医学专题严重肝病的支持疗法研究进展昆明20081.3.8ppt

1、严重肝病的支持疗法研究进展第三军医大学西南医院感染病专科分院全军感染病研究所王宇明2021/7/20 星期二1 概 述 肝衰竭氮摄入问题 脂肪乳剂使用问题 肝硬化的营养学 BCAA疗法的评价和选择 寝前小餐（LES）的研究 肝病治疗中的营养管理 易善复对严重肝病的支持作用 水电酸碱失衡的防治 总结内 容2021/7/20 星期二2概 述营养疗法总论 2021/7/20 星期二3 2021/7/20 星期二4表8 急性肝衰竭患者的存活率系列例数时间（年）内科治疗存活OLT后存活未行OLT死亡匹兹堡1771983199514%49%37%ALFSG2011998200036%29%35%ALFSG

2、（Acute Liver Failure Study Group）：急性肝衰竭研究小组（美国）Stockmann HBAC, et al. Eur J Gastroenterol Hepatol, 2002, 14:195 营养疗法总论 2021/7/20 星期二5严重肝病的范围急性肝衰竭亚急性肝衰竭慢性肝衰竭严重肝炎（severe hepatitis）失代偿性肝硬化营养疗法总论 2021/7/20 星期二6导致营养不良的高危人群体重严重丧失： 低于理想体重10 %，6个月内体重改变10%高代谢状态： 高热、甲亢、大面积烧伤、败血症、外科大手术骨折及恶性肿瘤等营养素丢失增加： 肠瘘、开放性创伤

3、、烧伤、慢性失血、溃疡渗血、腹泻及呕吐等慢性疾病： 糖尿病、心脑血管疾病、慢性肝炎、慢性肾炎、风湿病、长期昏迷及精神病等胃肠道疾患：吸收不良、短肠综合征、严重呕吐腹泻、胃肠道瘘、胃或肠切除及胰腺炎等某些药物及治疗手段：如化疗等营养疗法总论 2021/7/20 星期二765kg男性40kg（61.1%）11kg（17%）9kg（13.8%）4kg（6.1%）1kg（1.5%）2021/7/20 星期二8严重肝病营养管理的重要性我国肝衰竭大部分发生在慢性肝病基础上，主要有慢乙肝、酒精肝等，肝硬化或肝纤维化常见，其肝衰竭发复发生，病程长，营养不足问题突出由于多器官衰竭(MOF)，内环境严重紊乱营养不

4、足又反过来影响肝再生营养疗法总论 2021/7/20 星期二92021/7/20 星期二102021/7/20 星期二11不同肝硬化阶段的蛋白合成指数比较 Roongpisuthipong C, et al. Nutrition, 2001, 17:761-765. 营养疗法总论 2021/7/20 星期二12男女肝硬化患者严重肌团及脂肪缺失的比较 白柱：中臂围 灰柱：三头肌皮褶厚度Alberino F, et al. Nutrition, 2001, 17:445-450.营养疗法总论 2021/7/20 星期二13Fig. The role of primary malnutrition

5、and secondary malnutrition营养疗法总论 2021/7/20 星期二14肝衰竭氮摄入问题氮摄入2021/7/20 星期二15肝病的蛋白质代谢氨基酸代谢异常BCAA/AAA下降其它氨基酸，如蛋氨酸、色氨酸、谷氨酰胺、丙氨酸等多有上升BCAA/AAA的克分子比在正常人为3.03.5，急性病毒性肝炎为2.3，肝昏迷时为1.0以下氮摄入2021/7/20 星期二16肝病的蛋白质代谢：低白蛋白血症肝脏是合成Alb的惟一场所，每日合成约10g，体内总量约500g，半衰期为20日左右肝病早期Alb改变 - 急性肝病：Alb正常或略有下降 - 慢性肝病：Alb下降与肝病严重程度平行氮摄

