遗传病预防治疗

1、医 学 遗 传 学第九章 遗传病的防治1常规治疗包括：手术治疗、饮食、药物控制和物理疗法。近十年随着人们对遗传病发病机制的逐渐深入及分子生物学技术在医学中的广泛应用，使遗传病的治疗从常规治疗跨入了基因治疗，为根治遗传病带来了希望。第一节 遗传病的治疗2第一节 遗传病的治疗一、手术治疗二、药物治疗三、饮食疗法四、基因治疗3一 手术治疗 1、手术矫正畸形 2、器官和组织移植 4单侧或双侧发病。可分完全性或不完全性。完全性的唇裂通常伴有腭裂。从遗传角度来看，唇裂伴有腭裂者与单纯，腭裂是不同的两种疾病。先天性唇裂5遗传性球形红细胞增多症 红细胞呈球形，网织红细胞增多。贫血、黄疸、脾肿大。6糖原贮积症型

2、：一岁前后起病。矮小，进行性肝和 肾肿大，腹部明显突出。严重低血 糖，惊厥。乳酸性酸中毒。7双侧肾肿大，腹部严重水肿和腹胀。先天性肾病8 双肾显著增大、增长、肾组织呈小囊状，外形似一串葡萄状。肝囊肿。婴儿型多囊肾9羊水中甲基丙二酸含量增高，胎儿可能患甲基丙二酸症，会引起新生儿发育缓慢和酸中毒，应在出生前和出生后给母体和患儿注射大量VB12。羊水中T3增高，胎儿可能患甲状腺功能低下，给孕妇服用甲状腺素。二 药物治疗原那么：补其所缺 去其所余一、出生前治疗10患儿甲状腺功能低下，应给予甲状腺素终生服用，以防患儿智能和体格发育障碍。二、病症前治疗二 药物治疗原那么：补其所缺 去其所余一、出生前治疗1

3、1三、现症病人治疗 如乳酸尿症患者，机体内缺乏尿苷，引起贫血及体格和智能发育障碍，给予尿苷治疗，病症即可得到缓解。二 药物治疗原那么：补其所缺 去其所余一、出生前治疗二、病症前治疗12三 饮食疗法原那么：禁其所忌一、产前治疗如半乳糖血症二、现症病人治疗如苯丙酮尿症13苯丙酮尿症型：智力低下，60%患儿有脑电图异常。头发细黄， 皮肤色浅和虹膜淡黄色，惊厥，尿有“发霉臭 味 或鼠尿味。 14如苯丙酮尿症的发病机理是苯丙氨酸羟化酶缺陷，使苯丙氨酸和苯丙酮酸在体内堆积而致病，可出现患儿智力低下或成为白痴。可是如果诊断准确，在早期最好在出生后7-10天开始着手防治，在出生后3个月内，给患儿低苯丙氨酸饮食

4、，如大米、大白菜、菠菜、马铃薯、羊肉等，则可促使婴儿正常生长发育。等到孩子长大上学时，再适当放宽对饮食的限制。15四 基因治疗基因治疗(gene therapy)：运用DNA重组技术设法修复患者细胞中有缺陷的基因，使细胞恢复正常功能而到达治疗遗传病的目的。 16一基因治疗的历史：1990年11月 美国NIH的Blease和culver进行了首例人体基因 治疗临床试验。患先天性重症联合免疫缺陷综合 症ADA缺乏症的4岁小女孩，利用反转录病毒将 ADA基因转移到T淋巴细胞中，再回输。患者免疫 力明显提高，取得了巨大成功。治疗使她可以走 出隔离间，防止因免疫机能低下而死于各种感染 和疾病。 1991

5、年12月 我国复旦大学与长海医院合作进行世界 上首次血友病B基因治疗临床试验。 1998年底 经各国政府批准的临床试验方案达329项， 已有2,557名患者接受了正规的基因治疗17二基因治疗的策略1、基因修正：纠正突变基因,也就是在原位修复缺陷的基因，以到达治疗目的。这种方法为较理想的基因治疗策略，由于存在某些问题，目前正在努力之中。直接疗法2、基因替代：以正常基因替代致病基因。导入外源正常基因，代替有缺陷的基因,对靶细胞而言，没有去除或修复有缺陷的基因。 是目前最常用的基因治疗策略。间接疗法18 二基因治疗的策略3、基因开放：重新开放已关闭的基因，促使与缺陷 基因有类似功能的基因表达，以代

