肺癌EGFR-TKIs靶向药物简介

1、肺癌EGFR-TKIs靶向药物简介不良反应及处理月来越好01NSCLC靶向治疗背景03EGFR-TKIs药物分类04EGFR-TKIs药物常见不良反应及处理02EGFR-TKIs作用机制及常见突变目录 第一部分NSCLC靶向治疗背景PART 01NSCLC靶向治疗发展历程bi关 键 发 现2004年发现EGFR敏感突变1978年发现EGFR2005年 T790M 突变EMT（上皮间充质转化）2006年Her-2突变2007年ALK融合基因2008年CTCS中检测到 T790M突变2009年BRAF突变治 疗 发 展FDA批准的治疗研发中的药物2003年吉非替尼上市 (一线)2011年埃克替尼上

2、市 克唑替尼上市2011年阿法替尼+ 西妥昔单抗（I期）2013年厄洛替尼一线 阿法替尼2004年厄洛替尼上市（二线）2014年埃克替尼一线 Ceritinib20152015年 奥西替尼肺腺癌不再是一个疾病，而是一组疾病，需要精准治疗！肺腺癌驱动基因的发现背景2007KRASEGFRBRAFHER2PIK3CAALKMET未知2019以致癌驱动基因为靶点*以腺癌中的突变率为例NSCLC腺癌基因突变谱140例日本肺腺癌370例中国肺腺癌BRAF M+2%PI3K M+4%C-MET Amp5$PTENM+6%EML4-ALK7%KRAS7%EGFR M+40%未知29%KRAS17.6%EGF

3、R43%PIK3CA14.1%MLH14.9%STK116.3%CTNNB15.6%GNAS0.7%PTPN110.7%VHL11.4%SMAD41.4%亚洲研究中国肺腺癌驱动基因特点An and Wu. PLoS ONE 2012Shi Y, et al. J Thorac Oncol 2014Han Baohui, et al. 2015 ELCC晚期或转移性NSCLC：基因检测的必要性！对于明确的EGFR基因突变阳性患者，TKI是唯一 首选的标准治疗一线全身治疗期间检测出EGFR突变：应维持治疗 ; 或中止现有治疗，加用EGFR-TKI进行治疗 第二部分EGFR-TKIs作用机制及常见突

4、变PART 02EGFR-TKIEGFRTKI表皮细胞生长因子受体（epidermal growth factor receptor， EGFR）酪氨酸激酶抑制剂( tyrosine kinase inhibitor， TKI)EGFR123EGFR在人类多种恶性肿瘤组织和肿瘤细胞株中，都存在着EGFR的表达和功能异常。EGF和TGF是EGFR最重要的两个配体。以EGFR为靶向的肿瘤治疗和针对EGFR信号转导通路的信号转导干预治疗是近年肿瘤治疗领域的热点。目前最常见的治疗方式是单克隆抗体药物干预治疗和酪氨酸激酶抑制剂药物干预治疗。EGFR属于ErbB受体家族，是一种糖蛋白，属于酪氨酸激酶型受体

5、。可触发一系列信号通路，导致细胞生长、增殖及存活。EGFR常见的突变 突变集中在EGFR基因的18、 19、20、21外显子，其中外显子19和外显子21的突变率达90%以上。19外显子上的突变主要是缺失突变（E19del）,包括单纯的缺失突变或缺失突变合并错义突变，占EGFR基因突变的45%。21外显子上的突变均为错义突变，多数突变为发生在858位的L突变为R（L858R），占EGFR基因突变的40%-45%。EGFR 激活的主要机制有三种：恶性细胞中 EGFR 表达增加、恶性细胞导致配体增强、恶性细胞中 EGFR 活性突变。EGFR 较好的治疗靶点是其活性突变、而不是过表达。突变的 EGFR

6、 可被小分子酪氨酸激酶（如吉非替尼及厄洛替尼）或小分子抗体（如西妥昔单抗）来抑制。612543酪氨酸激酶(TK)具有酪氨酸激酶活性的蛋白质催化ATP上的磷酸基转移到许多重要蛋白质的酪氨酸残基上，使其发生磷酸化调节细胞体内生长、分化、死亡异常表达还与肿瘤侵袭、转移，肿瘤新生血管生成，肿瘤化疗抵抗密切相关异常表达将导致细胞增殖调节发生紊乱，进而导致肿瘤发生50%的原癌基因和癌基因产物具有蛋白酪氨酸激酶活性酪氨酸激酶TKTKSurvival(anti-apoptosis)PI3-KSTAT3AKTPTENMEKGene transcriptionMAPKProliferation/maturatio

