一百零九页，创作于2022年6月第三张，PPT共一百零九页，创作于2022年6月动脉粥样硬化（atherosclerosis,atherosis,As）冠心病（coronary heart disease,CHD）第四张，PPT共一百零九页，创作于2022年6月危险因素A冠心病、心肌梗死脑血栓、脑梗死动脉粥样硬化(Atherosclerosis,AS)

2、概念AS第五张，PPT共一百零九页，创作于2022年6月1992年，心脑血管病死亡占世界人口死因构成的25%，居各种死因首位。1996年为29% 1999年已达33%。 在北京市，自90年代以来，心脑血管病死亡在人口死因构成中一直占50%左右。可以说，心脑血管病已成为人类第一杀手。作为心脑血管病病理基础的动脉粥样硬化是怎么造成的呢？在众多内外因素中，最重要的是高血压（偷偷的凶手）、吸烟（微笑的凶手）、糖尿病（甜蜜的凶手）和高血脂。由于血脂浓度是随年龄逐年上升，平时没有感觉，几十年后才造成大病，出现冠心病或脑卒中，因此被称作“无声的凶手”。 第六张，PPT共一百零九页，创作于2022年6月 第一

3、节 血浆脂蛋白 血浆脂蛋白( lipoprotein, LP)是血浆脂类的主要存在形式与运输形式第七张，PPT共一百零九页，创作于2022年6月一、分类 (一) 超速离心法(ultra centrifugation method) 依据不同脂蛋白的密度差异，在离心时漂浮速率不同而进行分离。 密度差异缘于脂蛋白分子中蛋白质和脂类的含量不同，蛋白质含量较高，脂类含量较低者，密度较大，否则反之。 标准的分析方法是在密度为1.063g/ml(相当于1.75mol/L Nacl溶液的密度)的介质中进行第八张，PPT共一百零九页，创作于2022年6月 密度小于1.063的脂蛋白向上漂浮，越小者漂浮得越快

4、密度大于1.063的脂蛋白(HDL)则向下沉降 漂浮快慢以Sf值的大小来表示 Sf (Svedberg floatation rate) 据此，血浆脂蛋白通常分成：第九张，PPT共一百零九页，创作于2022年6月 (二) 电泳法 (electrophoresis method) 依据血浆脂蛋白分子中蛋白质表面电荷多少的不同而分离。通常可分成： CM、 -LP 、 pre-LP、-LP (对应于CM、 LDL、 VLDL、 HDL) -LP ：和球蛋白一起迁移 -LP ：和球蛋白一起迁移第十张，PPT共一百零九页，创作于2022年6月第十一张，PPT共一百零九页，创作于2022年6月超速离心法：

5、乳糜微粒（chylomicron,CM）极低密度脂蛋白（very low density lipoprotein,VLDL）中间密度脂蛋白（intermediate density lipoprotein,IDL）低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL脂蛋白（a）lipoprotein (a),Lp(a) 乳糜微粒、前-、和 四条脂蛋白区带 电泳法 第十二张，PPT共一百零九页，创作于2022年6月(一) 化学组成 相同点：蛋白质+脂类(TG、PL、FC+CE) 不同点： (1) 蛋白质和脂类

6、的含量不同 依蛋白质含量多少：HDLLDLVLDLCM 依脂类含量多少：CMVLDLLDLHDL 其中，各种脂类的含量又有差异 (2) 蛋白质(Apo)的种类及各种类含量不同 (详后)二、脂蛋白的组成与结构第十三张，PPT共一百零九页，创作于2022年6月(二) 结构特征 相同点：球形 表层：极性分子亲水性 Apo、PL的极性部分(PL起桥梁作用) 核心区：非极性分子(TG、CE)和PL的非极性 部分疏水性 Apo与PL、FC往往“镶嵌”而存第十四张，PPT共一百零九页，创作于2022年6月 不同点：因Apo含量差异，其在表层的覆盖程度不同第十五张，PPT共一百零九页，创作于2022年6月迄今