6、替异常基因的表达。4、基因抑制：导入外源基因以抑制原有的有害基因 表达。5、基因封闭：反义RNA被称为基因封条，能封闭 mRNA，抑制基因表达。19 三基因治疗的途径就基因转移的受体细胞不同，基因治疗有两种途径：1、生殖细胞基因治疗 2、体细胞基因治疗20 生殖细胞基因治疗：理论上将正常细胞基因转移到患者的 生殖细胞精细胞，卵细胞早期胚胎 使其发育成正常个体。这是理想的治 疗方法，从根本上治疗遗传病，使其 有害基因不能在人群中播散。 三基因治疗的途径21 体细胞基因治疗： 是指将正常基因转移到体细胞，使 之表达，基因产物使患者病症消失 或得到缓解，以到达治疗的目的。 但有害基因能遗传给后代。

7、三基因治疗的途径22四基因治疗的方法 The methods of gene therapy 实施基因治疗的第一个关键性步骤是基因转移 Gene转移方法 化学法：磷酸钙共沉淀、脂质体包埋等方法， 通过改变细胞膜的通透性及增加 DNA与细胞的吸附而实施基因转移物理法：显微注射技术、电穿孔法、微粒子轰 击法。生物法：病毒介导的基因转移231化学法 磷酸钙沉淀法： 目的基因与磷酸钙等物质混合，形成沉淀的DNA微细颗粒，易通过细胞膜进入细胞内，并整合到受体细胞基因组中，在适当条件下得以表达。方法简单，但转化效率低。 Ca2(PO4)2+DNA 混合微细颗粒 进入靶细胞 基因整合24(2)物理方法 1、

8、 电穿孔法electroporotion将细胞至于高压脉冲电场中，通过电压使细胞产生可逆性的穿孔。周围基质中的DNA可渗进细胞，进而表达。 瞬间细胞 细胞膜核膜通透性增加 高压脉冲 外源 DNA渗入细胞 基因表达252、显微注射法microinjection 利用显微操作把目的基因直接注入靶细胞或细胞核中。 26例：转基因动物的制备 重组基因 DNA 微注射 体外 小鼠受精卵 回植 妊娠 仔 鼠 动物模型：转基因鼠 (每个鼠细胞中都含有外源基因，按孟德尔方式遗传)27clone sheep Dolly体细胞 提取 核 重组细胞 回植 Dolly卵细胞 去核 细胞 283.病毒介导基因内转移Vi

9、ral mediated transfer是通过病毒为载体vector，将外源基因通过重组技术与病毒重组，然后去感染受体细胞。图：感染细胞重组病毒29五基因治疗实例 1、T淋巴细胞为靶细胞的体外途径治疗ADA缺乏症 腺苷酸脱氨酶(ADA)缺乏症是AR致死性疾病，患者由于ADA缺乏，脱氨腺苷酸增多，改变甲基化能力，产生毒性效应，使T淋巴细胞受损，导致严重的联合免疫缺陷症，引起反复感染，以致死亡。 30ADA-Gene + vector 逆转录病毒 重组分子 患者T Ly C IL-2刺激C分裂 导入 细胞生长分裂 10天 Gene表达 回输患儿体内 12月治疗一次10个月患儿体内ADA水平达正常

10、人的25%. 治疗后患儿T细胞数上升，细胞和体液免疫功能及临床病症明显改善，随访5年仍可在患儿体内的T细胞中测得转入的载体序列，其它免疫指标检测也证实其长期作用。 312、以造血干细胞为靶细胞的体外途径2000年4月，法国科学家在?Science?上报导：从2名患有严重型免疫缺陷症的患儿骨髓中抽取出造血干细胞，以逆转录病毒为载体将正常基因导入造血干细胞中，然后回输给病孩。经过10个月的随访获得了较满意的效果，患儿的免疫系统到达正常水平。干细胞水平的治疗方案不像成熟的T细胞那样需要反复回输，减少了患儿反复注射的痛苦，同时基因表达的水平也明显高于以前的方案。可见，干细胞水平基因治疗会成为今后开展的

