亚选药理药理学106

1、1第六章 胆碱受体激动药Cholinoceptor agonists2基本要求掌握乙酰胆碱的药理作用掌握毛果芸香碱的药理作用、临床应用及不良反应；了解胆碱受体激动药的分类及各类代表药3与胆碱受体结合并激动该受体，产生与ACh相似作用的药物胆碱受体激动药M样作用：抑制心脏，扩张血管，内脏平滑肌收缩、瞳孔缩小，腺体分泌增加等。N样作用：神经节兴奋、骨骼肌收缩、肾上腺髓质分泌增加等。4直接作用（受体）间接作用（抑制AChE ） M、N激动药 乙酰胆碱 M 激动药 毛果芸香碱 N 激动药 烟碱 易逆性 新斯的明 难逆性 有机磷胆碱受体激动药分类5一、M、N胆碱受体激动药该类药作用与Ach相似，对M、N

2、胆碱受体均有激动作用。主要包括乙酰胆碱、氨甲酰胆碱等。6乙酰胆碱(Acetylcholine，ACh)1.M样作用(小剂量iv)心血管抑制平滑肌收缩眼：缩瞳、调节痉挛腺体分泌增加71心血管系统 （1）血管扩张作用：a.+M3-REDRF(NO) 平滑肌细胞松弛b. 激动交感神经突触前膜M1受体NA释放（2）负性频率（negative chronotropic effect） （3）减慢房室结和普肯耶纤维传导 负性传导（negative dromotropic effect） 8 （4）负性肌力作用（negative inotropic effect） （5）缩短心房不应期 2胃肠道 -兴奋 3

3、泌尿道-膀胱平滑肌蠕动，逼尿肌收缩，最大自主排空压力增加，膀胱三角区和外括约肌舒张，排尿 4腺体分泌增加 5. 眼 ACh局部滴眼时，可致瞳孔收缩-近视92. N样作用-剂量稍大许多器官受双重支配表现优势效应 （+）N1-（+）N2- 骨骼肌兴奋 过大剂量-神经节从兴奋抑制胃肠道、膀胱平滑肌收缩，腺体分泌心脏兴奋、血管收缩、血压 103. 中枢作用 外源性Ach不易通过脑屏障（BBB)，对中枢作用不明显P60, 表6-111其它胆碱酯类醋甲胆碱口腔粘膜干燥症卡巴胆碱腹气胀、尿潴留、青光眼贝胆碱腹气胀、胃动力缺乏症、胃潴留12二、M胆碱受体激动药13试问：若误食了有毒的野蘑菇中毒后，可能出现哪些

4、症状，怎样处理？1415毛果芸香碱（pilocarpine) 直接激动M受体，产生M样作用，对眼和腺体作用极为明显。1、眼：缩瞳、降低眼内压、调节痉挛2、腺体：汗腺、唾液腺分泌明显增加16（1) 缩瞳（48h）17缩瞳，虹膜向中心拉动，虹膜根部变薄，前房角间隙扩大，促进房水回流，眼内压降低。(2)降低眼内压18 (3)调节痉挛视近物清楚，远物模糊 晶状体睫状肌环 状 （MR）辐射状（R） 悬韧带睫状肌晶状体1920临床应用主要用于眼科1.外用于青光眼（1%2%滴眼）对闭角型疗效好，扩大前房角间隙对开角型有效，扩大小梁网间隙，扩张巩膜静脉窦周围小血管2.虹膜炎与扩瞳药交替使用，防止虹膜与晶状体粘

5、连注意滴眼时压迫内眦，避免药物流入鼻腔后吸收。21毒蕈碱 中毒 阿托品 每隔30min肌内注射12mg22第二节 N受体激动药烟碱（nicotine，尼古丁）对N1 、 N2受体均为先兴奋后抑制。无临床应用价值，有毒理学意义，亦作为工具药使用。23思考题1、简述毛果芸香碱的药理作用、作用机理和临床应用。2、何谓M样作用？3、若误食了有毒的野蘑菇中毒后，可能出现哪些症状？怎样处理？24第七章 抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药25第一节 乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程 乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase, AchE) 丁酰胆碱酯酶（pseudocholinesterase)乙酰胆碱

