2020版CSCO胃癌诊疗指南胃癌病理与分子检测解读课件

1、第1页，共45页。胃癌病理与分子检测：指南解读与更新Xxx医院xxxx专家第2页，共45页。一、胃癌诊断二、胃癌综合治疗非转移性胃癌的治疗可手术切除胃癌的治疗不可手术切除胃癌的治疗晚期转移性胃癌的治疗晚期转移性胃癌的药物治疗选择胃癌局部复发与单一远处转移的综合治疗三、随访四、遗传筛查和管理 五、附录指南框架第3页，共45页。12病理诊断指南与更新常规病理诊断分子病理诊断第4页，共45页。*当活检无法取得确诊时，刷片或灌洗液细胞学检测可用于确认是否存在肿瘤病理学诊断组织病理学诊断标本类型级推荐级推荐级推荐体检查光镜下检查活检标本*记录组织与 数明确病变性质和组织学类型肿瘤/肿瘤良性/恶性组织学类

2、型浸润层次（如果有）免疫组化标记物检测m于组织学类型鉴别 诊断、明确管和淋 巴管侵犯、肿瘤细胞 增殖活性评估等评估是否幽门 螺杆菌（ HP） 感染n（1B类证据）内镜下切除标本a（EMR/ESD）肿瘤部位b肿瘤（cm3）上内瘤变/腺瘤级别（级别） 浸润性癌：组织学类型d/Lauren分型e组织学分级浸润深度平切缘和基底切缘管、淋巴管侵犯同上早期胃癌体类型k同上第5页，共45页。组织病理学诊断-续表标本类型级推荐级推荐级推荐体检查光镜下检查术前辅助治疗的术切 除标本#术标本类型 肿瘤部位肿瘤（cm3）肿瘤距近/远侧断缘距离淋巴结检出数和分组（少 检获16枚、最好检获30枚淋 巴结）c组织学类型/

3、Lauren分型/组织学分级（G1、G2、G3） 浸润深度（pT分期）f管、淋巴管、神经侵犯近/远侧切缘g管/指肠侵犯情况（如切 取）淋巴结转移数/ 受检淋巴结数（pN分期） 癌结节数h远处转移（pM分期）ipTNM分期（第8版）b同上进展期胃癌体类 型l同上术前新辅助治疗的术切 除标本#同上（对于明显肿物的标本应仔 细检查并多点取材，以免误判 肿瘤治疗反应和临床病理分期同上肿瘤退缩分级（TRG）jypTNM分期（第8版）同上同上第6页，共45页。一、病理学诊断在胃癌诊治中的作用 二、一般原则与流程三、胃癌组织病理学诊断 I 级推荐(8th pTNM)大体检查描述项目组织学诊断、治疗反应评价与

4、分期标准四、胃癌组织病理学诊断II级推荐：免疫组化诊断及鉴别诊断III级推荐：HP五、胃癌分子分型I 级推荐-指导靶向及免疫治疗：HER2与MSI/dMMR状态 II 级推荐：评估PD-L1表达状态EB病毒感染状态III级推荐-分子指导治疗：NGS检测 NTRK融合基因检测 III级推荐-预后评估：HER2 MSI/dMMR2020版CSCO指南病理学诊断要点解析:第7页，共45页。组织学诊断是胃癌诊治的依据明确肿瘤的性质、部位、范围等为个体化治疗方案(手术、放、化疗、靶向治疗等)提供依据手术后病理诊断是肿瘤系统信息的手段明确肿瘤的组织学类型/分级明确pTNM分期、准确评估预后确定ypTNM分

5、期、提供客观治疗反应评估体系分子病理学检测指导预后评估与治疗预测靶向治疗、免疫治疗、化疗药物选择、疗效预测等提供依据病理学诊断在胃癌诊治中的作用第8页，共45页。一般原则与流程胃癌病理诊断与技术操作流程第9页，共45页。固 定 液：推荐10%-13% 中性福尔马林，避免使用含有重金属的固定液固定液量：必须大于所固定标本体积的10倍。 固定温度：正常室温。固定时间：6-48h。ESD标本组织标本固定的基本要求第10页，共45页。.胃镜活检标本核对送检标本数量，送检活检标本必须全部取材。将标本包于纱布或柔软的透水纸中 以免丢失。.内镜下粘膜下层切除(ESD)标本送检标本展平固定(室温/12-48h