6、入2021/7/20 星期二17肝病的蛋白质代谢：低白蛋白血症后果腹水形成诱发肝肾综合征影响机体对创伤的修复能力氮摄入2021/7/20 星期二18肝衰竭氮摄入问题 剧症肝炎与慢性肝功能衰竭不同，常见血清氨基酸显著增高肝衰竭时常见尿素循环障碍，输入大量氨基酸液可致血氨增高，加重肝性脑病TB:DB（反映肝细胞功能）及BUN（反映尿素循环）出现低值时氮质负荷宜加以控制 氮摄入2021/7/20 星期二19脂肪乳剂使用问题脂肪乳剂2021/7/20 星期二20脂肪乳剂使用问题：支持意见Forbes等认为FHF患者使用脂肪乳剂是安全的将LCT与MCT-LCT用于进展期慢性肝衰竭患者，结果提示慢性肝衰竭

7、患者使用脂肪乳剂也是安全的已证明伴有或不伴有肝衰竭的脓毒症患者可有效代谢脂肪乳剂 脂肪乳剂2021/7/20 星期二21脂肪乳剂使用问题：反对意见肝衰竭时肉毒硷活性降低，难以完成LCT摄取转化MCT毒性较强，不能单独使用FHF时Kupffer细胞功能障碍，处理脂肪乳剂能力降低 提出此类制剂使用应列为禁忌 脂肪乳剂2021/7/20 星期二22脂肪乳剂的使用禁忌证 严重酸中毒、低渗性脱水、低血钾、水过多 肾功能衰竭 凝血功能严重障碍 酮症酸中毒昏迷和糖尿病性前期昏迷 肝内胆汁淤积 冠心病和急性心肌梗死 脂质代谢障碍 肝肾功能不全 急性出血坏死性胰腺炎脂肪乳剂2021/7/20 星期二232021

8、/7/20 星期二242021/7/20 星期二25图 我科15例重型肝炎患者输注力保肪宁甘油三酯变化 脂肪乳剂2021/7/20 星期二26图 我科10例非肝病患者输注力保肪宁甘油三酯变化 脂肪乳剂2021/7/20 星期二27脂肪乳剂使用频度问题Wilfred建议在肝衰竭患者输注20%脂肪乳剂500ml，2/周，既可减少并发症，又不会有损肝功能 我科：脂肪乳剂250ml，2/周，更为安全输注不宜过快脂肪乳剂2021/7/20 星期二28肝硬化的营养学肝硬化营养学Arakawa. Y, et al. Hepatol. Res. 2004, 30S: S472021/7/20 星期二29碳水化

9、合物代谢障碍糖原贮存障碍胰岛素耐受增加肝性糖尿病糖原生成障碍代谢增加蛋白代谢障碍低白蛋白血症 渗透压降低 物质转运障碍 伤口痊愈延迟凝血因子减少 出血倾向氨基酸代谢障碍 肝性脑病脂肪代谢障碍脂肪吸收障碍多价不饱和脂肪酸浓度减低低胆固醇血症血清LDL浓度增加脂溶性维生素贮存减低脂溶性维生素运输障碍维生素A、D、E及K减低水贮留有效循环血浆容量降低 肾小球滤过率（GFR）降低 Na 重吸收增加5-HT增加及ADH分解减少缓激肽-肾素系统活性降低雌激素灭活减少肝硬化图1 肝硬化的营养学背景Arakawa. Y, et al. Hepatol. Res. 2004, 30S: S47肝硬化营养学202

10、1/7/20 星期二30图2 肝病患者的AAA水平比较Arakawa. Y, et al. Hepatol. Res. 2004, 30S: S47肝硬化营养学2021/7/20 星期二31图3 肝病患者的BCAA水平比较Arakawa. Y, et al. Hepatol. Res. 2004, 30S: S47肝硬化的营养学2021/7/20 星期二32图4 肝病患者的BCAA/AAA克分子 浓度比较（Fishers ration）Arakawa. Y, et al. Hepatol. Res. 2004, 30S: S47肝硬化营养学2021/7/20 星期二33图5 血中氨基酸动力学变

11、化Arakawa. Y, et al. Hepatol. Res. 2004, 30S: S47肝硬化的营养学2021/7/20 星期二34图6 肝硬化患者血BCAA降低的原因糖作为能源的贮备减少BCAA消耗增加因能源替换所致能源生成（ATP）减少碳水化合物代谢障碍（外周胰岛素抵抗）肌肉中氨的处理和代谢肌肉中含有众多BCAA代谢酶高氨血症高胰岛素血症BCAA摄入肌肉增多Arakawa. Y, et al. Hepatol. Res. 2004, 30S: S47肝硬化营养学2021/7/20 星期二35图7 肝硬化及其相关代谢性疾病患者 的糖原代谢障碍发生机制肝实质细胞数减少两餐之间糖耗量减少

