IV期临床试验方案实施案例

1、IV期临床试验方案实施案例 /33I V期临床试验方案实施案例（仅供设计时参考）多中心、开放性试验评价XXX降糖药物单一治疗、联合应用二 甲双脏或磺酰腺类药物治疗2型糖尿病患者的安全性和有效性申办单位：ABC公司最终版本：2D 0X年X月XX日作 者：批准日期：200X年X月XX 3目耒缩略语及定义表工瞬述的1G前言6 92.0 目的“0 TOC o 1-5 h z 2.1主要目盼102 次要目的:03.0。试验设计概况与流程图11试验设计以13。2评彳古步媒1 3. 0受试人群。134J黄岚不的中心静134, 2入选标锚：33林除标海12D试验的实施141伦理及注册方面Q4史理委员亲学术委员

2、会145。1.2知情同意多1 55. 2 般须知A55。2。I合并怡疗燃尿病的药物5。2.2轼验中的检终1S TOC o 1-5 h z 5。3 试验流程图.165. 4试验阶圜访视的详细说驻I 55. 4J访衩一选检查（一1森2周）165。4. 2治疗阶段（12周）访机2至访视3175. g临床欣察和步麒.195。1b每一次访视的首次剂曼“9a 2 o有效性和安全性的实验室检音： 19.5. 3血压和心率的测I：205。5o 4。心电图检查应05.5。取血和存成0205。5.6病史采集/饮食207。乂 线检查。2160试驸药物及用法216。1试会药物216.2用法和用最216 .3盲法016

3、。4包装216c 5&标签与准备226贮存。226。7药物记录以26.8依从性评价汨 HYPERLINK l bookmark36 o Current Document 6。9。对药物过量的治疗236.10合并用药/治疗爆37，0不良事件231收集和记录不良事件以372不良事件的报告25 HYPERLINK l bookmark40 o Current Document 3。严重不艮事件的记录和报告26药物过量285治疗失败08,试验后反应28妊嫌09 HYPERLINK l bookmark42 o Current Document 有关安全性的研究者信件298.0病例的完成和退出a 2 9

4、1定义。2 9退出试验的程序，29 TOC o 1-5 h z 8。3 退出的原因3 0获得书的知情同意挣308 5一筛函整线失败3 0. 0,统计学：设计和分析小1.L唱耿19.2假设3 19. 3 评价指标3194。冲期分析419。5样本郢3 2. 6分析方法320 。管理问题32 /33IV期临床试验方案实施案例缩略语及定义表缩写中文ada美国糖尿病协会ad me唳收，分布,代谢和排泄AE不良事件ALT谷丙转氨配AM上午（24:00时至1 1 5分时）AST谷钾粉aUC药-时曲线下面积AUC (0-)药一时曲线下面和0无穷大）AUC(O-t)药-时曲线下面积8 -达最小可测量浓度时间）b

5、i d每天两次B/L基线BMl体重指数体重（kg）f身高2 （nr）RP血压bpm每分钟心率bun尿素氮CHe充血性心衰CrCl肌酢清除率Cm av最大血药浓度CrF病例报告表Ct临床试验cv个人简历CXRX线胸片OBP舒张压dL分升dMPk药物代谢和药代动力学DM楣尿病ECG心电图edta依地3爰EF射血分数 VpC0 心室期前收缩WbC白细胞WHO世界卫生组织IV期临床试验方案实施案例概述试验名称；多中心、开放性试验评价XXK降糖药物单一治疗、联合应用二甲双脏 或磺酰腺类药 物治疗2型糖尿病患者的安全性和有效性.适应症：2型糖尿病试验原理：2型糖尿病志者的占糖尿病志者总数的85%以上，其治

6、疗原则包括饮食控制、运动和 减轻体重以及必要时合并朋用抗糖尿病药物或使用胰岛素治疗。2型糖尿病的基础治疗-减 轻体重和运动通常不足以有效地控制血糖，因而常常需要同时口服抗糖尿病药物,如双脏 类、一糖苜酶抑制剂和促胰岛素分泌的磺酰服类等药物.近年来，嚏畦烷二酮类药物在治 疗2型糖尿病中的疗效得到公认，它能有效降低胰岛素抵抗，增加肝脏、肌肉和脂肪组织对 血循环中胰品素的敏感性。1998年，美国糖尿病协会(ADA)重新修订了 2型糖尿病的诊断标准。为减少2型糖尿 病远期并发症的发生，空腹血糖的诊断标性由原来的140mM1L降至12 6 mg/dL,并推荐空 腹血糖应尽量保持在SOmgzdL 12 O

7、mg/dL之间。应用此诊断标准后，据美国糖尿病协会 (ADA)估计，将有近五百万人被诊断为2型糖尿病。面对如此大量的2型糖尿病患者及 其自然病程的恶化过程，及早诊断、尽早给予适当和长期稳定的治疗显得尤为迫切。随着2型糖尿病的病程进展，膜岛素抵抗逐渐加重，胰岛 细胞功能减退，使得治疗 愈发困难。大剂量口服单一抗糖尿病药物通常不能有效控制血糖，故联合应用作用机制不同 的抗糖尿病药物通常作为标准治疗的一个部分。本试验的主要目的是评价胰岛素增敏剂一 XXX降糖药物单一治疔、合用二甲双肌或磺酰眼类药物的安全性和有效性。本试验分三个治疗组，第一组为新近诊断为2型糖尿病、采用饮食控制和运动疗法至少 1个月或

8、己确诊为2型糖尿病但至少近3个月内未服用过抗糖尿病药物的患者，此组患者将 单一朋用XXX降糖药物；第二组为合并服用XXX降糖药物和二甲双胭;第三组为XXX降 糖药物与磺酰麻类药物合用。本试验目的是评侨在大范围患者中单用XXX降糖药物,或与二甲双皿或磺酰喔类药物合 用治疗2型糖尿病的安全性以及有效性。试验目的：主要目的：IV期临床试验方案实施案例通过对每一治疗组中患者的12周临床观察（包括体格检瓷、生命体征、体重、实验室检 查和不良事件等方面的变化评价XXX降糖药物治疗2型糖尿病的安全性和耐受性。次要目的：根据患者（即新诊断为2型糖尿病、采用饮食和运动治疗至少1个月或己确诊为2型糖 尿病但至少近