11、方向。323、以皮肤成纤维细胞为靶细胞的体外途径 应用逆转录病毒载体转染血友病B患者的成纤维细胞，回植到患者皮下，使患者血浆中IX因子抗原活性升高1-2倍，并持续2年以上，鼻出血等病症有所好转，每年所需输血次数减少。33逆转录病毒载体+FcDNA 重组体 5 LTR F neo SV PSO LTR 3导入乙型血友病患者皮肤成纤维细胞体外培养F表达；导入乙型血友病患者皮肤成纤维细胞体外培养回植病人皮下F基因表达，F基表达水平达正常人的5%。 是我国基因治疗成功的例子。 1991年复旦大学首次进行乙型血友病的基因治疗，利用逆转录病毒转移因子的cDNA到体外培养的患者皮肤成纤维细胞中，再回植入患者

12、皮下。 34 1. 导入基因的持续表达六、基因治疗中存在的问题及对策2. 导入基因的高效表达 35 如何提高基因的持续高效表达，从以下几方面考虑： 1、选择高效的基因转移方法； 2、选择适当的受体细胞生命周期长的细胞 3、选择适当的载体能使Gnen高效表达,如慢病 毒载体 36 1. 导入基因的持续表达六、基因治疗中存在的问题及对策2. 导入基因的高效表达3. 平安性问题 Gelsinger事件37 1999年9月，一位18岁美国青年Jesse Gelsinger因一种在医学上称为鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏症的罕见遗传性疾病而在美国宾夕法尼亚州大学人类基因治疗中心接受基因治疗时不幸死亡，是美国首位明

13、确由基因治疗导致丧生的患者。38 2002年法国连续发现2名接受基因疗法的“气泡儿童出现了类似白血病的病症。美国2003年1月宣布：鉴于法国接受基因治疗的“气泡儿童患上了白血病，该局决定暂停27项类似的基因治疗试验。基因领域的专家仍然指出，基因治疗的好处远远大于其弊端，基因疗法对目前无法治愈的疾病的治疗提供了最大的希望。39值得提出的是，无论哪一种基因治疗目前都处于初期的临床试验阶段，均没有稳定的疗效和完全的平安性，这是当前基因治疗的研究现状。可以说，在没有完全解释人类基因组的运转机制，充分了解基因调控机制和疾病的分子机理之前进行基因治疗是相当危险的。40 1. 导入基因的持续表达六、基因治疗

14、中存在的问题及对策2 导入基因的高效表达平安性问题 Gelsinger事件基因治疗与社会伦理道德41 体细胞基因治疗符合伦理道德，没有争议。生殖细胞基因治疗可能改变正常人的遗传特征，存在某些争议。然而生殖细胞的基因治疗又是一个不容回避的课题，因为它比体细胞基因治疗更为彻底。所以，随着分子生物学技术的开展，基因治疗技术的成熟，将答复伦理道德方面的问题，消除遗传及致癌方面的潜在危险，相信生殖细胞的基因治疗将会被人们接受。42 值得特别提出的是，在基因疗法还没有彻底研究出来的现阶段，遗传病中能够用上述几种简单方法进行治疗的，毕竟只是少数，而且这类治疗只有治标的作用，即所谓“表现型治疗，只能消除一代人

15、的病痛，而对致病基因本身却丝毫未触及。那些致病基因将一如即往，按照固有规律传递给患者的子孙后代。因此，对于大量无法根治的遗传病，应当采取积极措施，重点是预防遗传病的发生。 43遗传病的预防主要注意下面几个环节：一、环境保护二、遗传携带者的检出三、新生儿筛查四、病症出现前预防五、遗传咨询第二节 遗传病的预防44第二节 遗传病的预防遗传医学主要任务是预防和控制遗传病 在一些家庭内的发生和在群 体中的流行。45环境污染是导致遗传病发病率上升的主要原因。放射性污染化学污染一、环境保护4647 臭氧分布在大气层的表层，可过滤紫外线有效地防止了太阳光紫外线对地球生物(包括人)的侵害；同时，臭氧也可以有效的

16、杀死地球上的细菌与有害物质；所以，又可以说，“臭氧层又叫“救命层；工厂工业区排放的废气污染；人们肆意将垃圾之物扔到河里，造成水质浑浊、肮脏，加大了空气压力，难闻的气味升到了空中，臭氧层在大气中在不断地变为稀薄了甚至在某些地区造成了“臭氧空洞现象，地球正在越变越热，如果不进一步的加以控制，那么生物花、草、人等必将会干涸而死。 48 隐形杀手就在身边隐形杀手就在身边隐形杀手就在身边世界自然保护基金会日前在对欧盟14位环境部长的血样进行检测后发现，所有样本中无一例外地含有人工合成的有毒化学物质，其中甚至还有杀虫剂的成分。欧盟的环境专家认为，这些入侵人体的有毒物质大多来自于日常用品涂料的挥发性气体和某