12、糖原合成减少餐间进一步增加血糖浓度快相能量贮备脂肪动员血游离脂肪酸及酮体浓度增加胰腺胰岛素分泌增加外周组织中胰岛素耐受不健康的糖耐受蛋白分解代谢增加低蛋白血症肌团减少负氮平衡肝硬化营养学Arakawa. Y, et al. Hepatol. Res. 2004, 30S: S472021/7/20 星期二36图9 失代偿性肝硬化患者的营养疗法肝硬化营养学Arakawa. Y, et al. Hepatol. Res. 2004, 30S: S472021/7/20 星期二37图10 肝硬化不同阶段血清金属离子浓度的比较肝硬化营养学Arakawa. Y, et al. Hepatol. Res.

13、 2004, 30S: S472021/7/20 星期二38图11 慢性肝病患者血清锌/铜浓度之比肝硬化营养学Arakawa. Y, et al. Hepatol. Res. 2004, 30S: S472021/7/20 星期二39图12 慢性肝病患者血清金属和金属蛋白浓度与金属蛋白的相关关系金属蛋白Ca MgPFeCuZn前白蛋白*白蛋白*转铁蛋白*铜蓝蛋白*2-微球蛋白视网膜结合蛋白*肝硬化营养学Arakawa. Y, et al. Hepatol. Res. 2004, 30S: S472021/7/20 星期二40图13 慢性肝病患者血清锌浓度与Fischer比相平行肝硬化营养学Ar

14、akawa. Y, et al. Hepatol. Res. 2004, 30S: S472021/7/20 星期二41 图14 慢性肝病患者血清锌浓度与P-P呈反比Arakawa. Y, et al. Hepatol Res, 2004, 30S: S55肝硬化营养学2021/7/20 星期二42图15 慢性肝病血清硫酸锌超负荷试验Arakawa. Y, et al. Hepatol Res, 2004, 30S: S55肝硬化营养学2021/7/20 星期二43图16 慢性肝病患者硫酸锌负荷试验Arakawa. Y, et al. Hepatol Res, 2004, 30S: S55肝硬

15、化营养学 2021/7/20 星期二44BCAA疗法的评价和选择BCAA疗法Kato A, et al. Hepatol Res, 2004,30S: S312021/7/20 星期二45Fig. The BCAA-AAA hypothesisBCAA疗法2021/7/20 星期二46支链氨基酸疗法的利弊 纠正BCAA/AAA，减少血氨生成，抑制蛋白分解代谢高桥:BCAA治疗组存活率较低，多为一过性疗效，有效者BCAA及AAA均较低日本厚生省:1994年有92%剧症肝炎使用了BCAA制剂，1998年则降至60% BCAA疗法有重新评价的必要BCAA疗法2021/7/20 星期二47支链氨基酸疗

16、法的利弊(II)目前对剧症肝炎患者使用BCAA制剂的看法 - 首先应针对肠道内产氨细菌进行治疗 - BCAA增高时予以BCAA制剂可能无效 - 亚急性病例宜以BCAA制剂与复合氨 基酸制剂合用 - 根据血浆游离氨基酸、血氨及BUN掌 握BCAA制剂的使用与否，PTA10% 时不宜使用 BCAA疗法2021/7/20 星期二48表 肝硬化病人的蛋白及氨基酸代谢蛋白代谢：合成减少而分解增高 - 营养不良 - 肌团减少 - 负氮平衡 - 低白蛋白血症尿素合成减少 - 高氨血症 - 蛋白不耐受 - 血浆游离氨基酸失衡BCAAs减少 - AAAs增加 - 甲硫氨酸增加Kato A, et al. Hep