9、3个月内未服用抗糖尿病药物的忐者）空腹血浆血糖在治疗结束时（第1 2 周较基线值（第0周）的下降，评估单一服用XXX降糖药物的疗效。根据志者（既往服用二甲双服/磺酰岷类药物治疗但疗效不佳的忐者）空腹血浆血糖在治疗 结束时较基线情的下降，评价XXX降糖药物与二甲双弧或磺酰服类药物合用的疗效。评估1 2周治疗结束时（第5次访视）每一治疗组空腹血浆血糖的治疗反应良好率（治疗 反应良好率是指空腹血浆血糖较基线值至少下降30mg / dL或低于126m&dL的患者比 例）。受试人群本试验中受试者包括：男性和女性，2075岁，根据美国糖尿病协会（ADA）标准被诊断为2型糖尿病,且具备 如下两标准之一：筛杳

10、时空腹血糖 12 6mg/dL且234mg/dL的2型糖尿病或疑为2型糖尿病患者，采用饮食和运动治疗至少1个月或至少近3个月内未服用过抗糖尿病药物（因妊娠 期糖尿病曾短期使用胰岛素或采用其它非胃肠道治疗以控制血糖情况除外）;既往服用二甲双脏或磺酰眼类药物的2型糖尿病患者火 服用二甲双脏或磺酰服类药物至少2个月，且剂量至少恒定2周，以及卡筛查时空腹血糖 126mg/ d L且 234m g /dL。样本量为评估大样本量患者服用XXX降糖药物的安全性和疗效，预计大约需要入选2 40。名2 型糖尿病患者，以保证完成2 0 0 0例可评估病例。约有68个中心参加，每一中心至少需 录入3 0名患者，只有

11、能依从本试验方案的患者方可入组.一旦达到所需的病例总数，录入工作 即停止.试验设计：IV期临床试验方案实施案例 /33本试验为多中心、开放性试验，在12周（3个月）治疗期内完成5次访视。试验分3 个治疗组,第一组为新近诊断为2型糖尿病并采用饮食、运动疗法至少1个月或己诊断为2型 糖尿病但至少近3个月内未使用抗糖尿病药物的患者；第二组为入组前口服二甲双肌的患 者；第三组为入组前口服磺酰眠类药物的患者.将根据恚者入组时的治疗情况决定其组别。 试验设计图解如下： 筛查检登 访视1（一1 至一 2周）本试验包括筛查期和治疗期，筛查期完成访视1,治疗期包括4次访视，共12周。于访 视2录入患者基线检查）

12、，其余的3次访视分别间隔2、4、6周（即第2、6、12周）.所有可入选患者于访视1接受筛查。访视1检查HbAc作为筛选，访视2检查HbAic 作为基线值。访视1未通过筛选的患者不可继续参加试验。筛查合格的患者（即满足入选/排除标准 并签署知情同意书）服用XXX降糖药物4m g,一日一次.剂量选择：每一患者需至少完成5次访视.如果需要，研究者可根据具体情况增加访视次数.在筛查 期,所有患者将完成访视1,符合入选/徘除标准的患者入选本试验。入选患者在访视2时开 始服用试验药物并根据其既往的治疗情况被分至如下任一组：新近诊断为福尿病，且单一接受饮食、运动治疗至少1个月，或己诊断为糖尿病，但至 少近3

13、个月未服用抗糖尿病药物的患着400例:服用XXX降糖药物4mg,每日一次。既往服用二甲双眼的患者8 00例：服用XXX降糖药物4 mg,每日一次+二甲双脏（原服 用剂量既往服用磺酰腺类药物的患者8 D 0例:服用XX X降糖药物4m g ,每日一次+磺酰服类（原服用剂量）试验期间（访视25），后二组患者除服用试验药物外，还需继续服用恒定剂量的二甲 双脏或磺酰腺类药物。注意:如患者连续2次检查（6日内）的空腹血糖均大于23 4mg/dL、则该患者应退出试验。评估指标:安全性指标:了解体格检查、生命体征、体重、实验室检查、心电图（ECG）及不良事件的变化情 况。有效性指标：治疔结束时（访视5）空腹

14、血浆血糖菽基线值访视2的平均变化，分3组进行：第一组：新诊断为2型糖尿病、接受饮食和运动治疗至少1个月或己确诊为2型糖尿 病但至少近3个月内未服用抗糖尿病药物的恚者单一服用XXX降糖药物。第二组：单服二甲双脏疗效不佳的患者合并使用XXX降糖药物。第三组：单服磺酰麻类药物疗效不佳的恚者合并使用XXX降糖药物。治疗结束时（访视5）治疗反应良好率：即空腹血浆血糖较基线值至少下降30mg/dL或低于1 2 6mg/dL的患者比例.对不同治疗组分别进行分析。1.0 前言糖尿病是碳水化合物、脂肪和蛋白质代谢紊乱综合征，其主要特征为慢性高血糖血症。2型糖尿病是该种疾病最常见的形式，约占糖尿病总数的8 5 %

15、,其基本病理生理特征是胰岛 细胞分泌胰岛素障碍和外周组织（尤其是肝脏和肌肉）对胰岛素抵抗导致的代谢异常,每年 约有5%的老者由陵岛素抵抗发展为2型糖尿病.胰岛素抵抗的患者（但尚未发展至糖尿病）一般体重超重，有久坐的习惯，往往有糖尿 病家族史。胰岛素抵抗的表现型通常与心血管危险因素有关，如高血压和血脂异常（HD L水 平降低，VLDLLDL和甘油三酯水平升高）.2型糖尿病的治疗包括饮食控制、运动和赋轻体重，同时口服抗糖尿病药物或使用胰岛 素治疔。到目前为止，有效的口服抗糖尿病药物包括双服类、 一糖甘醇抑制剂和促胰岛素 分泌的药物，如磺酰歌类。磺酰胭类药物可通 过促进胰岛素分泌而有效地控制血糖，但