7、已发现的载脂蛋白近20种，主要有ApoA、B、C、E和Apo（a）等类别，其中有些又可分成若干亚类，如： ApoA、 poB100、48 poC、 poE、4第十六张，PPT共一百零九页，创作于2022年6月(三) 几种脂蛋白的构成特点 1、CM 含Apo种类较多(ApoA、B48、C等) 分子最大(约500nm大小) 脂类含量最多(约98%)，其中以TG为主蛋白质含量最少(约2%) 2、VLDL Apo中主要为ApoB100、C，还有ApoE 含脂类85%90%，其中TG占55%(内源性TG) 颗粒小于CM而比其它脂蛋白大 第十七张，PPT共一百零九页，创作于2022年6月3、LDL FC：

8、占45%50%蛋白质：主要含ApoB100(占95%)，ApoE （少量）表层：Apo(占总Apo的85%)、PL，亲水部 分突入周围水相中层：非极性脂类(TG、CE)，向内、外层 插入，与非极性部分结合内层：Apo(约占总Apo的15%)、PL FC分布于三层中第十八张，PPT共一百零九页，创作于2022年6月 4、HDL 主要含ApoAI、AII。Apo和脂类约各占1/2 HDL2 分类 HDL3 另有HDL1(HDLc)，仅出现于高胆固醇膳食后，非正常亚类第十九张，PPT共一百零九页，创作于2022年6月5、脂蛋白(a) LP-(a)，Lipoprotein(a) 1963年被发现。组成

9、与结构类似于LDL，但分子量、颗粒较大，电泳较慢。 脂类：TG、PL、FC、CE 组成 蛋白质：ApoB100、Apo(a)(特色) 结构：类似于LDL 临床意义（1）血浆LP(a)是导致As的独立危险因子 （2）因Apo(a)与纤溶酶原具有高度同源性，在纤溶系统多个环节发挥作用。第二十张，PPT共一百零九页，创作于2022年6月 (四) 脂蛋白的生理作用1、乳糜微粒：主要含有外源性甘油三酯，是运输外源性甘油三酯及胆固醇的主要形式。正常人血浆中的乳糜微粒空腹12小时后就被完全清除，不是动脉粥样硬化的主要危险因素，但容易诱发胰腺炎。第二十一张，PPT共一百零九页，创作于2022年6月 2、极低密

10、度脂蛋白（VLDL）： 是运输内源性甘油三酯的主要形式。正常人极低密度脂蛋白大部分代谢变成低密度脂蛋白。这类脂蛋白由于携带胆固醇数量相对较少，且它们的颗粒相对较大，不易透过动脉内膜，因此，正常的极低密度脂蛋白没有致动脉粥样硬化作用，像乳糜微粒一样也不是冠心病的主要危险因素。极低密度脂蛋白代谢产生的低密度脂蛋白具有致动脉粥样硬化作用。第二十二张，PPT共一百零九页，创作于2022年6月 3、低密度脂蛋白（LDL）： 是由极低密度脂蛋白转变而来，携带胆固醇进入周围组织（包括血管）。目前已经证实，低密度脂蛋白是所有血浆脂蛋白中首要的致动脉粥样硬化性脂蛋白。已经证明粥样斑块中的胆固醇来自血液循环中的低

11、密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），经过氧化后具有更强的致动脉粥样硬化作用。第二十三张，PPT共一百零九页，创作于2022年6月 4、高密度脂蛋白(HDL)： 运载周围组织中的胆固醇到肝脏进行代谢，然后降解为游离胆固醇，再转化为胆汁酸或直接通过胆汁从肠道排出。动脉造影证明，高密度脂蛋白胆固醇含量与动脉管腔狭窄程度呈显著的负相关。所以高密度脂蛋白是一种抗动脉粥样硬化的血浆脂蛋白，是冠心病的保护因子。 第二十四张，PPT共一百零九页，创作于2022年6月Apo-AIApo-AIIApo-B48TGCECMApo-B100Apo-CIIApo-ETGTCVLDLLDLApo-B100Apo-ECEHDL

12、Apo-AIApo-AIICE第二十五张，PPT共一百零九页，创作于2022年6月第二节 载脂蛋白 (apolipoprotein, apoprotein, Apo或apo) 载脂蛋白特指脂蛋白中的蛋白质成分。其种类较多，其功能有同、有异，受体也不一致。目前已对数种Apo进行了基因水平的分析。第二十六张，PPT共一百零九页，创作于2022年6月载脂蛋白至少有下列五方面的功能:(一)、与脂质的亲和作用而使脂质溶于水性介质中;(二)、运转胆固醇和甘油三酯;(三)、作为脂蛋白外壳的结构成份, 与脂蛋白外生物信息相连联;(四)、以配体的形式作为脂蛋白与特异受体的连接物。载脂蛋白结合到受体上是细胞摄取脂