7、nChemotherapy /radiotherapyresistanceAngiogenesisMetastasispYpYRASRAFSOSGRB2pYG1SMG2EGFR signal transduction in tumour cellsEGFR-TKI作用机制EGFR-TKI(表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂)，可直接作用于EGFR胞内蛋白酪氨酸激酶，与ATP竞争性结合于酪氨酸激酶功能域，可逆或不可逆抑制酪氨酸激酶磷酸化。抑制EGFR的活性，进而阻断下游信号传导通路，抑制肿瘤细胞生长，促进细胞凋亡。 第三部分EGFR-TKIs药物分类PART 031第一代23第二代第三代 吉非替尼

8、 厄洛替尼 埃克替尼 阿法替尼 达克替尼奥希替尼阿美替尼EGFR-TKI分类EGFR-TKI药代动力学比较第一代EGFR-TKI吉非替尼厄洛替尼埃克替尼给药方法250mg qd空腹或与食物同服150mg qd至少饭前1h或饭后2h服用125mg tid空腹或与食物同服均可，高热量食物可明显增加药物的吸收达峰时间(小时)3-740.5-4半衰期(小时)41-4836.26峰/谷浓度(ng/ml)378/3301737/11682050/995达稳态时间(天)7-107-87-11血浆蛋白结合率(%)909398.5蓄积效应有无无主要代谢途径CYP3A4CYP3A4CYP2C19/CYP3A4第一

9、代EGFR-TKI特点10个月左右会出现耐药确定了EGFR-TKI是EGFR突变患者的治疗基石成就问题第一代EGFR-TKI与EGFR结合的方式是非共价结合属于可逆的EGFR-TKI首个获批的不可逆ErbB家族阻断剂第二代EGFR靶向药物多靶点激酶抑制剂作用于HER2同时，不可逆转地抑制EGFR阿法替尼2017年2月28日，通过了CFDA颁发的进口药品注册证在国内同时获批两个适应症：用于表皮生长因子受体（EGFR）突变阳性肺癌患者的一线治疗,以及肺鳞癌患者的二线治疗。第二代EGFR-TKI阿法替尼作用机制阿法替尼是一种不可逆性ErbB 家族抑制药，其以共价键结合于EGFR ( ErbB1) 、

10、HER2 ( ErbB2) 和HER4 ( ErbB4)的激酶结构域，不可逆抑制这些激酶自磷酸化，下调ErbB 信号，从而抑制肿瘤的生长。 阿法替尼能不可逆的与EGFR-HER2 酪氨酸激酶结合，抑制酪氨酸激酶活性，进而阻断EGFR-HER2 介导的肿瘤细胞信号传导，抑制肿瘤细胞的增殖与转移，促进肿瘤细胞的凋亡。第二代EGFR-TKI特点克服耐药方面并不显著优于一代较一代更大的毒副反应似乎有略长的PFS再次证实了EGFR-TKI确切疗效报道罕见突变疗效成就问题第二代EGFR-TKI2017年5月正式在中国上市，获批适应症：既往经EGFR-TKI治疗时或治疗后出现疾病进展，并经检测确认存在EGF

11、R T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的治疗2019年8月获批适应症：EGFR基因突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的一线治疗2020年3月上市，是我国自主研发并拥有自主知识产权的创新药，是全球第二个三代EGFR-TKI创新药获批适应症：用于既往经EGFR-TKI治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者奥希替尼阿美替尼第三代EGFR-TKI与T790M突变的EGFR ATP口袋匹配结合，不可逆的作用于苏氨酸的关键位点第三代EGFR-TKI中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌

12、诊疗指南（2020版）第三代EGFR-TKI特点应用一段时间后，再次发生耐药仍然是一个不可避免的问题解决了T790M突变导致的一、二代TKIs耐药，大大提高了PFS提高疗效的同时降低了毒副反应成就问题第三代EGFR-TKI 第四部分EGFR-TKIs药物常见的不良反应及处理PART 04口腔黏膜炎甲沟炎间质性肺炎肝损伤腹 泻皮 疹EGFR-TKI常见不良反应1.皮 疹单形性红斑样斑丘疹、水疱或脓包状病变，伴瘙痒/触痛一般在用药后12周出现，第34周达到顶峰一代EGFR-TKI厄洛替尼发生率高皮疹处理措施发生原因症状轻中度：一般观察或局部用药即可，如氢化可的松软膏或克林霉素(10凝胶)、红霉素软