16、长 期给药后会渐趋失效，其原因在于胰隔 细胞功能衰竭以致即使增加磺酰脓类药物剂量亦不 能有效地控制血糖。因此，通常在原用药基础上联合使用双肌类或其它药物直至最终选择胰 岛素治疔。XXX降糖药物是一高效的口服抗糖尿病药物，属噫些烷二酮类。该类药物被称作“胰 岛素增敏剂”，可降低靶组织对胰岛素的抵抗和增加肝脏、脂肪及肌肉对血循环中胰岛素的瞰 感性。研究表明XXX降精药物可降低胰岛素分泌，同时有效控制血福，因此应用XXX降 糖药物治疗可降低胰岛细胞的功能衰竭及低血糖发生的危险（甚至与磺酰麻类药物合用时）。动物试验中，2型糖尿病模型TF 1 014连续口服XXX降糖药物可有效地降低与胰岛素 抵抗有关的

17、高血糖血症、高胰岛素血症、高甘油三酯血症和降低血中游离脂肪酸。在选传性 肥胖小鼠中进行的动物试验表明，与其它同类胰岛素增敏剂相比，XXX降糖药物降低高血糖 的效力较曲格列酮至少高1 0 0倍，较匹格列酮至少高3。倍。1 998年，美国糖尿病协会（ADA）重新修订了 2型糖尿病的诊断标准。为减少2型糖尿 病远期并发症的发生，空腹血糖的诊断标准自原来的1 4 0mg/dL降至126mg/dL,并推荐 空腹血糖应尽量保持在8 Omg/ dL至1 20mg/dL之间。应用此诊断标箧后,据美国糖尿病 协会（ADA）估计，将有近五百万人被诊断为2型糖尿病。面对如此大量的2型糖尿病患者及 其自然病程的恶化过

18、程，及早诊断、尽早给予适当和长期稳定的治疗显得尤为迫切。随着2型糖尿病的病程进展，胰岛素抵抗逐渐加重，胰岛 细胞功能减退，使得治疗愈 发困难.大剂量单一口服抗糖尿病药物通常不能有效控制血糖，故经常联合应用作用机制不 同的抗糖尿病药物作为标准治疗的一个部分。本试验的主要目的是评价胰岛素增敏剂-XXX 降糖药物0单一 用药、与二甲双服或磺酰麻类药物合并使用的安全性和有效性。 /33IV期临床试验方案实施案例本试验分三个治疗组,第一组为新近诊断为2型糖尿病、采用饮食和运动疗法至少1个 月或己确诊为2型糖尿病但至少近3个月内未服用抗糖尿病药物的恚者，此组患者单一服用 XXX降糖药物；第二组为XXX降糖

19、药物和二甲双脏合用;第三组为XXX降糖药物与磺 酰版类药物合用。本试验目的在于评价大范围患者群中单用XXX降糖药物，或与二甲双胭或磺酰麻类药 物合用治疗2型糖尿病的安全性及有效性。关于XXX降糖药物的临床前和临床研究资料请参阅研究者手册。2.0 日的主要目的：通过对每一治疗组中患者12周的临床观察（包括体格检查、生命体征、体重、实验室检 查和不良事件等方面的变化）评价X XX降糖药物用于治疗2型糖尿病的安全性和耐受 性.2次要目的:：根据患者（即新诊断为2型糖尿病、采用饮食和运动治疗至少1个月或己确诊为2型糖 尿病但至少近3个月内未服用抗糖尿病药物的患者）空腹血浆血糖在治疗结束时（第1 2 周

20、）较基线值（第。周）的下降，评估单一服用XXX降糖药物的疗效。根据患者（即:既往服用二甲双肌/磺酰麻类药物治疗但疗效不佳的去者）空腹血浆血糖在 治疗结束时较基线值的下降，评价XXX降糖药物与二甲双服或磺酰腺类药物合用的疔 效。评估12周治疗结束时（第5次访视每一治疗组空腹血浆血糖的治疗反应良好率（治疗反 应良好率是指空腹血浆血糖较基线值至少下降3 0 mgdL或低于1 26mg/dL的患者比 例）。3.0,试验设计概况与流程图3.1 试验设计本试验为多中心、开放性试验，在12周（3个月）治疗期内需完成5次访视。试验分三 个治疗组,第一组为新近诊断为2型糖尿病、采用饮食控制和运动疗法至少1个月或

21、己确诊IV期临床试验方案实施案例为2型糖尿病但至少近3个月内未服用过抗糖尿病药物的患者，此组患者将革一服用XXX降 糖药物：第二组为二甲双脏和XXX降糖药物合用;第三组为XXX降糖药物与磺酰股类药物 合用。将根揖患者入组时的治疗用药情况决定其分组。试验设计图解如下： TOC o 1-5 h z XXX降糖药物4 mg,每日一次，单一服用400例降糖药物4mg,/百一次十二甲双阳原服剂盒）、00 例 /“、,乂区降糖药检4、鹿,每日一次 十 磺酰眠类（原服剂/4） 800 例 /+筛查期A 4 的期-1或一2周0周o2周。 周。12周访视1访视4 昉视3通访视4 3访视5试验期间（访视25），后

22、二组患者除服用试验药物外，还需继续服用恒定剂量的二甲双 弧或磺酰麻类药物。本试验分为两阶段进行：筛杳期：仅对已诊断为2型糖尿病或具有2型糖尿病危险倾向的患者迸行筛查及录入，对危险人 群需进行评估以判断其是否符合入选标准。糖尿病的主要危险因素包括：家族史（父母或兄弟姐妹）；肥胖，且BM应 2 5kg/m、；人种/种族；年龄245岁；既往空腹血糖（IFG）或糖耐量异常，即FPG3110rng/d L,且（1 2 6mg / dL；高血压（之 1 4 0/90mrnHg）;HDL91bs：和烦渴和多尿症状若患者具有上述一种或多种危险因素，即提示应常规进行糖尿病筛查。空腹血浆血糖（FPG检测是糖尿病筛