13、蛋白的第一步。 (五)、激活某些与血浆脂蛋白代谢有关的酶类。例如, 卵磷脂-胆固醇酰基转移酶(licithin: cholesteryl acetyl transferase, LCAT), 该酶催化HDL中的游离胆固醇酯化为胆固醇酯; 脂蛋白脂酶, 该酶可水解CM和VLDL中的甘油三酯。第二十七张，PPT共一百零九页，创作于2022年6月一、载脂蛋白的组成、结构特点及生理功能 Apo种类多，一般可分成57类。 类-亚类亚亚类。 第二十八张，PPT共一百零九页，创作于2022年6月(一) Apo A族 主要有Apo AI、Apo AII和Apo AIV1、Apo A-I 组成 A族中含量最多；

14、构成HDL的主要载脂蛋白。 结构特点 人Apo AI：单链， 243个氨基酸， 28.3ku 第二十九张，PPT共一百零九页，创作于2022年6月 极性侧 约2/3 为-螺旋蛋白质结构 疏水侧 约1/3 为无规卷曲 极性氨基酸含量较多，富含双性(亲脂性、亲水性)螺旋结构 含量 在HDL2和HDL3中，其含量均超过60%, 在CM、VLDL和LDL中亦有少量存在 来源 肝、小肠第三十张，PPT共一百零九页，创作于2022年6月功能 (1)维持HDL结构的稳定与完整 Apo AI的C-末端肽段(224242a.a) 维持双性螺旋结构;其疏水性适于与 脂类结合(2) 激活LCAT，促进胆固醇酯化 起

15、作用位置为肽段III(第116151a.a)(3) 作为HDL受体的配体，被HDL受体识别与结合第三十一张，PPT共一百零九页，创作于2022年6月2、Apo AII 在HDL中的含量仅次于Apo AI，约占Apo总量的15%25% 二条肽链，77个氨基酸，8.7ku。在血浆中往往以二聚体形式存在。 功能：(1)参与维持HDL结构(依靠其双性螺旋结构和与磷脂结合的肽段1231、5077)第三十二张，PPT共一百零九页，创作于2022年6月(2) 肝脂酶的活化剂，促进脂蛋白中TG和PL 的水解 来源：肝和小肠 硫酯键(-C-S-)将脂肪酸与Cys残基连接，从而将Apo与脂类相连。第三十三张，PP

16、T共一百零九页，创作于2022年6月(二) ApoB族 主要包括ApoB100和ApoB48 1、ApoB100 来源：肝(主要)。分子量最大的载脂蛋白。 单链糖蛋白，51ku，4 536个氨基酸，其中含25个Cys残基。 硫酯键(-C-S-)将脂肪酸与Cys残基连接，从而将Apo与脂类相连。第三十四张，PPT共一百零九页，创作于2022年6月 富含Pro的疏水肽段 ApoB100不在脂蛋白之间进行交换 功能 (1) 构成LDL(占其Apo的95%) (2) 作为LDL受体的配体，识别与结合 该受体 -螺旋区段 结构： -折叠区段第三十五张，PPT共一百零九页，创作于2022年6月2、ApoB

17、48 来源：小肠 特点：分子量为ApoB100的48%，因而得名。生物半寿期短(血浆中，510min)，易分解 功能：构成CM(占其Apo总量的9%)，从而与运输外源性TG有关第三十六张，PPT共一百零九页，创作于2022年6月载脂蛋白apo-B mRNA的修饰C脱氨变为U第三十七张，PPT共一百零九页，创作于2022年6月(三) Apo C族分类：目前已发现I、II、III等3种亚型。分子 量小于104u。第三十八张，PPT共一百零九页，创作于2022年6月 均为单一肽链。其-螺旋结构易与磷脂结合。 来源：主要为肝，小肠可少量合成 功能： (1)构成各种脂蛋白，参与维系脂蛋白结构 (2) 作