6、)，标记方位。记录肿瘤的大小，各方位距切缘的距离。 垂直于胃壁，每间隔0.2-0.3cm平行切开标本，分成适宜大小的组织块，推荐按同一包埋方向全部取材。记录组织块对应的方位。组织标本取材的基本要求第11页，共45页。C. 胃切除术标本：肿瘤及切缘：肿瘤充分取材，根据不同区域常规取材，肿瘤4块，含肿瘤浸润最深处1-2块 全层厚度肿瘤，以判断肿瘤侵犯的最深层次。肿瘤与瘤旁交界部组织1-2块，观察肿瘤与邻近 胃黏膜关系。切取远端、近端手术切缘，常规至少各1块。早期胃癌(EGC)、术前新辅助治疗完全缓解的病例须全病灶取材。推荐取材组织体积：不大于长2.0宽1.5厚0.3cm组织标本取材的基本要求第12

7、页，共45页。胃癌组织病理学诊断I级推荐手术切除/根治术标本大体检查描述项目标本的类型(ESD/胃大部/全胃切除等)肿瘤的部位(EGJ*)大体类型原发瘤大小(cm3)肿瘤距口、肛侧断缘的距离(cm)淋巴结检出数目与分组记录(至少16枚；理想 30枚)第13页，共45页。TNM病理分期(pTNM)采用AJCC/UICC第8版pTNM前加前缀m、r和y分别代表多发性原发肿瘤、复发性肿瘤和治疗后肿瘤的TNM病理分期WHO组织学分型与Lauren分型(IHC：组织学类型鉴别诊断)胃癌的组织学分级浸润深度(T分期系统)切缘情况(距切缘1mm见癌细胞为切缘阳性)血管、淋巴管、神经浸润 (必要时IHC：确认

8、脉管/神经侵犯)淋巴结转移(N分期：分组记录 转移淋巴结数/受检淋巴结数检出Ln数16枚)远隔脏器转移(M分期)*胃癌病理TNM分期(pTNM) (第8版)光镜下组织学诊断与分期标准第14页，共45页。#如果有条件的单位，推荐使用标准化的报告模 板，有助于诊断规范化 与后续临床分析，报告 模板供参考使用病理号：ID号：姓名：性别：年龄：职业：联系电话：病区：床号：病历号：旧病理号：送检医院：送检医生：送检日期：标本类型：近端胃切除术/远端胃切除术/全胃切除术/未具体说 明切除标本大小：胃小弯 cm，胃大弯 cm，厚度 cm；肿瘤所在位置：贲门/胃体/胃底/胃窦肿瘤距上切端距离： cm肿瘤距下切

9、端距离： cm肿瘤大体类型：溃疡型/浸润型/蕈样型/隆起型肿瘤大小： * * cm 颜色：灰红/灰黄/灰白/灰褐质地：软/中/硬/出血/坏 死侵犯深度：肉眼浸润深度组织学类型：（如：管状腺癌）组织学分级：（如：中分化）Lauren分型：弥漫型/肠型/混合型浸润深度：（如：浸润至外膜层）侵犯邻近器官：脉管内癌栓：（-）神经束侵犯：（-）标本上切缘：（-）标本下切缘：（-）淋巴结转移情况：转移数/淋巴结总数（0/29）胃小弯淋巴结：（/）；胃左动脉旁淋巴结：（/）；胃右动脉旁淋巴结：（/）；幽门上淋巴结：（/）；幽门下淋巴结：（/）；贲门旁淋巴结：（/）；胃大弯淋巴结：（/）；肝总动脉旁淋巴结：（