23、查中首选和公认的试验，但考虑到患者人数较多， 因此筛查时可采用空假血糖检测,而访视2和访视5时需检测空腹血浆血糖用于评价疗效。IV期临床试验方案实施案例虽然HbAlc可作为长期监测血糖的重要指标,本试验中亦被检测，但不用于糖尿病的筛查或 诊断C筛查时，应注意患者是否朋用了可影响FPG的药物，包括糖皮质激素、速尿、喔哩类药 物、含雌激素类药物、B受体阻滞剂或烟酸.筛查时，患者应满足以下诊断标准方可视为合格：男性和女性,207 5岁，根据美国糖尿病协会（ADA）标准被诊断为2型爆尿病，且具 备如下两标准之一：筛查时空腹血糖 126mg，dL且 23 4mg/dL的2型糖尿病或疑为2型糖尿病恚者，采

24、 用饮食和运动治疗至少1个月或至少近3个月内未服用过抗糖尿病药物（因妊娠期糖尿病 曾短期使用胰岛素或采用其它非胃肠道治疗以控制血糖情况除外）；既往服用二甲双胭或磺酰服类药物的2型糖尿病患者我服用二甲双服或磺酰脉类药物至少2小月，且剂量至少恒定2周，以及*筛查时空腹血糖 126mg，dL且 2 3 4mg / dL。注意:患者入选本开放试验前，除空腹血糖需满足上述标准外，还需满足其它入选/排除标准，包括试验方案所述的2型糖尿病的诊断标准。注意：若患者不具备上述危险因素，则不可接受筛查.治疗期在1 2周治疗期间，志者将进入如下一组，接受相应治疗：组1 KXX降糖药物单一治疗组:对新近诊断为2型糖尿

25、病、采用饮食控制和运动疗法至少1 个月或已确诊为2型糖尿病但至少近3个月内未服用过抗糖尿病药物的患者，单一服用XXX降糖药物4mg, 一片，晨服，空腹或进餐时服用均可二组2, XXX降糖药物与二甲双腿合用组：目前单一服用二甲双脏的患者合并服用XXX降 糖药物（4iiig,一片，层服），二甲双服用法和用量不变；组3,XXX降糖药物与磺酰腺类药物合用组;目前单一服用磺酰眠类患者合并服用XXX降糖 药物（4mg,一片，晨微），磺酰服类药物用法和用量不变.3.2 评估步骤除非早期退出试验，否则每一忐者在12周治疗期间将接受5次预定访视。研究者还可根据 需要增加访视次数。评价临床反应的程序详见附录DoI

26、V期临床试验方案实施案例4.0受试人群4. 1受试者人嬲中心数为评估大样本量患者服用XXX降糖药物的安全性和长期疗效，预计大约需要入选24 0 0名2型糖尿病患者*,以保证完成200 0例可评估病例.约有68个中心参加，每一中心至少 需完成3 0例，只有能依从本试验方案要求的患者方可入组。一旦达到所需的病例总数，录入 工作即停止。4o 2入选标准满足以下所有条件者方可视为合格的入选病人：1.男性和女性,2075岁.根据美国糖尿病协会（ADA）标准被诊断为2型糖尿病，且具备如下 两标准之一：-筛查时空腹血糖126mg/dL且 2 34mg/dL的2型糖尿病或疑为2型糖尿病患者探 用饮食和运动治疗

27、至少1个月或至少近3个月内未服用过抗糖尿病药物（因妊娠期糖尿病 曾短期使用胰岛素或采用其它非胃肠道治疗以控制血糖情况除外）；-既往服用二甲双脏或磺酰麻类药物的2型糖尿病患者”服用二甲双肌或磺酰腺类药物至少2个月，且剂量至少恒定2周，以及筛查时空腹血糖 12 6mg/dL且 2 34mg/dL o.女性患者必须己绝经（无月经来潮6个月以上、绝育或己采取有效的避孕措施，如口服 避孕药、使用避孕套等.育龄妇女应在访视1前至少1个月己采取有效避孕措施，且在试验期间和终止服药后30天内保持同样措施，尿妊娠试验阴性。.己签署知情同意书：. 3排除标准凡符合下列任何一项者，均不应参加试验：.女性恚者处于妊娠

28、期、哺乳期或在试验期间计划妊娠者。.筛查时出现有临床意义的异常（包括体格检查和实验室检查），且研究者认为该异常将影 响患者安全完成试验.曾于近6个月内参加过临床试验，或在那.首剂试验药物前30天内或试验药物的5个半衰 期（以长者为战）内服用过任何试验药物者。.有明显的药物（包括噫瞠烷二酮类、二甲双服和磺酰服类药物）过敏史（过敏症状包括吞咽 困难、呼吸困难或心悸）。IV期临床试验方案实施案例.患有明显肝脏疾患或ALT、AST高于正常上限的2。5倍，总胆红素高于正常上限的1.5倍。.明显肾脏疾患（若患者血肌酎1。5mHdL,不可服用二甲双服）。.贫血（血红蛋白男性（llg/dL,女性10g/dL）

29、.血白细胞计数3。0 x1 0 9/L （3000/mm3）或血小板计数 100 x1 09/L （ 1 0 Ox 1 03fmm3）者。.患有不稳定或严重的心绞痛，冠状动脉供血不足或心功能不全者（NYHA分级 mw） o见附录f.心电图显示左心室肥大（LVH）, SV1 + RV5或RV户3。5mV,且ST-T改变者。.收缩压180mmHg或舒张压AllOmmH g。（测量血压前患者至少需静坐5分钟.过去一年内长期应用胰岛素（6个月）控制血糖者（妊娠期妇女除外），有酮症酸中毒 史或需要胰岛素治疗者（目前或既往12个月内，但筛查前30日内短期使用过胰岛素 （7日）控制血糖者除外。.全身性糖尿病

