慢性乙型肝炎患者合理使用抗病毒药物的原则和方法

1、慢性乙型肝炎患者合理使用抗病毒药物的原则和方法2坏消息和好消息，好消息和坏消息您要知道慢性乙型肝炎的一些常识抗病毒很重要，合理用药更为重要长期监测和管理是维持疗效的保证演讲内容 3坏消息和好消息，好消息和坏消息您要知道慢性乙型肝炎的一些常识抗病毒很重要，合理用药更为重要长期监测和管理是维持疗效的保证演讲内容 4感染人数巨量“乙型肝炎大国”代代相“传”传染，不是遗传不抗病毒治疗后果严重晚期肝病病死率很高有了可治疗药物缺陷和遗憾不少医患双方交流不够认识误区较多乙肝歧视严重患者及其家庭苦不堪言慢性乙型肝炎很可怕吗？真的很可怕！ 5急性HBV感染慢性乙肝肝硬化肝癌失代偿期肝硬化5年病死率70-86%代

2、偿期肝硬化5年病死率14-20%青少年和成人期5-10%12-25%5年6-15%5年25-30%婴幼儿期新生儿期90肝衰竭乙型肝炎病毒感染的进程6医学支持强大全球科技人员关注慢乙肝，我们每天研讨慢乙肝每一年有改变，每10年左右有突破性进展国际上有多部指南，中国两次修订指南，规范诊治政策支持强大党和政府高度重视乙肝特殊群体和乙肝研究科研经费投入很多医疗保险给予了特殊政策从法规层面上干预乙肝歧视慢性乙型肝炎很可怕吗？其实不可怕！7一定是通过血液途径传播疫苗和乙肝免疫球蛋白注射已经产生巨大效果儿童发病率已经明显下降高危人群可预防意外暴露可以预防人群HBsAg携带率明显下降慢乙肝可以不再“传宗接代”

3、乙肝相关严重肝病可治可防现有的抗病毒治疗药物和治疗方案比较理想慢性乙型肝炎很可怕吗？其实不可怕！ 81992干扰素被批准慢乙肝治疗1998拉米夫定200320052007Peg干扰素阿德福韦恩替卡韦替比夫定2008替诺福韦？抗乙肝病毒治疗药物研发速度很快920012005200720042006200820032000200920102012APASL1AASLD2中国指南14美国乙肝治疗规范10APASL11AASLD9美国乙肝治疗规范8APASL7美国乙肝治疗规范5AASLD6EASL4APASL3APASL 2012 指南更新15NEWEASL13AASLD12中国指南EASL16慢性H

4、BV感染处理指南的诞生和更新10疗效的问题长期治疗的问题药物的严重副作用的问题经济负担的问题耐药的问题新的问题也随之出现了！11坏消息和好消息，好消息和坏消息您要知道慢性乙型肝炎的一些常识抗病毒很重要，合理用药更为重要长期监测和管理是维持疗效的保证讲解内容 12乙肝病毒一定是通过血液途径传播的血和血制品传播经破损的皮肤粘膜传播母婴传播性接触传播HBV不经呼吸道和消化道传播，工作接触不会传播经吸血昆虫 (蚊、臭虫等) 传播未被证实13“对于HBsAg阳性母亲的新生儿，应在出生后24h内尽早 (最好在出生后12h内)注射乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG) ，剂量应100 IU，同时在不同部位接种10g

5、重组酵母或20g中国仓鼠卵母细胞 (CHO) 乙型肝炎疫苗，可显著提高阻断母婴传播的效果(II-3)”“对HBsAg阴性母亲的新生儿可用5g重组酵母或10g CHO乙型肝炎疫苗免疫”新生儿接种疫苗可有效预防乙肝142006年与1987年流调结果：不同年龄组HBsAg携带率比较2006年流调结果：不同年龄组免疫和未免疫人群HBsAg携带率比较1992年和2006年两次流行病学调查15慢性乙型肝炎：HBeAg阳性慢乙肝（“大三阳”慢乙肝）HBeAg阴性慢乙肝（“小三阳”慢乙肝）隐匿性慢乙肝HBV携带者HBsAg携带者慢性HBV感染有哪些表现形式？16乙型肝炎肝硬化代偿期肝硬化 失代偿期肝硬化静止期