17、些地区糟糕的水质，这意味着在不知不觉中，隐形杀手已经对人们的生活构成了不小的威胁。49北京首批儿童房检测显示致癌物质全超标 调查结果：90%白血病患儿家中曾豪华装修 儿童房室内环境污染使全球儿童患病率升高 环境污染使人类特别是儿童的智力降低50污染物杀虫剂都可能改变精子染色体的比例最近几年，世界上一些地区出现一种奇特的现象，孕妇生男孩的时机明显大于生女孩的时机，而这些地区的人们并没有“重男轻女的思想。这究竟是怎么回事？由于Y型精子与卵子结合几率比X型精子与卵子结合要多一些。因而，从整个人类来说，男女的出生特别比为52：48；或者说，生下100个女孩的同时，就有106个男孩降生。这本是大自然的安

18、排，而瑞典科学家的最新研究发现，家庭和工业废料产生的环境污染物以及杀虫剂可能会改变精子中决定男女性别的染色体的比例。51 环境污染对人类遗传的危害主要有下述几个方面：1诱发基因突变（电离辐射,食品工业中用以熏肉、熏 鱼的着色剂，洗衣粉的乙烯亚胺类物质，农药中的 除草剂）2诱发染色体畸变（食品中的佐剂如咖啡因、可可碱 等，药物中的烷化剂，病毒感染，电离辐射等）3诱发先天畸形 一般在胚胎发育的第20-60天是对致畸因子的高度敏感期，此期应特别注意避免与上述因子接触。52综上所述，环境污染造成的公害影响是严重而深远的。因此，做好“三废的妥善处理，防止超剂量接触电离辐射、诱变剂和致畸剂，宣传戒烟戒洒已

19、证明酒精和尼古丁对生殖细胞有损伤作用，对各种新化学产品在出厂前进行严格的诱变作用检测，并对其使用进行必要的限制，这种综合的“环境保护措施，对防止可能造成的遗传损伤是十分重要的。53 二、遗传携带者的检出遗传携带者（genetic carrier）是指表型正常， 但带有致病遗传物质的个体。 一般包括： 隐生遗传杂合子； 显性遗传病的未显者； 表型尚正常的迟发外显者； 染色体平衡易位的个体。54携带者的检出方法有以下几种：1、核型检查： 某些先天性愚型儿的出生与其父母有染色体异常有关及时检查出染色体异常的携带者，可建议其不生育，或在妊娠时进行产前诊断，预防患儿出生。552、酶活性检查： 酶的活性的

20、变化可使代谢过程发生紊乱，一 些先天性代谢病携带者外观正常，或无临床 发现，但其有关酶的活性多数为正常人的 50%左右。如能测得其量值，那么对诊断处置 颇有意义。 3、耐量试验： 一些先天性代谢病携带者的有关酶的活性 异常 ，通过给予一定量的代谢负荷来观 察其活性程度，用血液中相应变化来测量。 如苯丙酮尿症携带者，可用苯丙氨酸耐量试验来检查其 对该物质的代谢状况，借以诊断。这很象用葡萄糖耐量试验 来诊断糖尿病一样。564 、还可以做其他一些生物化学检查来协助诊断。 如肝豆核变性携带者，血浆铜蓝蛋白下降，肝酮上升。 血友病A携带者的抗血友病球蛋白减少。 抗维生素D性佝偻病携带者血磷下降等。 中国

21、有三个遗传病检测中心，分别在北京、上海和长沙，它们能对几十种遗传病作出产前诊断，提供酶缺陷、染色体、基因等疾病的产前诊断依据。 57 如能及时检出显性遗传病的携带者，预先控 制发病的诱因，可防止该病的发作。 及时检出人群中的致病基因携带者，并在检 出后进行积极的婚姻指导和生育指导，对预 防遗传病具有重要意义。遗传病携带者检出的意义58 三、新生儿筛查新生儿筛查（neonatal screening）是出生后预防和治疗某些遗传病的有效方法。 新生儿疾病筛查是防治某些先天性代谢及内分泌疾病造成的儿童智力低下最有效的办法，可以检查出30多种遗传疾病。其中苯丙酮尿症、甲状腺功能减低症和听力障碍等就是最