18、为酶的活化剂 Apo CI激活LCAT Apo CII激活LPL第三十九张，PPT共一百零九页，创作于2022年6月 (四) Apo E 来源：以肝为主；脑、肾、骨骼、肾上腺等组织 特点：299个氨基酸残基，其中，Arg和Lys较多，故为碱性蛋白；分子量34.145ku。约62%区段为-螺旋结构，主要位于C-端区，可与脂类结合。 主要分布于CM、VLDL及其残粒中。 功能：(1)作为LDL受体的配体，同ApoB100一样，亦可被其识别和结合； (2)作为肝细胞CM残粒受体的配体； (强调)多态性显著，与个体血脂水平和As发生率相关。已发现E2、E3、E4三种异构体和6种不同表型。第四十张，PP

19、T共一百零九页，创作于2022年6月 (五) Apo (a) 分布：主要包含在血浆LP(a)中。LP(a)也是正常存在于血浆中的一种脂蛋白，但人群间浓度差异甚大，01000mg/L 来源：肝 特点：(1)LP(a)的脂类部分与LDL相似 蛋白质部分由Apo (a)和ApoB构成，二者之间以二硫键相连 (2) Apo (a)的分子结构与纤溶酶原 (plasminogen, PG; profibrinolysin)相似第四十一张，PPT共一百零九页，创作于2022年6月 信号序列(疏水性) Kringle-4结构 37个 Kringle-5结构 1个 Kringle结构：位于多肽链中的一种“三套环

20、形”结构，由几十个氨基酸残其组成。其中“三套”(即3个连接点)由二硫键连接。第四十二张，PPT共一百零九页，创作于2022年6月第四十三张，PPT共一百零九页，创作于2022年6月 (3) 由于Apo(a)具有纤溶酶原的类似结构，故它可能与纤溶酶原受体或纤维蛋白大分子结合，从而阻止凝血块被溶解 (4) Apo(a)参与构成的LP(a)携带胆固醇到血管内膜沉积，从而促进动脉粥样硬化的形成。 现在一般认为，血浆LP(a)是促进As的独立危险因素。第四十四张，PPT共一百零九页，创作于2022年6月二、载脂蛋白的基因结构及表型 几个基本概念 基因型（genotype）：生物体所具有的特异基因结构。

21、表(现)型(Phenotype)：生物体所具有的遗传性状。它是基因型与环境因素相互作用的产物。例如，从蛋白质角度而言，表型即指蛋白质的特定结构。而蛋白质结构是由基因型决定的。 ApoA、B100、C和(a)等载脂蛋白存在着多种异构体，这称为“多态性”(polymorphism或multimorphism)。 多态性意味着存在不同的表型和/或基因型。第四十五张，PPT共一百零九页，创作于2022年6月(一) 载脂蛋白基因结构的共同特点 1除ApoA、ApoB、Apo(a)外，其余已发现的载脂蛋白均含有 内含子(intron) 3个 它们的相互位置大 致相同，按生理功能不同分开 外显子(exon)

22、 4个 5非翻译区1 翻译区信号肽 2 功能蛋白原肽 3 成熟肽3）第四十六张，PPT共一百零九页，创作于2022年6月第四十七张，PPT共一百零九页，创作于2022年6月 2有些载脂蛋白的基因往往在同一染色体上相互靠近，呈紧密连锁状态； 如：ApoA、C、A基因同位于11号染色体长臂2区 ApoE、C、C基因同位于19号染色体长臂3区 而有些载脂蛋白基因则单独位于某染色体上，不与其它载脂蛋白基因连锁。第四十八张，PPT共一百零九页，创作于2022年6月（二）几种载脂蛋白的基因结构特点1ApoA 基因全长1 863bp，3个内含子，4个外显子（最长 者 658bp） ApoA基因和ApoA、

23、C基因连锁，位于11号染色体第四十九张，PPT共一百零九页，创作于2022年6月2ApoB 位于2号染色体上。ApoB100基因全长 43kb，含28个内含子和29个外显子， 最长者达7 572bp，最短者仅39bp。第五十张，PPT共一百零九页，创作于2022年6月3ApoE 基因位于19号染色体，含3个内含子，4个外 显子 ApoE的多态性较显著，已发现3种异构体： ApoE2、ApoE3、ApoE4 纯合子：E2/2、E3/3(野生型)、E4/46种表型 杂合子：E2/3、E2/4、E3/44ApoC ApoC和ApoC基因长分别为3347bp和 3133bp，基因位于19号染色体，各含