17、atol Res, 2004,30S: S31BCAA疗法2021/7/20 星期二49图1 不同Child-Pugh分类肝硬化患者的T.Bil、Alb及PT比较Kato A, et al. Hepatol Res, 2004, 30S: S31BCAA疗法2021/7/20 星期二50图2 不同child-Pugh分类肝硬化患者的前白蛋白、视网膜结合蛋白（RBP）及转铁蛋白比较Kato A, et al. Hepatol Res, 2004, 30S: S31BCAA疗法2021/7/20 星期二51图3 不同Child-Pugh分类肝硬化患者的BCAA、 酪氨酸及BTR（BCAA:酪氨酸）

18、比较Kato A, et al. Hepatol Res, 2004, 30S: S31BCAA疗法2021/7/20 星期二52图4 BCAA颗粒制剂对不同child-Pugh肝硬化病人Alb的影响Kato A, et al. Hepatol Res, 2004, 30S: S31BCAA疗法2021/7/20 星期二53图5 BCAA颗粒制剂对不同转氨酶水平肝硬化病人Alb的影响Kato A, et al. Hepatol Res, 2004, 30S: S31BCAA疗法2021/7/20 星期二54图6 有无水肿和腹水的失代偿性 肝硬化病人生化结果比较Kato A, et al. He

19、patol Res, 2004,30s: s34BCAA疗法2021/7/20 星期二55图7 肝衰竭病人使用BCAA颗粒剂及肠道营养2月后的 Alb、BTR（BCAA:酪氨酸）、RBC及B-NH3变化Kato A, et al. Hepatol Res, 2004,30s: s35BCAA疗法2021/7/20 星期二56肝硬化营养障碍特点肝脏糖原贮备减少糖耐量降低长期负氮平衡而致肌肉萎缩蛋白不耐症而致血氨增高氨基酸失衡：BCAA降低和AAA增高能量消耗亢进多价不饱脂肪酸缺乏脂溶性维生素（如Vit-A、D、K等）及微量元素（如亚铅、硒等）缺乏 肝硬化营养2021/7/20 星期二57Arak

20、awa. Y, et al. Hepatol Res, 2004, 30S: S552021/7/20 星期二58不同类型和病期的营养管理肝硬化院内两夜三日检查处理程序第一日普通饮食第二日行RQ测定，以评价清晨饥饿状态，当晚入睡前开始增频饮食第三日晨再测RQ，以评估治疗饮食效果。通过上述有关肝硬化患者营养状况及治疗饮食测评，对其出院后治疗饮食提供指导意见 肝硬化营养2021/7/20 星期二59常规治疗饮食( 标准饮食：1 800千卡，蛋白质60g) 早 餐 中 餐 晚 餐 6时 12时 18时增频治疗饮食(低蛋白标准饮食：1400千卡，蛋白质33g 加口服氨基酸制剂100g:420千卡，蛋白

21、质27g)氨基酸制剂 早 餐 中 餐 晚 餐 氨基酸制剂(清晨) （入睡前） 6时 12时 18时RQ测定 图 含氨基酸制剂的肝硬化治疗饮食 肝硬化营养2021/7/20 星期二60肝硬化患者营养疗法寝前小餐（LES）的研究肝硬化营养Tsuchiya M, et al. Hepatol Res, 20062021/7/20 星期二61表 肝硬化患者营养疗法程序Tsuchiya M, et al. Hepatol Res, 2006肝硬化营养2021/7/20 星期二62Tsuchiya M, et al. Hepatol Res, 2006肝硬化营养图1 1或2袋寝前小餐（LES）前后非蛋白呼

22、吸商（非蛋白呼吸商（npRQ）的比较2021/7/20 星期二63图2 1或2袋LES前后脂肪氧化率的比较Tsuchiya M, et al. Hepatol Res, 2006肝硬化营养2021/7/20 星期二64图3 1或2袋LES前后碳水化合物氧化率的比较Tsuchiya M, et al. Hepatol Res, 2006肝硬化营养2021/7/20 星期二65图4 LES（1或2袋）前后静息能耗/基础代谢率（REE/BMR）的比较Tsuchiya M, et al. Hepatol Res, 2006肝硬化营养2021/7/20 星期二66Tsuchiya M, et al. H