30、性神经疾患濡要治疗以控制症状者（如疼痛性周围神经病，直立性低血 压，尿潴留，胃潴留，足部溃疡等）o.患糖尿病性视网膜病变且为保存或恢复视力需紧急治疗者。.在筛选前6个月蒯酒或吸毒者。撕酒标准:男性每日饮50克以上的酒 精，女性每日饮 3。克以上的酒精;吸毒根据临床症状判定）.目前正在服用或筛选前3D天内曾服用盐酸芬特明，盐酸氟苯丙胺或盐酸芬氟拉明者.5.0试验的实施5.1伦理及注册方面本试验遵守GCP原则、赫尔辛基宣言（附录A）、相关法规和伦理的要 求。5. 1.1伦理委员会,学术委员会本试验设计方案须呈交伦理委员会，在试验开始之前，须获得伦理委员会的书面批准，并 交给试验申报单位.ABC公司

31、将为研究者提供相关的资料，上交医院独立的伦理委员会审核批准试验方案. 在将试验药品和病例报告表送往试验中心之前，ABC公司的临床试验监查员必须获得伦理 委员会/学术委员会对试验方案和知情同意书的批文，批必须注明确切的试验名称、试验 号、批准的文件名称和审核日期。IV期临床试验方案实施案例研究者必须向伦理委员会汇报有关试验方案的改动情况以及试验中可能影响受试者安全 和试验实施的严重不良事件。批准方案修改的书面文件须通过研究者转交给ABC公司的临 .床试验监查员。5. J. 2知情同意书现行版本的赫尔辛基直言中附录A规定，受试者应（在试验方案步骤具体实施之前） 签署书面的知情同意书。知情同意书的内

32、容应以口头和书面两种形式提供给受试者，并需经伦理委员会批推。应 予受试者足够的时间就试验的细节提出问题.知情同意书白研究者在ABC公司的协助下完成，连同设计方案须经伦理委员会的同意 并被ABC公司所接受.知情同意书必须使用受试者所能理解的语言，采用伦理委员会认可的 书面版本，由受试者本人签字后存档。知情同意书应具体表达赫尔辛基宣言中知情同意的原则。在任何情况下此文件可向受试 者宣读，并在签字前给予受试者足够的时间阅读.知情同意书必须由受试者签署姓名及日期其签字表明他己完全了解了知情同意的 内容，并同意参加试验。每份签署后的知情同意书须由册究者妥善存档以备药政管理部门和 /或ABC公司的专业人员

33、及法规执行人员审核.知情同意书的样本见附录C.5. 2 一般须知5.2.1合并治疗糖尿病的药物在整个试验期间不能使用胰岛素和其它口服抗糖尿病药物（方案中规定的优降糖、格列 毗嗪、糖适平、达美康、二甲双脏除外）.筛选（访视1）前，受试者需服用二甲双脆或磺版类 药物至少2个月且剂量稳定至少2周.2. 2试验中的检查患者的访视应安排在早晨，即晚餐后的1115小时以保证其空腹至少g小时的。患者从 前一日晚11时到次日空腹留样前需禁食禁饮料，但可饮水.化验标本必须于空腹状态采集，若为非空腹状态，则嘱患者于次日清晨或尽快空腹来留 样化验。研究者应向患者强调空腹留样的重要性。研究者应告知患者在访视日的早晨不

34、要服药，他们应在空腹留样后再服药，并提醒恚者 于访视日归还剩余药物。IV期临床试验方案实施案例如果患者在试验结束时，或访视2-5之间任何时间退出试验，则需完成访视5规定的 所有检查。如杲患者在筛选期，即在服用试验药物前退出试验，则需在病例报告表中记录原 因。安全性实验室检查分别于访视1、4和5进行肝功检测，若患者筛选时ALT正常上限2。5倍,则不予 录入。若患者治疗期间ALT正常上限3倍，则需停止服用XXX降糖药物。若实验室检查结果超过正常范围，则视为异常，研咒者应考虑其是否有临床意义。试 验期间若发现具有临床意义的实验室检查异常（即超出该年龄段患者的预期范围，研究者 需复查直至其恢复正常，如

35、果上述异常在一定时间内未恢复正常，应调置病因并通知试验申 办单位。5.3试验流程图 请参阅附录D。5. 4试验阶段/访视的详细说明5. 4 d I访视I -筛选检查（一I或一2周）对患者的初步筛选应在筛选检萱（访视1 ）时遵照下列步骤进行.基线检查（访视2）应 在筛选检查后的1至2周内进行.筛选前，合并用药的恚者应至少已服用二甲双服或磺酰腺类药物达2个月且剂量恒定 至少达2周。步骤：筛选检查（-1或-2周）包括：获得患者书面的知情同意书完成入选/排除标准的核查采集完整病史，包括2个月以内服用的所有抗糖尿病药物和近1个月之内所服的其它药 物。检查饮食情况（对饮食未控制的患者进行指导）。完整体检，

36、包括血压、心率、身高、体重（单衣、免鞋）与体重指数CBMI）。拍取空腹血样进行血糖、血生化和血常规检查；留尿行尿常规检查和妊娠试验（仅用于 育龄妇女）。标准12导联心电图.IV期临床试验方案实施案例 /33后前位的X光胸片，在入选前一年内的胸片亦可接受.告知患者12周后复诊进行基线检查。准备阶段，患者除了朋用恒定剂量的二甲双版或磺酰服类药物之外，还需坚持维持体重的 饮食治疗，并鼓励他们遵守特定的饮食要求。筛选期所获得的资料应记录于病例报告表中的筛选部分，研究者应有记录表记载患者的筛 选情况以防排除时发生偏差。在患者服用试验药物之前，研究者应获知其所有筛查结果，并明确其满足入选标健。5。4. 2

37、治疗阶段（1 2周）-访视2至访视5一般要求:治疗期开始于筛查后的1至2周。访视3应在规定的2周3天内完成，访视4和5应在规定日期（即第6和第12周）7天内 完成。应特别指出，患者需空腹就诊，留样之后再服药.每次访视时，研究者发给忐者试 验药物。研究者须提醒患者每次访视时带上所有剩余药物。在访视25时研究者需核查每 名患者在两次检查间是否服用了恒定剂量的二甲双脏或磺酰脱类药物。注意：第5次访视须在第2次访视后的12周1 7天内完成,特殊要求:访视?基线检查（:第。局）在基线检查时，完成以下工作：.体检，包括测量血压、心率和体重（免鞋）.2,抽取空腹血样检测空腹血浆血糖。3,核杳维持体重的饮食控