10、/）。免疫组化：MLH1(), PMS2(), MSH2(), MSH6(), HER-2(), EBERs(), 其它：备注：病理分期：pTxNxMx病理规范化报告模板第15页，共45页。d. 胃癌组织病理学分类参照WHO消化系统肿瘤病理学和遗传学分类（2010版）3关 于胃癌的组织学分类标准（附录4.5.3.2），有条件的单位也可使用2019年版的WHO消化 系统肿瘤学分类（附录4.5.3.3）上皮性肿瘤癌前病变腺瘤8140/0上皮内瘤变（异型增生），低级别8148/0上皮内瘤变（异型增生），高级别8148/2癌8148/腺癌8140/3乳头状腺癌8144/3管状腺癌8145/3粘液腺癌8

11、260/3低粘附性癌（包括印戒细胞癌和其它亚型）8211/3混合型腺癌8480/3良性上皮性肿瘤及癌前病变腺上皮内瘤变，低级别8148/0腺上皮内瘤变，高级别8148/2锯齿状异型增生，低级别8213/0锯齿状异型增生，高级别8213/2肠型异型增生8213/2小凹型（胃型）异型增生8213/2胃凹型异型增生8213/2肠型腺瘤，低级别8144/0肠型腺瘤，高级别8144/2散发性肠型胃腺瘤8144/2综合征性肠型胃腺瘤8144/22010年版WHO2019年版WHO胃癌组织病理学分类第16页，共45页。肠型胃癌弥漫型胃癌第17页，共45页。肠型：常发生于肠上皮化生的背景，肿瘤主要由高至中分化

12、的异型腺体组成，有时在肿瘤浸润前缘可呈现低分化弥漫型：肿瘤由粘附性差的细胞组成，广泛浸润胃壁，很少或没有腺体形成，细胞通常 体积小、圆形，散在或小簇状排列，间质纤维增生明显混合性：含有大致相同数量的肠型与弥漫型的胃癌。Lauren分型的具体含义解读第18页，共45页。肿瘤退缩分级（TRG）光镜下所见0（完全退缩）无肿瘤细胞残留（包括淋巴结，分期为ypT0N0cM0）1（退缩良好）仅见单个或小灶癌细胞残留2（部分退缩）肿瘤残留但少于纤维化间质3（无退缩）广泛肿瘤残留，无或少量肿瘤细胞坏死备注TRG评分仅限于原发肿瘤病灶；肿瘤细胞是指存活的瘤细胞，不包括退变、坏死细胞；放/化疗后可能出现大的无细胞

13、黏液湖，不能将其认为肿瘤残余。肿瘤术前辅助治疗效果评估（肿瘤退缩分级）第19页，共45页。胃癌分子诊断解读与更新分分型级推荐级推荐级推荐经组织病理学确诊后，需进 相关分检测，根据分分型 指导治疗所有经病理诊断证实为胃腺癌的病例均有必要进HER2 检测a-d（1A类证据）；对拟采PD-1/PD-L1抑制剂 治疗的胃癌患者，推荐胃癌 组织中评估PD-L1表达状态f-g（2A类证据）、和EB病毒感染状态（2A证据）MSI/dMMR状态（2A类证据NGS检测l（3级证据） NTRK 融合基因检测 h（2B类证据）推荐胃癌组织中评估MSI/dMMR状态（1B类证据）e胃癌预后相关分的检测胃癌组织中HER

14、2 检测i（3类证据）胃癌组织中MSI/MMR检 测j-k,m（3类证据）第20页，共45页。手术标本HER2活检标本(不考虑着色肿瘤细胞百分比)评分状态无反应或10%肿瘤细胞着 色任何肿瘤细胞无着色0阴性10%肿瘤细胞微弱或隐约 可见膜染色；仅部分细胞膜 染色肿瘤细胞团微弱或隐约可见膜着色1+阴性10%肿瘤细胞弱至中度的 基底侧膜、侧膜或完全性膜 染色肿瘤细胞团有弱到中度的基底侧膜、侧 膜或完全性膜染色(至少有5个成簇的肿 瘤细胞着色)2+不确定10%肿瘤细胞基底侧膜、 侧膜或完全性膜染色肿瘤细胞的基底侧膜、侧膜或完全性膜 强染色(至少有5个成簇的肿瘤细胞着色)3+阳性胃癌标本HER2免疫组