6、肝硬化活动期肝硬化慢性HBV感染有哪些表现形式？肝衰竭急性肝衰竭亚急性肝衰竭慢性肝衰竭慢加急性肝衰竭17原发性肝癌90%95%与慢性病毒性肝炎有关在HBV感染的任何阶段均可发生是病毒本身以及肝损害两方面累积的结果目前已经有接近治愈的可能慢性HBV感染有哪些表现形式？18乙型肝炎病毒是DNA病毒，3200bp大小，只有寄生在肝细胞中才能繁殖病毒的蛋白质成分和核酸成分有预防和诊断意义慢乙肝有关名词解释19 HBsAg抗-HBs（第一对） HBeAg抗-HBe（第二对） HBcAg抗-HBc（半个对）两对半20“大三阳”：HBsAg(+) 抗HBs(-)HBeAg(+)抗HBe(-)抗HBc(+)“

7、小三阳”：HBsAg(+) 抗HBs(-)HBeAg(-)抗HBe(+)抗HBc(+)“大三阳”和“小三阳”21绝大多数医院两对半化验单的2阳性可能是急性乙肝恢复后可能是隐性感染恢复后可能是注射疫苗的结果可能是有效治疗的结果病毒一定是阴性的，不是现症患者、没有传染性终身免疫表面抗体（抗-HBs）阳性22HBV DNA是病毒的基因，基因在病毒一定在病毒DNA的量代表病毒量定量检查结果用“次方拷贝/毫升”，或“次方IU/毫升”表示量的高低与病情不呈比例，但长期存在与预后有关HBV DNA的有无或多少决定是否有传染性抗病毒治疗首先追求的目标就是要使DNA“转阴”“低于最低检测限”是正规的表达法病毒耐

8、药就是指首先发生在基因上的耐药乙肝病毒DNA（HBV DNA）23坏消息和好消息，好消息和坏消息您要知道慢性乙型肝炎的一些常识抗病毒很重要，合理用药更为重要长期监测和管理是维持疗效的保证讲解内容 24抗病毒很重要，合理用药更为重要抗病毒治疗的必要性有哪些？为什么？目前有哪些抗病毒药物？特性如何？如何选择抗病毒药物？依据什么？哪些情况是您不愿意接受的？怎么办？25抗病毒很重要，合理用药更为重要抗病毒治疗的必要性有哪些？为什么？目前有哪些抗病毒药物？特性如何？如何选择抗病毒药物？依据什么？哪些情况是您不愿意接受的？怎么办？26台湾的REVEAL研究给我们很大启发乙肝病毒长期和大量存在容易发展为肝硬

9、化乙肝病毒长期和大量存在容易发展为肝癌抑制病毒复制有可能防治肝硬化和肝癌27随访年数肝硬化累计发生率 (病人比例%)基线 HBV DNA水平, copies/mL趋势时序检验106 (n=602)105106 (n=333)104105 (n=628)300104 (n=1,150)300 (n=869)2010012345678910111213040304.5%5.9%9.8%23.5%36.2%肝硬化累计发生率所有研究对象 (n=3,582)初始病毒含量与肝硬化发病率相关REVEAL2814121086420012345678910111213随访年数基线HBV DNA水平 (copie

10、s/ml)106105106104105300104300N = 365314.89%12.17%3.57%1.37%1.30%HCC累计发生率 (%)初始病毒含量与肝癌的发生率有关REVEAL29出现疾病进展的比例疾病进展的时间 (月)安慰剂 (n=215)ITT 人群拉米夫定 (n=436)p=0.001拉米夫定安慰剂P=0.00121%9%拉米夫定长期抗病毒干预治疗的效果得到验证肝硬化减轻30拉米夫定P=0.023出现疾病进展的比例疾病进展的时间 (月)安慰剂安慰剂 (n=215)ITT 人群拉米夫定 (n=436)p=0.00110%4%肝硬化减轻（Child-Pugh评分）拉米夫定3

11、1安慰剂 (n=215) 拉米夫定 (n=436)诊断HCC的比例诊断时间（月）拉米夫定安慰剂P=0.047拉米夫定安慰剂10%5%减少原发性肝癌的发生拉米夫定32Histologic improvement*7396Proportion of patients (%)02040608010048 WeeksLong-term41/5655/57Improvement in Ishak fibrosis score( 1-point decrease)328802040608010048 WeeksLong-term18/5650/57Proportion of patients (%)100