23、epatol Res, 2006肝硬化营养图5 LES（1或2袋）前后支链氨基酸/酪氨酸的比较2021/7/20 星期二67图6 LES（1或2袋）治疗前后血糖的AUC的比较Tsuchiya M, et al. Hepatol Res, 2006肝硬化营养2021/7/20 星期二68图7 不同Child-Pugh值患者LES（1或2袋）前后非蛋白呼吸商（npRQ）的比较Tsuchiya M, et al. Hepatol Res, 2006肝硬化营养2021/7/20 星期二69图8 LES治疗后肌酐高峰指数（CHI）和非蛋白呼吸商（npRQ）的关系Tsuchiya M, et al. He

24、patol Res, 2006肝硬化营养2021/7/20 星期二70图9 LES治疗前后1周肌酐高峰指数（CHI）和非蛋白呼吸商（npRQ）的关系Tsuchiya M, et al. Hepatol Res, 2006肝硬化营养2021/7/20 星期二71肝病治疗中的营养管理营养管理2021/7/20 星期二72肝病治疗中的营养原则只有对肝功能不全的病人进行特殊的饮食干预进餐次数增加 (夜里加餐)提供充足的脂肪：脂肪消化不良者除外避免蛋白质摄入过多 (80g/d) 或过少 (50g/d)：营养管理2021/7/20 星期二73肝性脑病实践指导：营养疗法急性HE：首日禁食蛋白饮食，短期（4日

25、）禁食不必要慢性HE：蛋白加双糖饮食可增强机体对蛋白的耐受植物和奶制品蛋白可提供更高热卡，前者还可提供大量的纤维素，有利于维护结肠正常菌群及酸化肠道蛋白摄入量 11.5g/d/kg主张口服BCAA制剂醋酸锌220mg，口服2/日；可减少二价阳离子的吸收营养管理2021/7/20 星期二74FHF病例的热量相关问题 显著肝坏死期间肝脏的糖利用能力降低动脉血酮体比(AKBR)0.7：肝细胞内线粒体可利用葡萄糖0.7：优先消费脂肪酸，导致酮体生成增多严重肝功能不全 - 热量摄入减少 - 内源性脂肪动员 - 糖原利用减少 - 蛋白分解代谢加强主张每日按2530千卡/kg体重进行补充 营养管理2021/

26、7/20 星期二75不同类型和病期的营养管理急性重症型 营养管理以食物疗法为主高蛋白和高热量摄入，热量为35千卡/kg，氮质为0.2g/kg注意如输液中热量过高可抑制食欲以乳果糖或硫酸新霉素预防肝性脑病 营养管理2021/7/20 星期二76不同类型和病期的营养管理剧症肝炎急性型 予以葡萄糖为主的输液疗法而无氮质负荷热量从25千卡/kg渐增至35千卡/kg以胰岛素调节血糖浓度血浆交换和血液透析滤过后测氨基酸分析BCAA呈低值，而AAA呈高值，可予以BCAA制剂BCAA和AAA均呈低值可予BCAA制剂加复合氨基酸制剂一般从小剂量开始，在监测血氨及肝性脑病的同时逐渐增加 营养管理2021/7/20

27、 星期二77不同类型和病期的营养管理剧症肝炎亚急性型与LOHF经反复人工肝治疗肝性脑病有效肝再生功能不全：营养管理不善感染致死较多见：良好的营养状况是预防感染的重要基础肝移植：依赖于营养管理营养管理2021/7/20 星期二78不同类型和病期的营养管理急性肝功能不全的恢复期 肝细胞再生明显，营养学上处于高代谢状态尽可能进食高蛋白(以植物蛋白为主）、高热量饮食预防脂肪肝：注意控制体重 营养管理2021/7/20 星期二79其他问题 维生素及微量元素的补充也应注意血浆交换后和肝衰竭中、晚期补充白蛋白尤为重要有关酸、碱、水、电解介质等营养管理应细致认真营养管理2021/7/20 星期二80易善复对严

28、重肝病的支持作用2021/7/20 星期二81病毒、药物、污染、酒精、不健康食物、脂肪等损伤因子是目前引起肝脏损害（脂肪肝和肝炎）的主要原因易善复2021/7/20 星期二82肝损伤包括肝细胞损伤肝细胞损伤机制及防治药物研究进展。实用药物与临床，2005；8（6):44-46易善复2021/7/20 星期二83各种损伤因子侵袭肝细胞胞膜空泡形成脂滴逐渐增大、聚集，引起肝细胞脂肪变肝细胞损伤一定引起肝细胞膜损伤Gores GJ, et al. Hepatology 1990;11(4):690-8易善复2021/7/20 星期二84损伤引起胞膜空泡融合，胞膜破裂脂质堆积，脂肪变，胞膜破裂Gore