15、化检测结果判读和评分标准IHCO/I+阴性2+不确定3+阳性报告为HER2阴性ISH报告为HER2阳性不适合抗HER2治疗适合抗HER2治疗无扩增扩增HER2检测流程HER2信号总数/CEP17信号总数评价1.8阴性1.8-2.0 再计数20个细胞或由另一位医生计数 90%。随着肿瘤病期进展(如复发、转移等)，HER2表达状态可能发生改变；放/化疗、新辅 助治疗可以改变HER2的表达状态。因此，对于放、化疗和新辅助治疗后的癌灶及复 发、转移癌灶，如能获得足够肿瘤组织标本，建议重新进行HER2检测。第22页，共45页。PD-L1 单克隆抗体已被批准用于包括晚期 胃癌在内的多种肿瘤。* 胃癌细胞P

16、D-L1 表达率为 12% 50%， 与 CD8 细胞浸润密切相关， 还与肠型、 近端胃癌、EBV 阳性、MSI-H 等呈正相 关；有研究发现 PD-L1 阳性患者人群的 客观有效率明显高于阴性患者人群。胃癌分子分型II 级推荐：PD-1/PD-L1检测第23页，共45页。对临床上拟采用PD-1/PD-L1 抑制剂治疗的 胃癌病例，推荐采用免疫组化法检测胃癌组 织PD-L1 的表达。PD-L1 阳性反应定位于细胞膜，PD-L1 阳 性标准为 1% 的肿瘤细胞或肿瘤局部浸润 的免疫细胞呈特异性阳性反应。拟采用PD-1/PD-L1 抑制剂治疗的胃癌病例， 推荐检测EBV 感染状态和MSI/dMMR

17、状态。*由于PD-L1 阳性判断标准和评分系统在不同 的研究中使用不同的检测抗体/ 靶向治疗抗体（如：IHC 22C3（Dako）pembrolizumab；IHC 28-8（Dako）nivolumab；SP263（Roche）durvalumab；SP142（Roche）atezolizumab） 和存在不统一性，导致 迄今在确定肿瘤组织PD-1/PD-L1 阳性表达 阈值以帮助识别可能对免疫治疗有效病人方 面存在很大的不确定性。国内病理界缺乏广 泛共识。胃癌组织中PD-1/PD-L1免疫组化检测：第24页，共45页。错配修复(MMR)蛋白的检测：免疫组织化学方法检测4个常见MMR蛋白(M

18、LH1 、MSH2、MSH6和PMS2)的表达，阳性表达定位于细胞核。微卫星不稳定(MSI)：建议采用美国国家癌症研究院(NCI)推荐的5个微卫星(MS)检测 位点(BAT25,BAT26,D5S346,D2S123,D17S250)，判断标准为三级：MSS微卫星稳定， MSI-L微卫星低度不稳定，MSI-H微卫星高度不稳定。MSI/dMMR检测方法与评价标准第25页，共45页。MSS 型胃癌dMMR/MSI 型胃癌第26页，共45页。结果判读(参考CRC)第27页，共45页。胃癌靶向治疗发展，分子病理势在必行社会发展及健康重视对胃癌的诊治提出深层次的需求第28页，共45页。h. NTRK基因

19、融合涉及NTRK1、NTRK2或NTRK3是多种类型肿瘤的致癌驱动因子。这些融合可以使用多种方 法进行检测：包括肿瘤DNA与RNA测序，以及血浆游离DNA。TRK抑制剂（如larotrectinib或entrectinib） 可用于治疗NTRK融合阳性的肿瘤患者，而且具有很高的应答率(75%)20。因此，FDA授权批准了针对 NTRK基因融合阳性的实体瘤使用TRK抑制剂靶向治疗。分子病理更新要点1：增加NTRK融合基因检测推荐分分型级推荐级推荐级推荐经组织病理学确诊后，需进 相关分检测，根据分分型 指导治疗所有经病理诊断证实为胃腺癌的病例均有必要进HER2 检测a-d（1A类证据）；对拟采PD