24、4个外显子和3个内含子。第五十一张，PPT共一百零九页，创作于2022年6月5Apo(a) 基因位于6号染色体，与纤溶酶原的基因位点部分重叠； 该二种基因有很多相似之处。 纤溶酶原基因长525kb。含19个外显子和18个内含子。 Apo(a)具有显著多态性。至少已发现26个等位基因，34种异构体。第五十二张，PPT共一百零九页，创作于2022年6月 第三节 脂蛋白受体 （Lipoprotein Receptor） 脂蛋白往往要与细胞膜上的特定受体结合才能进入细胞内代谢。这种特定的受体即为脂蛋白受体。 脂蛋白受体的作用：参与和调节脂类和脂蛋白代谢；影响血浆脂类和脂蛋白水平脂蛋白受体有多种。如：L

25、DL受体、清道夫受体、VLDL受体等，其中，对LDL受体研究得最多。第五十三张，PPT共一百零九页，创作于2022年6月一、LDL受体（LDL receptor） 1974年首先在成纤维细胞膜上发现，此后证实在多种其它细胞膜上也存在。 目前已搞清人LDL受体的一级结构和部分空间结构 （一）LDL受体的结构 单链，836个氨基酸残基，分子量115ku。包含5个功能各异的区域。第五十四张，PPT共一百零九页，创作于2022年6月第五十五张，PPT共一百零九页，创作于2022年6月1配体结合结构域 （1）特点：含292个氨基酸残基。值得注意的是7个重复序列，每个由40个氨基酸残基组成，其中6个为Cy

26、s，两两以二硫键相连。重复序列2、3、6、7四处为结合LDL处，其中任一处发生突变，均会使该受体降低或丧失结合LDL的能力。 第五十六张，PPT共一百零九页，创作于2022年6月 （2）功能： 主要：识别与结合ApoB100和/或ApoE,即ApoB100和ApoE为LDL受体的配体（ligand） 此外，亦能结合VLDL、VLDL残粒和-VLDL，该功能区段为重复系列5。第五十七张，PPT共一百零九页，创作于2022年6月 注：-VLDL为高胆固醇饮食引起的一种异常血浆脂蛋白。与正常VLDL比较：密度范围相似，但琼脂糖电泳相当于-LP的位置； 在组成上，其核心富含CE，主要Apo为ApoE，

27、而ApoC含量远较VLDL少。第五十八张，PPT共一百零九页，创作于2022年6月 2EGF前体结构域 EGF：epidermal growth factor,上皮细胞生长因子，表皮生长因子。400个a.a，包含5个重复序列 该结构域与小鼠EGF前体有同源性，故名。功能：此肽段位于细胞膜外，起支撑作用第五十九张，PPT共一百零九页，创作于2022年6月3糖基结构域 58个a.a，其中有18个Ser（或Thr）与糖基部分N-乙酰半乳糖胺以O-连接糖链 功能：此肽段紧靠细胞膜面，亦起支撑受体的作用 第六十张，PPT共一百零九页，创作于2022年6月4跨膜结构域 22个a.a，其中疏水氨基酸残基较多

28、，适于“跨膜” 功能：此肽段跨膜两侧，起“锚”的作用，有利于维系受体的稳定和受体的向外分泌第六十一张，PPT共一百零九页，创作于2022年6月 5胞液结构域 50个a.a，位于细胞膜的内侧；受体的C-末端埋藏于细胞液中。第六十二张，PPT共一百零九页，创作于2022年6月（二）LDL受体的分布与性质 1分布：广泛存在于成纤维细胞、肝细胞、平滑肌细胞、淋巴细胞、脂肪细胞、肾上腺皮质、性腺等多种组织细胞的细胞膜上。 在细胞膜上，受体相对集中于一区域，称为“包被小窝”（coated pit），由网格蛋白包被。 受体数目因细胞种类而异，从数千至数万不等;且受细胞内胆固醇水平的反馈调节。第六十三张，PP