13、膏等，无需改变EGFR-TKI剂量；减少日晒，注意避光。加强营养，饮食避免辛辣，作息规律。重度：除局部用药外，还需口服药物治疗，如氯雷他定、米诺环素；对皮肤干燥伴瘙痒者，应在治疗2周后对皮疹再行评估，必要时可予冲击剂量的甲泼尼龙，并减少EGFR-TKI剂量。若合并感染，则选择合适的抗生素进行治疗，治疗24周后不良反应仍未充分缓解，则考虑暂停用药或中止治疗。EGFR-TKI类药物在对突变的EGFR产生作用的同时，也会影响野生型的EGFR信号传导，而上皮组织中存在大量EGFR，患者服用EGFR-TKI后，会影响上皮组织中EGFR信号传导，皮肤代谢受阻，则会引发炎症，形成皮疹。发生率50%-60%。

14、2.腹 泻必要时给予盐酸洛哌丁胺(易蒙停)等。对于严重腹泻患者应停药至症状消失后2周。EGFR-TKI相关腹泻一般是暂时性的，应注意腹部保暖，以减少肠蠕动鼓励多饮水，酌情给予清淡的流质或半流质食物，以助于吸收注意水电解质平衡，口服补充液体和电解质或静脉输液EGFR-TKI治疗中常见的消化系统不良反应，为剂量依赖性。腹泻发生率较高，但大多数腹泻是可以控制。相关处理措施发生原因无症状的转氨酶升高，可能与药物P450酶系通路在肝脏代谢有关。尤其是CYP2D6PM型和CYP3A5PM型代谢酶突变的患者，使用吉非替尼时肝毒性的发生率显著增加。部分患者甚至会出现黄疸性肝炎、黄疸型肝萎缩，严重时可致死亡。药

15、学监护定期复查肝功能，有肝病病史的患者，选用吉非替尼时应警惕；避免合并使用抑制CYP3A4酶的药物，如：利福平、卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥等。治疗措施出现轻至中度转氨酶升高者可保肝治疗，出现重度肝功能损害应减量或停药。给予保肝、糖皮质激素、营养支持等。肝损伤3.肝损伤临床表现活动性呼吸困难、干咳，伴或不伴发热。病原学阴性，它是EGFR- TKI治疗中罕见但可致命的严重不良反应，一般在用药后37周内出现，停药后病情仍可进展，约13患者可因此而死亡。处理原则对接受EGFR-TKI治疗的患者应严密监测是否进展为ILD或肺疾病加重。EGFR-TKI相关的ILD病死率较高，一旦发现可疑病情应立即停药并

16、给予系统的激素和抗感染治疗。4.间质性肺炎(interstitial lung disease,ILD)5.甲沟炎发生率为1318，通常于治疗48周后出现，以甲皱处(以拇指为主)的炎症为特征，临床表现为甲皱肉芽肿形成，伴疼痛、红斑、肿胀、甲裂等，严重者可发展成化脓性肉芽肿。处理措施当出现甲沟炎伴红肿、疼痛时，可予以药物外涂，如2莫匹罗星丙酸氯倍他索软膏、糖皮质激素类药膏轻度改变如指甲脱色和褶皱等，无伴随症状时可不做特殊处理若症状无缓解或出现重度改变，则应给予抗生素口服；严重者可根据情况予以切开引流或拔甲治疗6.口腔黏膜炎1级，几乎无症状或症状较轻，粘膜红斑。2级，疼痛可耐受，不影响进食，不均匀分布的补丁状溃疡或伪膜，出血与轻微创伤。3级，严重疼痛，影响进食，组织坏死，显著的自发性出血，危及性命的后果。分 级1级：维持原剂量，根据需要每日局部使用口腔清洁剂2-3次。2级：维持原剂量，根据需要每日局部使用口腔清洁剂2-3次，口服红霉素每日250mg-350mg，或口服米诺环素每日50mg。3级：EGFR-TKI暂停使用2-4周。降至2级及以下时，根据医师的判断重新开始EGFR-TKI治疗，如果毒性未加重，则增加剂量。如果2-4周无改善，停用EGFR-TKI，每日使用氟倍他索软膏2-3次，每日口服红霉素500mg或米诺环素100mg。通常24周后可自行