20、-1/PD-L1抑制剂 治疗的胃癌患者，推荐胃癌 组织中评估PD-L1表达状态f- g（2A类证据）和EB病毒感 染状态（2A证据）NGS检测l（3级证据）推 荐 胃 癌 组 织 中 评 估MSI/dMMR状态（1B类证据）eNTRK 融合基因检测 h（2B类证据）第29页，共45页。JCO Precis Oncol. 2018;2018:10.1200依据1NTRK融合基因的激活机理第30页，共45页。Ann Oncol. 2019 1;30 (Suppl_8):viii16-viii22. Ann Oncol. 2019; 30 (Suppl 8): viii36viii40.依据2NTR

21、K融合基因的检测方法第31页，共45页。Lancet Oncol. 2020 Feb;21(2):271-282.48例NTRK基因融 合阳性的泛肿瘤， NRK抑制剂缓解 PCR（57%）依据3TRK抑制剂在NTRK融合基因阳性实体瘤的治疗反应第32页，共45页。Next-generation sequencing for stomach cancer: what is the future?第33页，共45页。II级推荐二代测序（NGS）提供了同时评估胃癌基因改变的机会，当可供检测的组织有限时，且患者无法 接受其它检测时，考虑进行NGS检测，但应注意NGS的局限性。分子病理更新要点2：增加N

22、GS评价胃癌基因改变的推荐分分型级推荐级推荐级推荐经组织病理学确诊后，需进 相关分检测，根据分分型 指导治疗所有经病理诊断证实为胃腺癌的病例均有必要进HER2 检测a-d（1A类证据）；对拟采PD-1/PD-L1抑制剂 治疗的胃癌患者，推荐胃癌 组织中评估PD-L1表达状态f- g（2A类证据）和EB病毒感 染状态（2A证据）NGS检测l（3级证据）推 荐 胃 癌 组 织 中 评 估MSI/dMMR状态（1B类证据）eNTRK 融合基因检测 h（2B类证据）第34页，共45页。Nature. 2014;513(7517):202-9.依据1胃癌的分子分型第35页，共45页。Ther Adv M

23、ed Oncol. 2019;11:1758835919848189.依据2胃癌分子分型生物学特点第36页，共45页。Nat Med. 2015 May;21(5):449-56.依据3胃癌分子亚型与患者预后关系密切第37页，共45页。Tumor pathologic-genomic profiling:Targeted tumor sequencingNanotring (MEK signature)IHC panel: MMR, EBV status, PDL1, c-METSerial ctDNA sequencingCancer Discov. 2019;9(10):1388-1405

24、.依据4基因概况指导胃癌靶向治疗第38页，共45页。f-g：注释增加PD-L1检测标本要求“适合行PD-L1检测标本中的肿瘤细胞必须100个肿瘤细胞”和CPS评分解读 “CPS=PD-L1染色细胞（包括肿瘤细胞、巨噬细胞与淋巴细胞等）总数/镜下肿瘤细胞总数（100视野）”分子病理更新要点3：增加PD-L1检测标本要求及CPS评分解读分分型级推荐级推荐级推荐经组织病理学确诊后，需进 相关分检测，根据分分型 指导治疗所有经病理诊断证实为胃腺癌的病例均有必要进HER2 检测a-d（1A类证据）；对拟采PD-1/PD-L1抑制剂 治疗的胃癌患者，推荐胃癌 组织中评估PD-L1表达状态f- g（2A类证据）和EB病毒感 染状态（2A证据）NGS检测l（3级证据）推 荐 胃 癌 组 织 中 评 估MSI/dMMR状态（1B类证据）eNTRK 融合基因检测 h（2B类证据）第39页，共45页。CPS1CPS10Ann Oncol. 2019;30(9):1479-1486. Josep Tabernero at 2019 ASCO Annual Meeting依据1 抗PD-1治疗在胃癌的有效性及预测标记物第40页