12、% patients achieved HBV DNA 300 copies/mL at the time of long-term biopsy恩替卡韦改善肝脏的组织学33Ishak fibrosis score123456Missing088% of patients in the long-term histology cohort who received continuous ETV achieved improvements in Ishak Fibrosis ScorePatients (n)0102030405060BaselineWeek 48Long-term长期治疗后肝纤

13、维化明显减轻恩替卡韦34抗病毒很重要，合理用药更为重要抗病毒治疗的必要性有哪些？为什么？目前有哪些抗病毒药物？特性如何？如何选择抗病毒药物？依据什么？哪些情况是您不愿意接受的？怎么办？35干扰素普通干扰素长效干扰素（聚乙二醇干扰素）派罗欣佩乐能核苷类药物拉米夫定阿德福韦恩替卡韦替比夫定替诺福韦我们已经拥有哪些抗病毒药物？36抗病毒药物选择干扰素还是核苷类药物？干扰素有限疗程表面抗原清除率高兼有抗纤维化和抗癌作用无耐药性需肌肉注射副作用明显且重抑制病毒复制能力弱适应人群小不可用于失代偿期肝硬化价格较高核苷类口服给药，方便易行副作用小且轻抑制病毒能力强价格相对便宜治疗期限不能确定耐药及其处理困难不

14、能彻底清除病毒孕妇和胎儿安全问题不确定37正面观： 抗乙肝病毒核苷类药物“元 老”，功不可没 迄今没有发现严重不良反 应，安全性好 价格最便宜 抑制病毒复制较快、较强 临床研究资料最翔实和丰富反面观： 耐药发生率很高（最高）， 不能作为抗病毒一线药物 是否诱导耐药有待证实 抑制病毒复制能力一般 有报告晚期肝病患者停药后 反弹，加重病情拉米夫定38正面观： 耐药发生率较低 国内唯一的“挽救”治疗药 物，可用于现有三种药物耐 药突变后的联合治疗 价格便宜 国产化率最高 反面观： 单用抗病毒效果较差 原发应答不佳比例最高 轻度肾损害作用明确 降低血磷阿德福韦酯39正面观： 抑制病毒复制的能力较强 耐

15、药发生率居中 一年研究结果显示有高于其 他核苷类药物的E抗原血清转 换率 唯一FDA批准的妊娠B级药 物，国内研究证明孕妇全程 服药是安全的反面观： 疗效居中、耐药发生率居 中、售价居中 骨骼肌损害最多见，是严重 的不良反应，可致瘫痪，但 换药或停药后可恢复替比夫定40正面观： 抑制病毒复制的能力很强 高基因屏障，耐药发生率最 低 欧美指南推荐为一线抗病毒 药物 具有改善肝组织学的资料 无严重不良反应反面观： 3期临床试验的耐药数据有一 定缺陷 动物实验30倍使用剂量可致 小鼠肺腺瘤恩替卡韦41抗病毒很重要，合理用药更为重要抗病毒治疗的必要性有哪些？为什么？目前有哪些抗病毒药物？特性如何？如何

16、选择抗病毒药物？依据什么？哪些情况是您不愿意接受的？怎么办？42您如何选药？您可能根本不懂不主动选您可能没有机会选医生不让您选您可能被治得很尴尬没信心选您可能了解到过多信息没法选避免按价选避免随意选避免侥幸选避免犹豫选43我们如何选药？根据各种指南规范选药参照权威报告试验选药根据个人实践经验选药综合病人情况专家选药44欧美指南怎么说？2009 AASLD 指南（美国指南）由于长期使用中的高耐药发生率，不主张优先考虑拉米夫定和替比夫定，除非打算短期使用推荐将聚乙二醇干扰素、恩替卡韦和替诺福韦作为一线抗病毒药物2009 EASL指南（欧洲指南）恩替卡韦和替诺福韦由于其是强效病毒抑制剂，且对耐药突变