29、T共一百零九页，创作于2022年6月2性质 (1) 化学本质：糖蛋白 (2) 亲和性：其配体为ApoB100和ApoE，能与含这些载脂蛋白的脂蛋白结合，故其又被称为ApoB-E受体。但ApoB48不是其配体。 (3)特异性：因LDL含ApoB100最多，故该受体与LDL的亲和力最高，有利于LDL被吞入细胞内进一步代谢 (4)竞争性：其它含ApoB/E的脂蛋白可与LDL竞争该受体 第六十四张，PPT共一百零九页，创作于2022年6月 (三) LDL受体基因 全长45kb ,其中含18个外显子和17个内含子。第六十五张，PPT共一百零九页，创作于2022年6月(四) LDL受体途径（LDL rec

30、eptor pathway） 1概念：由LDL受体介导的、通过细胞膜吞饮作用而摄入LDL等含ApoB100、ApoE的脂蛋白的过程。 2基本步骤（以摄入LDL为例）第六十六张，PPT共一百零九页，创作于2022年6月 血浆LDL+细胞膜上LDL受体 LDL-LDL受体复合物，并相继形成“被小窝”、被小泡（coated vesicles） LDL受体与LDL解离，参加下一次循环；小泡与溶酶体融合，其中LDL被降解： Apo 氨基酸 CE FFA+FC（代谢、利用） TG 甘油一酯+FFA 蛋白酶酸性酯酶第六十七张，PPT共一百零九页，创作于2022年6月第六十八张，PPT共一百零九页，创作于20

31、22年6月3调节机制 主要受细胞内FC浓度的调节。Ch的作用是： （1）抑制HMGCoA还原酶（胆固醇合成的关键酶），减少细胞自身的胆固醇合成； （2）激活ACAT（脂酰基CoA-胆固醇脂酰基转移酶），促进FC变成 CE，便于储存 ( 3)下调LDL受体基因的表达，减少LDL受体合成，从而减少LDL的摄取，控制胆固醇的摄入第六十九张，PPT共一百零九页，创作于2022年6月 4生理意义 LDL受体途径是血浆LDL代谢的主要通路，它既保证肝外组织对胆固醇的需要，又能保护细胞避免胆固醇过度堆积，从而维持细胞内胆固醇浓度的动态平衡。（五）肝细胞LDL受体的其它功能 1与肝脏清除VLDL残粒有关 2与

32、肝脏清除CM残粒有关 LDL受体不能与CM结合（CM中的ApoB48不能被LDL受体识别；少量ApoE被富量的ApoC掩盖，不能与LDL受体接触），但可与CM残粒结合，后者进入肝内被清除。第七十张，PPT共一百零九页，创作于2022年6月二、VLDL受体 （一）结构：与LDL受体相似，均包含5个结构域，但各结构域的一级结构均有差异。 （二）分布与性质 广泛分布于肝外组织，如心肌、骨骼肌、脂肪细胞等处；肝内尚未发现。 与含ApoE的脂蛋白VLDL及其残粒、-VLDL的亲和力高，而与含ApoB100多的脂蛋白LDL的亲和力低。 受体数量（水平）不受细胞内Ch浓度的负反馈调节。第七十一张，PPT共一

33、百零九页，创作于2022年6月 (三) 生理功能 与VLDL及其残粒、-VLDL等脂蛋白结合，使它们进入细胞内降解。临床意义： （1）可能促进早期As斑块的形成，机制尚不清楚。 因VLDL受体可介导含ch较多的-VLDL进入细胞内（但VLDL 本身并不引起As）。 （2）与肥胖形成有关，机制可能是 因VLDL受体在脂肪细胞中含得多，可促进更多VLDL进入细胞内第七十二张，PPT共一百零九页，创作于2022年6月三、清道夫受体（scavenger receptor） 现象： LDL受体缺陷 LDL受体缺乏 LDL摄入障碍 但As斑块的巨噬细胞中却蓄积了LDL-CE，从何而来？推测另有途径，后经实

34、验证明，巨噬细胞中的LDL为乙酰化或氧化的LDL，能结合这些LDL的受体就被称为清道夫受体（亦称乙酰化LDL受体，氧化修饰LDL受体）。注意 ：清道夫（HDL）与清道夫受体的区别第七十三张，PPT共一百零九页，创作于2022年6月（一）结构 糖蛋白， 220 ku。三聚体。二种亚基。 与LDL受体相反，其N-末端在膜内侧，而C-末端在膜外侧，即所谓“内翻外”（inside-out）型。已知的、型均含6个结构域 （从N-末端到C末端）。以型为例：第七十四张，PPT共一百零九页，创作于2022年6月第七十五张，PPT共一百零九页，创作于2022年6月 N-端胞质域 可能与包涵素（Clathrin）