38、制和合并用药（二甲双眠/磺酰麻娄药物）的情况.4.核查其它合并用药 （即上次访视后合并用药的变化）。5,核登不良事件（即上次访视后出现的新的不良事件）,并将之记录在CRF中的相应部分（基 线症状与体征部分）。6.发放试验药物。访视3和4（第2和第6周）完成以下工作：1.简单查体（包括血压与心率的测量）和测量体重（免鞋）。2,采集血样检测空腹血糖水平。 /33IV期临床试验方案实施案例.在访视4时，进行肝功（ALT,A S T和总胆红素）及血、尿常规检查。.检查患者服用试验药和二甲双服/磺酰眼类药物的依从性.研究者应核对患者服用试验药的 数量,检查其依从性是否在80%1 20好之间.核查合并用药

39、和维持体重的饮食控制情况。.核查不良事件。.发放试验药品。计划外访视和退出标准:试验期间，连续2次空腹血糖 2 34m g/dL （第2次检查距前次检查6天之内）的患者 需退出试验。患者试验期间出现ALT大于正常上限3倍时，应退出试验.如果肝功能检查异常，志者应复诊进行肝炎相关抗原抗体的检查（甲型、乙型和丙型肝 炎）。注意：如恚者诉有低血糖症状或空腹血糖低于2 . 7mmol/L（5 0mg/dL）时，经研究者判定为低 血糖，由其根据具体情况可减少二甲双肌或磺酰腺类药物的用量，但XXX降糖药物用量 需保持不变。对于单一用药组的恚者，如研究者认为低血糖的发生危及患者安全时，则该 患者需退出试验。

40、如患者服用试验药物的依从性在连续3次访视的两个间隔内均在8 0%12 0 %范围以 外，该患者将因依从性差而退出试验。访视5一治疗结束（第S周）治疗结束访视或恚者在服用试验药物后中途退出试验时均需完成如下检直:.简单查体（包括血压与心率测量）、测量体重（免鞋）及计算体重指数（BMO。.抽取空腹血样检测空腹血浆血糖，并进行肝肾功能检查，GGT.LDH ,血脂测定以及血、 尿常规检查。.尿妊娠试验（适于育龄妇女）。. 12导联心电图检查.检查维持体重的饮食控制情况、核查服用试验药物及磺酰腺类药物或二甲双服的依从 性。6,核食合并用药（即上次访视后合并用药的变化）.IV期临床试验方案实施案例.核查不

41、良事件(即上次访视后出现的任何新的不良事件,并将之记录在CRF中的相应 部分(不良反应页卜.完成试验结论部分。5.5临床观察和步骤每一次访视的首次剂量应安排患者在早晨来院检查，每名患者均应空腹(前一晚11点后禁食、禁饮料，但不禁 水)，检查前不应服用当天早晨的试验药物及二甲双聪或磺酰腺类药物。在空腹留样后，患者可服用下一包装的试验药。552有效性和安全性的实验室检查:下列空腹实验室检查将按方案要求的时间进行:生化检查血游检查空腹血精：在才翻入3邻4迸生空废血桨血粮(FPG)：在访桎？和5送行。在防视，2和5遂行.左访板14巡5需检查项目答丙彷氨酶(Alt sgpt谷蟹专嬴曲(ASTSGOT)

42、总胆红素(TotalBiltrU tm)在访视2胸5弑熊迨查辣包.尿素壶(Urea Nit iOge n )肌酉干(Cfeatmnu)LDH 和 GGT血脂检查(LiPdPrOfde)：总胆固酣(Total Chofes c r o L ) 高宅度脂蛋白(HDL Cholesterol) 低密度脂蛋白(LDL Cholesterol) 甘油三部(TriS tycciids)在访视4款5需检查项旦: 血小板计物( Pbtel e t Cou n t) 红细胞计数(RBC Count) 血红蛋白(Ha emo 9 I obn) 血球压枳 ( Haema t ocrii) MCV MCHMCHC白细

43、胞计数(WBCCount) 单核细胞(Mon Ocytes) 中性粒细te(Neu力ophils) 暗翻细胞(Eosinophik) 晤调细胞(Basophikj济巴细胞(L Y uipho c yt e s)尿常娓检查里片法/显ffl镜检):IV期临床试验方案实施案例 /33在济秘乙 4蕊5黄行然F球目:扇檐Gh】cose尿比重 Spec ifi C Gr3vi t y尿酮1本K e ton espH尿泡血 Ou cult Hood尿蛋日Fr。十加白细胞/高倍视野仅适于尿蛋白阳性时红细胞，高倍视野（仅适于原溶血阳性9寸尿妊娠试短（仅适千育龄妇女）各医院实验室将进行常规血液学和生化学检查。对所

44、有服试验药后发现明显异常的实验 室检查结果，研究者应该复查直至其恢复正常或恢复到基线值水平，并按相应的不良事件记 录下来。如果上述异常结果在适当的时间内仍未恢复:到正常，则研究者应通知申办者并寻找 原因.血压和心率的测量在整个试验中，必须应用体枳描记法（汞柱血压计）来测量血压。测量血压时要选择 非优势侧上肢，将上肢置于与心脏相同水平，且每次使用同一号的袖套.如果患者上肢的周 长）32cm，必须应用更大的袖套。舒张压是指在Kor。匕ko F f声消失时的压力值。如果可 能，每次应由同一名工作人员测量。血压和心率的测量应在病人静坐至少5分钟后进行。心电图检查在访视1和5时要做标准1 2导联心电图。

45、在病例报告表上要记录心房、心室率JP R、QRS和QT间期以及电轴偏移。心电图上要清楚地标明病人姓名缩写、病人编号、试 验方案号、中心号和检查日期。基线期所有具有临床意义的ECG异常应有记载，试验期间 任何具有临床意义的ECG异常应记录于不良事件表中。取血和存放在每次访视时，从上肢静脉取约5 1 Drnl血样，置放于试管中（访视2和5时必须 准备抗凝管以检测空腹血浆血糖）.取血应干服药前进行。采集好的血样应尽快处理，不要在室温下放置时间过久。病史采集/饮食所有既往史应在筛查（访视1）时记录，并在以后的访视时记录其变化.在记录疾病、 诊断、手术和治疗及诊断过程时要使用标准的医学术语。在访视1进行