29、s GJ, et al. Hepatology 1990;11(4):690-8易善复2021/7/20 星期二85肝功能损伤肝细胞对有害物质的耐受性下降解毒功能受损膜结合的酶(脂代谢酶和解毒酶)活性下降代谢功能受损肝细胞中ALT/AST溢出各种病因均导致肝细胞膜结构的破坏ALTAST胞膜破裂磷脂丢失,脂质双层结构破坏血液中ALT/AST升高刘建军等。 医学综述 2001；7（2）：1078易善复2021/7/20 星期二86细胞膜磷脂丢失结构破坏肝细胞受损肝细胞膜损伤各种病因侵袭肝脏肝细胞膜破裂肝功能损伤ALT/AST升高恢复肝功能，修复肝细胞膜至关重要易善复2021/7/20 星期二87易

30、善复:人体必需的磷脂,肝细胞膜、亚细胞膜的基本构架易善复(多烯磷脂酰胆碱PPC)Lieber CS, et al. Alcohol 2004;34:9-19易善复2021/7/20 星期二88易善复，进入肝脏,补充丢失的磷脂易善复(多烯磷脂酰胆碱PPC)Lieber CS, et al. Alcohol 2004;34:919易善复2021/7/20 星期二89易善复(PPC)恢复肝细胞膜的完整结构Lieber CS, et al. Alcohol 2004;34:919胡国平等。中国循证医学杂志 2005年第5卷第7期 543-8易善复2021/7/20 星期二90易善复不仅有效修复肝细胞膜

31、且对恢复肝功能至关重要恢复肝细胞膜的完整结构ALTAST血液中ALT/AST降低阻止ALT/ AST溢出恢复肝细胞膜屏障作用抵御了肝细胞对有害物质的耐受性提高了营养物质和电解质跨膜交换,增加了酶类活性解毒功能改善代谢功能改善易善复_有效恢复肝功能胡国平等。中国循证医学杂志 2005年第5卷第7期 543-8易善复2021/7/20 星期二91恢复细胞膜完整结构恢复肝脏功能修复受损肝脏细胞易善复(PPC)补充丢失磷脂易善复修复肝细胞膜，有效恢复肝功能易善复2021/7/20 星期二92肝损伤的主要病因、表现和机制肝损伤的主要原因 - 损伤因子：药物、病毒、酒精等 - 其他危险因素：高脂饮食、糖代

32、谢紊乱肝损伤的主要表现：肝细胞脂肪变性肝细胞脂肪变性的主要机制：肝细胞膜的损伤，膜磷脂丢失易善复2021/7/20 星期二93易善复修复肝细胞膜，有效恢复肝功能 人体必需磷脂，肝细胞膜、亚细胞膜的基 本骨架 修复肝细胞膜，重建肝细胞膜结构 从根本上遏制ALT/AST溢出，降低血清 ALT/AST不反弹 有效促进肝功能恢复 - 恢复肝细胞内酶的活性，改善代谢功能 - 加强肝细胞对有害物质的耐受性 - 提高解毒功能易善复2021/7/20 星期二94易善复适应证急性或慢性肝炎肝硬化肝性昏迷肝中毒症由各种原因引起的肝脏脂肪变性，胆汁淤积易善复2021/7/20 星期二95水电酸碱失衡的防治2021/7/20 星期二96总体纠正水、电解质紊乱是防治酸碱失衡的重要手段呼碱：治疗原发病是防治呼碱的主要措施代碱：消除医源性因素如合理使用利尿剂、皮质激素和碱性药物代酸：防治各种并发症如感染、肝肾综合征和上消化道出血酸碱失衡的防治2021/7/20 星期二97三重酸碱失衡（TABA）的处理 治疗非常棘手，目前尚无理想的方法 pH正常或接近正常时以治疗原发病为主可酌情输注生理盐水，以缓冲酸碱血症，促进未测定的阴离子（UA）的排泄注意电解质紊乱的