35、结合。与摄取清道夫受体的配体有关 跨膜域（transmembrane）相当于该受体的“锚”，固定于细胞膜上。由疏水性氨基酸残基组成。 间隔域 紧靠于细胞膜外侧的结构域。 -螺旋卷曲螺旋域（-herical coiled-coil） 在右手螺旋的基础上相互缠绕成三股平行的索状结构（像麻花） 第七十六张，PPT共一百零九页，创作于2022年6月 胶原蛋白样域 类似于胶原蛋白那样的三联体螺旋 C-端侧特异域 富含Cys残基。二硫键所在区域结构牢固。位于细胞膜外侧。（清道夫受体富含半胱氨酸域，scavenger receptor cystein-rich domain like, SRCR） * SR

36、CR：类似于三朵郁金香组成的“花苞”。 型清道夫受体没有该区域，所在位置被6个氨基酸残基取代。第七十七张，PPT共一百零九页，创作于2022年6月第七十八张，PPT共一百零九页，创作于2022年6月（二）清道夫受体的配体 配体谱较广，为多阴离子类化合物 1主要配体：修饰的LDL 乙酰化LDL、氧化LDL（ox-LDL）等。这与As的发病机制有关。 2其它配体 （1）多聚次黄嘌呤核苷酸，多聚鸟苷酸 （2）多糖，如硫酸右旋糖酐 （3）某些磷脂，如丝氨酸磷脂 （4）细菌脂多糖，如内毒素 型受体不含SRCR域，但与修饰LDL的亲和力更高,可见受体与配体的结合点不在SRCR域。第七十九张，PPT共一百零

37、九页，创作于2022年6月 （三）清道夫受体的功能 在体内的确切功能尚不清楚。 ox-LDL具有强烈致As作用。巨噬细胞可通过清道夫受体清除氧化LDL和细菌脂多糖，这可能是机体的一种自我保护机制。第八十张，PPT共一百零九页，创作于2022年6月第四节 脂蛋白代谢相关酶和蛋白质一、LPL(lipoprotein lipase,脂蛋白脂肪酶)（一）来源 脂肪细胞、心肌细胞、骨骼肌细胞、乳腺细胞等合成（非肝组织）。化学本质：糖蛋白，60ku，肝素可促进LPL释放。第八十一张，PPT共一百零九页，创作于2022年6月（二）功能 1（主要）水解CM、VLDL中的TG TG 甘油一酯 + FFA TG水

38、解产物作为能源物质,供组织细胞利用 2分解PL，如卵磷脂（磷脂酰胆碱）、磷脂酰乙醇胺 3促进脂蛋白之间PL、Apo和Ch的转换 4促进CM残粒的摄取（三）活性的调节 ApoC 为活化剂 无活性 有活性糖基化第八十二张，PPT共一百零九页，创作于2022年6月（四）LPL基因多态性 LPL基因长约35kb，含10个外显子和9个内含子，编码475个氨基酸残基组成的酶蛋白。 LPL基因位点存在多态性，其中内含子6和8中均含与高脂血症有关的特异限制性内切酶多态位点。 第八十三张，PPT共一百零九页，创作于2022年6月二、肝脂（肪）酶（hepatic lipase,HL或hepatic triglyc

39、eride lipase ,HTGL,肝甘油三酯脂肪酶） (一)来源：肝实质细胞 糖蛋白，53ku第八十四张，PPT共一百零九页，创作于2022年6月（二）活性调节 不需要Apoc作为活化剂 激素可调节HL从肝窦状隙内皮细胞表面经肝素化后释放至血浆的能力： 雄性激素 (+) 雌性激素、肾上腺素等 ()（三）功能 1主要（水解）VLDL及其残粒、-VLDL中的TG 2调节脂蛋白间的胆固醇转移，促进HDL3HDL2，有利于防止肝外组织过量胆固醇堆积 3使肝内的VLDL, LDL,再释放至血浆中第八十五张，PPT共一百零九页，创作于2022年6月三、LCAT(lecithin-cholesterol