46、饮食核置后,需要向 那些对饮食控制缺乏理解的患者反复强调其重要性。在随后的每次访视时，应鼓励患者坚持 维持体重的饮食.X线检查筛选检查时（访视1）患者需接受胸部X线检查，但筛选前1年以内的胸片亦可接受。应 在病例报告表中记录有无临床意义上的异常.6.0试验药物及用法试验药物XXX降糖药物由ABC公司提供，4亳克规格为外观呈橙色的薄膜包衣异型片，除去包 衣为白色或类白色。二甲双肌及磺酰腺类药物（优降糖、格列比嗪、达美康和糖适平）将由恚者在各医院购 买。用法和用量在准备阶段，患者除了继续服用恒定剂量的二甲双服或磺酰眼类药物外，不应再服用其它 治疗糖尿病的药品。在治疗阶段,患者将继续服用恒定剂量的二

47、甲双服或磺酰服类药物，同时加服XXX降糖药物4mg,每日一次。试验药物服法如下：分组筛杳期治疗期1常规治疗（包括饮食控制，运 动和减轻体重）XXX降糖药物d mg,每日一次十常规治疗2继续服用二甲双胭XXX降健药物4n1每日一次十二甲双胭（原服用剂量）3继续服用旅酰服类XXX降穗药物4mg,每日一次+磺酰腺类（原服用剂盘）每日早晨餐前或进餐时服用一片试验药物。在访视检查当日早晨，检查和留样之前不应服药,并于下次访视将药盒和剩余药物带来.百法本试验为开放性试验。每一合格的患者将根据其既往治疗情况包括未用药的患者、 目前正在服用二甲双服或磺酰眼类药物的患者）来入组。包装试验药品置于铝塑包装中，7片

48、/盒。每次发放足够的药品，以允许访视日在规定期限内 的拖后。患者自备二甲双服或磺酰腺类药物。 /33IV期临床试验方案实施案例具体发药数目、必须服药天数和供药天数分配如下：表：试验药物包装访视计划蹴天数需发放药物数（薪螭理）112周0片（71 4 天）22周17片山天）僻17天）34周35片（28 天）（螭35天）46周49片（42 天）（供药49天）标签与准备本试验采用上市用包装（中文标签及使用说明书），并注明“仅用于临床试验”。贮存试验药品应贮存于ISCWOC干燥处，并上锁.药品接收表和药品发放表由专人保存。药物i睇在医院收到药物时,研究者或他/她指定的药师在药物接收表上签字证明药物己经收

49、到。 并特别注明药品的批号、数量及收到日期.此表还含有一个声明，对试验药物要妥善保管、处理。研究者/药师必须保证药品将发给试验方案要求的病人。任何未使用过的药品，将归还ABC公司。研究者或被指定的药师将试验药品的发放情况记录在药物发放表中，在试验结束时应核 查接收数量、发放数量和归还给ABC公司的药品数量。要反豆核对有差异的数字.有关归还 药物的文件将由明究者或指定的药师签字并确保使用过的及未使用过的药物都已经归还。通 常情况时药物均应归还ABC公司之后销毁，医院只有在销毁者完全了解可能出现的后果并 须事先得到当地ABC公司的书面同意后才能进行销毁.销毁过程应有详细的书面记录。IV期临床试验方

50、案实施案例 /33依从性评价每次访视时发放的或重新发放的试验药品数量均应记录，并在病例报告表中计算患者服用 试验药物的依从性。告之病人在下一次复诊时归还剩余试验药品及空盒。访视35时应首 先计数归还药品。在访视3,前次发放而未用的试验药物将重新发给患者完成下一阶段治疔.如果患者在连续3次访视的2个间隔内服用 试验药物的依从性结果在80%120%范围以外，患者将因依从性差退出试验。依从性计算方法如下：发放数-归还数） x 100自上次检查以来的天数）二甲双服/磺酰服类药物：因为研究者无法直接控制二甲双脏或磺酰眼类药物的发放，故不要求按上述方法计算 其依从性，但册究者仍需定性判断忠者是否按要求服用

51、了二甲双朋:或磺服类药物。对药物过量的治疗目前尚无特异的针对XXX降糖药物的解毒药，若怀疑或确诊药物过量，应对症给予支 持治疗.合并用药，治疗试验期间禁止使用胰岛素。患者须在筛选前已至少服用2个月的二甲双皿/磺酰胭类药物 并剂量至少恒定2周。已知可明显影响二甲双脏/磺酰腺类药物药效/药代动力学的草药和 西药均禁止使用参见徘除标准第16条），但不禁止合用其它药物。一旦患者入选试验，合并 用药的剂量应在治疗允许情况下维持不变。所有在试验期间合并使用药物的适应症、日服剂 量和服用日期须记录于病例报告表中。如果有必要改变合并用药的剂量，需将有关资料记录 在病例报告表中（合并用药页）。九0不良事件7.1

52、 收集和记录不良事件试验期间，研究者应观察并记录本试验方案中定义的所有不良事件。7. 1. 1.不良事件定义不良事件定义为:任何一期临床试验中发生的有害的或不可预见的解剖学、生理学或代谢的改变，象体 征、症状或实验室指标的改变，无论是试验药物组、活性对照药物组还是安慰剂组,无论此 反应与试验药物是否相关，均属于不良事件。不良事件包括：既往存在的疾病（不包括本试验观察的疾病）发作频率增加或病情加重，包括间歇性 或发作性的疾病；本试验观察的疾病出现明显或未预计的病情恶化；可疑的药物相互作用；出现合并疾患；具有临床意义的实验室检查异常；预期的药理或生理学作用无效。不应视为不良事件的情况：既往存在的,