22、常见的出生缺陷。 59 苯丙酮尿症发生率全国为万分之一。患儿若能在出生1个月内服用一种低或无苯丙氨酸的特殊奶粉，一般不会出现智力损害。但如未经处理，95的患儿智力会呈重度或极重度损害。其筛查如同通过手指验血一样，在新生儿足跟取血测苯丙氨酸浓度便知是否患有苯丙酮尿症。 60先天性甲状腺功能减低症俗称“呆小病发生率为万分之五,是患儿在胎儿时期甲状腺不发育或发育不良，影响甲状腺激素的合成和分泌，从而影响患儿身高和智力发育。由于患儿在新生儿期没有特异性的临床表现，家长往往拒绝作新生儿疾病筛查。而一旦患儿出现眼距宽、塌鼻梁、躯干长、四肢短等临床病症后，即使再经治疗，智力低下也已无法挽回。其筛查也是在新生

23、儿足跟取血，作甲状腺功能检查。此症患儿如及时服用甲状腺激素，就不会影响其生长发育。61先天性听力障碍在新生儿中，双侧听力障碍发生率在万分之十万分之三十，其中重度至极重度听力障碍发生率约为万分之十。先天性听力障碍新生儿出生后没有明显异常表现，只有通过听力筛查才能早期诊断，在语言发育的敏感期，即出生后12个月以内实现早期干预，便能实现先天性听力障碍儿童聋而不哑，否那么患儿将失去学习语言的最正确时期。 62 四、症状出现前预防有些遗传病常需在一定条件下才发病，例如家族性结肠息肉，在中年以前常无不适，但到40-50岁，则易发生癌变；大多数红细胞G6PD缺乏症患者在服用抗疟药、解热止痛剂或进食蚕豆等之后

24、才发生溶血。对诸如此类的遗传病，若能在其典型症状出现之前尽早诊断，及时采取预防措施，则常可使患者终生保持表型正常。群体普查出生前预防 63对发病率高、危害性大的遗传病进行群体普查population screening是病症出现前预防的重要手段。例如广东省蚕豆病研究协作组曾在兴宁县2个公社乡普查38000余人，查出G6PD缺乏者2000余人，于是把蚕豆病预防对象集中在这小局部人，收到了良好的效果。 出生前预防是病症出现前预防的新进展，例如有人给临产前的孕妇服小量苯巴比妥以防新生儿高胆红素血症；给妊娠后期的母亲服维生素B2，防止隐性遗传型癫痫；对有半乳糖血症患儿的孕妇禁食含有乳糖的食品，11例患

25、儿中10例未出现半乳糖血症病症。64遗传咨询genetic counseling是通过医生与咨询者共同商讨咨询者提出的各种遗传学问题和在医生指导下合理解决这些问题的全过程。五、遗传咨询65一遗传咨询的对象： 1夫妇双方或家系成员患有某些遗传病或先天畸形者。 2曾生育过遗传病患儿的夫妇。 3. 不明原因智力低下或先天畸形儿的父母。 4不明原因的反复流产或有死胎死产等情况的夫妇。 5. 婚后多年不育的夫妇。 635岁以上的高龄孕妇。 7. 长期接触不良环境因素的育龄青年男女。 8. 孕期接触不良环境因素以及患有某些慢性病的孕妇。 9. 常规检查或常见遗传病筛查发现异常者。10其他需要咨询的情况。6

26、6 二 、遗传咨询程序 1、认真填写病历 2、必要体检：要有针对性 3、复发风险估计 4、商讨对策：考虑社会、家庭、个人要求，提 出多种方案供患者参考，不能强 加于人。 5、随访和扩大咨询：确认信息；观察效果；总 结经验。降低遗传病发病 率：家庭成员携带者的检 出。67例1 某妇女曾生育过一先天愚型 患儿，现再次妊娠，惧怕再生同病患儿前来咨询。68对此病人需先核实患儿核型是否21三体性。 如果证实核型为47，XXXY，21，那么其 再发风险为165011000。 如果此妇女已32岁那么再发风险会增加至11000 即6倍到10倍。 如发现母亲为易位型携带者，那么风险率大大增高， 此时应嘱该妇女作绒毛、羊水细胞的产前细胞遗传 学诊断。69先天愚型易位型：46, XX(XY), 14, t(14q21q) 由平衡易位携带者亲代传来 亲代核型：45, XX(XY), 14, 21, t (14q21q)70例 2 一位妇女，有一健康女孩已4岁， 最近生育第