40、 acyl transferase, 卵磷脂-胆固醇酰基转移酶) (一) 来源与特性 由肝合成，在血液中发挥催化作用。以游离形式或与HDL结合形式存在。糖蛋白，含416个氨基酸残基，63ku。 (二) 功能 1. (主要)催化HDL中的FCCE，CE进入HDL核心储存。 卵磷脂 FC 溶血卵磷脂 CE第八十六张，PPT共一百零九页，创作于2022年6月 2. 参与Ch的逆向转运和组织中过量Ch的清除。可能是血浆胆固醇代谢的限速酶。 (三) 活性调节 Apo AI为最重要的激活剂。其它激活剂有Apo AII等。第八十七张，PPT共一百零九页，创作于2022年6月四、HMG CoA还原酶(HMGC

41、oA reductase) (一) 分布与特性 凡能合成胆固醇的组织细胞均有该酶存在。含量较多的场所是：肝、皮肤、肾上腺、性腺等。第八十八张，PPT共一百零九页，创作于2022年6月 (二) 功能 该酶为胆固醇合成的限速酶。 酮体乙酰CoA 乙酰乙酰CoA HMGCoA 胆固醇 细胞内的ch有两个来源： 内源-细胞自身合成。若ch，HMGCoA还原酶活性(负反馈)。 外源-从血浆中摄取。 所以，若有药物能降低该酶活性，则从血中摄取的ch。有利于降低血浆ch水平。第八十九张，PPT共一百零九页，创作于2022年6月五、脂质转运蛋白定义： 血浆中脂蛋白部分含有一种特殊的转运蛋白，能促进血浆各脂蛋白

42、间胆固醇酯、甘油三酯和磷脂的单向或双向转运和交换，这类特殊转运蛋白称脂质转运蛋白（lipid transfer protein,LTP）。 组成：胆固醇酯转运蛋白（cholesterol ester transfer protein,CETP）磷脂转运蛋白（phospholipid transfer protein,PTP）甘油三酯转运蛋白（triglyceride transfer protein,TTP）第九十张，PPT共一百零九页，创作于2022年6月 胆固醇酯转移蛋白 (cholesterol ester transfer protein, CETP),亦称为脂质转运蛋白(LTP) (

43、一) 来源与性质 由肝、小肠、肾上腺、脂肪组织和巨噬细胞等合成 疏水性蛋白质，74ku (二) 功能：促进脂蛋白之间脂类的交换，参与血浆胆固醇的逆向转运。 胆固醇的逆向转运：肝外肝第九十一张，PPT共一百零九页，创作于2022年6月第九十二张，PPT共一百零九页，创作于2022年6月(1) 肝外组织细胞的FC结合至HDL上(2) 在HDL中，FC CE HDL核心(储存)(3) CE 转移至VLDL、LDL上(4) 肝细胞通过相应受体摄取VLDL、LDL 上述作用是由CETP、LCAT和HDL等协同完成的 若缺乏CETP，则HDL中的CE不能运出，导致血浆HDL-c第九十三张，PPT共一百零九

44、页，创作于2022年6月 值得注意的是，研究表明，高活性CETP与As正相关。这可能因HDL-CE过多地转移、聚集在LDL和某些脂蛋白的残粒上，而后者的致As能力极强。 事实上，牛、羊、狗、大鼠等， CETP活性低，不易自发形成As 人、猴、兔等，CETP活性高，易发生As第九十四张，PPT共一百零九页，创作于2022年6月LCAT激活ApoA-ApoA -抑制LpLApo C-激活Apo C -抑制催化HDL中的CHCEVLDL中的TG水解CM中的TG第九十五张，PPT共一百零九页，创作于2022年6月第五节 脂蛋白代谢第九十六张，PPT共一百零九页，创作于2022年6月外源性代谢途径：指食物中摄入的胆固醇和甘油三酯在小肠中合成CM及CM代谢的过程 。内源性代谢途径：指肝脏合成VLDL，然后转变为IDL和LDL，并被肝脏或其它器官代谢的过程 胆固醇的逆向转运：HDL参与将胆固醇从外周组织运输到肝脏的过程。 第九十七张，PPT共一百