17、具有高基因屏障，因此可以用于一线抗病毒单药治疗方案ADV更贵，抗病毒效果差，耐药率高；LdT强效抑制病毒，但是低耐药基因屏障，耐药发生率高；LAM价廉，但是单药治疗有很高的耐药发生率45最新亚太指南怎么说？初治患者可选择：干扰素：IFN(IB)、Peg IFN (IA)核苷类药物： ETV (IA)、TDF (IA)、ADV (IB)、LdT(IB) 或 LAM (IB)胸腺肽- (IB) 也可以使用ETV和TDF为优选的核苷类药物46（六）核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗 2.谨慎选择核苷（酸）类药物：如条件允许，开始治疗时宜选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物。 对于干扰素的治疗问题有详细

18、描述，然而没有提及首选，但这不代表不应该首选中国2010版指南怎么说？47病人的个体差异是最重要的依据个体化治疗体现的是个体的方方面面年龄（病程）、性别（女性优势）、病期病情：转氨酶水平、病毒含量、是否有肝硬化、是否失代偿家族情况：肝硬化、肝癌、肝衰竭是否合并全身疾病，何种疾病是否合并其他肝病，何种肝病是否考虑和何时考虑婚、育初治还是复治经济承受能力48-10-8-6-4HBV DNA Log 10降幅Copies/ml-2阿德福韦酯拉米夫定替比夫定48-52周HBeAg阳性HBeAg阴性-3.9-4.7-5.2-5.0-3.5-5.5-6.4-6.9恩替卡韦用病毒DNA下降幅度来评价药物效果

19、49HBeAg血清转换HBV DNA检测不到ALT正常PEG-IFNLAMADVETVLdTTDF30%22%12%22%26%21%PEG-IFNLAMADVETVLdTTDF25%39%21%67%60%74%PEG-IFNLAMADVETVLdTTDF39%66%48%68%77%69%综合指标评价药物效果（“大三阳”）50HBV DNA检测不到ALT正常PEG-IFNLAMADVETVLdTTDF63%72%51%90%88%92%PEG-IFNLAMADVETVLdTTDF38%74%72%78%74%77%综合指标评价药物效果（“小三阳”）51LAMETVLdTADVTDF第3年1

20、.2%55%11%第4年1.2%71%18%第2年1%0%46%3%25%第1年1%0%23%0%5%第5年80%29%1.2%第6年 1.2%用耐药发生率来评价药物效果52给您6个“要”和6个“不要”的建议：要在合适的时机抗病毒，不要太早也不要太晚要选择抗病毒能力强和耐药率低的药物，不要过多考虑价格因素要有长期治疗的思想准备，不要急于停药要积极监测和观察，不要用药后就万事大吉要重视和藐视相结合，不要走极端要在正规医院接受正规治疗，不要听信不实广告宣传53要避免陷入8个误区：越早用药越好等有钱了再治疗，等有钱了再用好药先用弱效的药物，好药备着将来（耐药后）用初始联合用药一定比单个药的效果好药物

21、价钱越贵越好无效了加量，有效了减量，“肝功能”正常了就不要继续用药病毒“转阴”了就不要继续用药54抗病毒很重要，合理用药更为重要抗病毒治疗的必要性有哪些？为什么？目前有哪些抗病毒药物？特性如何？如何选择抗病毒药物？依据什么？哪些情况是您不愿意接受的？怎么办？55您不愿接受的情况可能有：没有效果起效不快用药不方便用药时间太长副作用太多、太大药价太贵耐药率太高56您不愿意正视的事实：治疗越晚，问题越多，但可能又没法早治疗药物起效慢、降病毒速度慢，停药的可能性越小发生耐药者停药后复发的可能性更大副作用难以绝对避免，必须检测和谨慎选药多药耐药的病例越来越多，很难处理可以买汽车，但要把钱先用在治疗乙肝上社会有歧视，必须共同努力以改变现状。您得足够强大57我们关注的可能更深刻：我们对一般药物的关注点效果安全性我们对抗乙肝病毒药物的关注点：效果与病情副反应与处理难度性价比（药物经济学）耐药率和处理难度58建议您考虑以下几点：初治选药一定要慎重良好的开端，成功的一半（？可能不止）要学会算账今天多花钱，明天少花钱或不花钱要学会“算命”药物可以终止疾病进展，生命就成为自然生命的质量比生命的时间可能同等重要正确对待孕育不要试图由医生和未来的孩子为您承担风险59上海市某医院治疗慢乙肝相关疾病每年直接医疗费用（粗估）慢性