53、包括本试验观察的疾病出现可预见的病情波动：出现本试验观察疾病的症状和体征，但无明显恶化；本试验观察疾病的预期病情进展。1. 2. 严重不良事件的定义严重不良事件必须在2 4小时内向国家药品监督管理局药品评价中心和ABC公司报告：（见 7. 3. 3）严重不良事件指满足不良事件定义（见7。lo 1）的事件，而且须是：致命有生命危险致残导致住院或延长住院时间引起先天异常研究者认为情况严重另外，ABC公司提出下列情况亦必须在24小时内获知，且在严重不良事件表中记录；癌症药物过量妊娠 以下是对上述情况的说明:“危及生命”的定义:，此不良事件目前危及患者生命。此类事件不包括理论上可引起 死亡但实际并非严

54、重的反应功底摩碍融r施定义让反应使患者事实上和/或永久地 丧失正常生活能力。研究者需根据临床情况判断，此类事件不包括相对轻微的反应，如头 痛、恶心、感冒或偶然性创伤如踝部扭伤等暂时影响生活能力的情况，除非上述反应确实已 造成患者生活能力受损。“住院治疗，的定义:唯院是指患者留在住院部或急诊病房（通常指至少过夜）接受观察和/或治疗，但在医生办公 室或门诊观察室的留滞不应视为住院.下述住院治疗情况不属于严重不良事件：择期手术或对未出现病情恶化的既往疾病进行常规治疗，但要记录于病例报告表的 内外科操作页。若试验过程中出现不利反应（如并发症），则不论严重与否，均按“不良反应”记 录。试验方案中定义的常

55、规临床操作.非医疗原因（如社会收容、因福利或疗养而住院）。癌症:指患者新患疟在或癌症芨发。原先存在的癌症（已在C RF中按“原先存在的癌症记 录进展不视为严重不良事件.药物过量:见 7.4。妊娠:见 7。7。其它重要医学事件:研究者需对其它重要事件进行专业科学判断后及时向ABC公司报告。如在急诊室或家 里治疗过敏性支气管痉挛、血质不调、惊厥或药物依赖性等情况。7.2 不良事件的报告在试验开始前（即签署知情同意书之前），愚者既往病史、现存疾病症状和/或体征应记 录在CRF内科/外科病史部分。发生在签署知情同意书后，而服用药物之前的反应，将记录于基线症状和体征表中。发生在服用首剂试验药物后至最后一

56、次访视之间的所有不良事件，无论是否与药物有 美，均记录于不良事件表中。 /33IV期临床试验方案实施案例进行上述访视及评价时，研究者均应对不良事件作出评价，并相应记录于不良反应/严 重不良事件表中。原先己记录的且尚未恢复的不良事件应在下次访视时核直，若己恢 复，应记录在CRF 中。如果某不良事件在程度/频率方面有所改变，应按新的不良事件记录。收集不良事件应以非引导性问题向患者询问：如“从那用新药物或上次检查以来有何感觉不同？”或 “感觉如何？”不良事件的评价程度/严重性评价根据研究者的临床判断作出评价。不良事件的严重程度应按以下标准评定：轻度；较易忍受，只引起轻微不适，不影响日常活动。中度：引

57、起明显不适，影响日常活动。重度:不能进行日常活动。注：重度的不良事件不可与严重不良事件混淆，见8。1. 2中严重不良事件 的定义。7.222对不良事件原因的探讨研究者应尽一切努力来解释每一个不良事件，确定它们与试验药物之间的关系。研究者需科学判断不良事件与试验药物的相关程度，其它原因，如研究疾病自然发展过 程、合并用药、其它危险因素及可能与试验药物暂时有关的因素均需考虑并斫究。研究者可参阅研究者手册了解药理作用、同类药物的类似反应及现有文献资料。不良事件与试验药物关系分以下几种：无关：不良事件与试验药绝对无关。可能无关：除了试验药物外，有更合适的原因解释不良事件的发生，不排除试验药是不良事 件

58、的原因。可能有关：不良事件与药物之间未显示直接的因果关系或效应关系，但试验药物引起不良事 件似乎有其可能性。很可能有关：不良事件与药物之间可能有直接关系.严重不良事件的记录和报告注册责任IV期临床试验方案实施案例ABC公司负有向国家食品药品监督管理局和其它国家管理机构报告与试验药物有关的 不良事件的责任。对于严重不良事件，研究者应在2 4小时内通知ABC公司,以对患者安全 承担法律和伦理责任.记录严重不良事件需记录所有严重不良事件（如7.2所述），包括在试验期间及末次用药后3 0天或药物5 个半衰期之内任何时间发生的严重不良事件。所有严重不良事件记录在。RF严重不良事件表中.末次用药30天后出

59、现及引起讲究者注意的严重不良事件需记录，如果认为与药物有 美，应通知ABC公司.与原先存在疾病相关和试验开始之前（即签署知情同意书之前）出现的严重不良事件 记录于内科/外科病史表中，不作为严重不良事件。在签署知情同意书后至服用药物或随机治疗前期间发生的严重不良事件,记录于CRF基 线症状和体征表中。如果研究者认为严重不良事件与试验设计、试验实施和/或试验过程有关,均需记录并向 ABC公司报告，包括在签署知情同意书后至服用试验药物前期间发生的严重不良事件，亦需 记录在严重不良事件表中并及时报 告。向ABC公司报告严重不良事件所有严重不良事件均应在24小时内报告ABC公司，通常采用传真方式（包括非

60、工作时 间试验联系人：电话：传真：24小时紧急联系电话：如发生严重不良事件，研究者应尽快通知ABC公司。CRT中的严重不良事件表应填写完整，经研究者签字后传真给ABC公司。不主张电 话报告，最初通知可通过电话，但研究者应在2 4小时内填写严重不良事件表并签字。报告严重不良事件应尽量详细，研究者在最初报告中应作出与试验药物关系的评价。（见 7。2。2 o 2 ）。如发生严重不良事件，需在最初报告中提供下列材料：严重不良事件表（2页）患者一般资料表内科,外科病史及体检结果服药记录合并用药记录IV期临床试验方案实施案例 /33表D（如果需要）严重不良事件的随访报告严重不良事件后.研究者应进一步随访患