6、乙酰胆碱酯酶胆碱乙酸26乙酰胆碱胆碱酯酶乙酰胆碱-酶复合物结合阴离子部位丝氨酸组氨酸酯解部位胆碱酯酶水解Ach的过程:分三步组丝27胆碱复活的胆碱酯酶乙酸胆碱乙酰化胆碱酯酶裂解水解28第二节 抗胆碱酯酶药作用机制: 胆碱酯酶抗胆碱酯酶药复合物胆碱酯酶活性Ach M、N 样作用分类:易逆性抗胆碱酯酶药:新斯的明,毒扁豆碱难逆性抗胆碱酯酶药:有机磷酸酯类29新斯的明胆碱酯酶氨基甲酰化胆碱酯酶新斯的明抑制胆碱酯酶的过程示意图303-羟苯三甲铵二甲胺基甲酰化酶3-羟苯三甲铵胆碱酯酶二甲胺基甲酸31一、易逆性胆碱酯酶抑制药 （一）易逆性抗AChE药的一般特性【药理作用】眼:缩瞳、调节痉挛、降低眼内压。胃

7、肠:促进胃肠收缩和胃酸分泌。骨骼肌兴奋其他：增加腺体分泌，收缩细支气管，心率、输出量，血压对中枢一般为先兴奋后抑制，大量出现麻痹 原因： A、抑制胆碱酯酶 B、直接激动N2受体， C、促进运动神经末梢释放Ach。32【临床应用】1.重症肌无力：新斯的明2.腹气胀和尿潴留：新斯的明3.青光眼：毒扁豆碱4.竞争性神经肌肉阻滞药等中毒的解救：新斯的明、依酚氯铵5.阿尔茨海默病：他克林6.阵发性室上性心动过速：新斯的明33胆碱能危象过量应用，使骨骼肌运动终板处有过多Ach堆积，致恶心、呕吐、出汗、心动过缓、肌肉震颤或因持久去极化使肌麻痹。禁用于支气管哮喘、机械性肠梗阻、泌尿道梗阻不良反应及禁忌证34毒

8、扁豆碱(physostigmine,依色林，eserine) 叔胺化合物，易透过角膜及脑屏障，吸收后选择性低，毒性大，易出现CNS中毒症状。与毛果芸香碱比较：1. 刺激性强2. 起效快，作用强而持久3. pilocarpin有直接作用，eserine间接作用4. 用于青光眼注意：滴眼时需压迫内眦以免药物顺鼻泪管吸收35抗胆碱酯酶药研究进展胆碱酯酶抑制剂可延迟乙酰胆碱的代谢分解，从而延长突触后受体的兴奋。另外，国内研制的哈伯因（石杉碱甲），系我国学者从石杉属植物千层塔中分离到的一种新生物碱，药理实验证明，本品具有很强的拟胆碱活性，是一种高效、可逆的胆碱酯酶抑制剂。目前用于临床的有：他克林、多奈哌

9、齐、美曲磷酯36 1.杀虫剂类：剧毒类:如内吸磷和对硫磷；强毒类:如敌敌畏；低毒类:如敌百虫、马拉硫磷和乐果等。 2.战争毒剂类：沙林(sarin)、塔崩(tabun)和梭曼(soman)毒性大，是神经毒气，用作化学武器。 3.医疗用药类：乙硫磷、异氟磷二、难逆性抗胆碱酯酶药 有机磷酸酯类分类37 中毒机制:有机磷+AchE 酶失活 Ach 中毒症状.中毒数h.酶“老化”,难复活.一旦中毒,迅速抢救. 38急性中毒 轻症：M样症状为主；中度：兼有M 、N样症状；重度：M、N样症状及CNS症状。【中毒表现】391）M样症状眼：瞳孔缩小、结膜充血、睫状肌痉挛、眼眉痛、头痛、视力模糊腺体：分泌、流涎

10、出汗，严重口吐白沫、大汗淋漓（汗，泪，呼吸腺，消化腺）呼吸系统：支气管平滑肌收缩和腺体分泌增加，引起呼吸困难，严重时出现肺水肿。胃肠道：恶心呕吐、腹泻腹痛、大小便失禁心血管系统：心率、血压；402 ） N样症状骨骼肌：N2受体激动，肌震颤、抽搐，甚至肌肉强直痉挛 ，肌无力。严重者可因呼吸肌麻痹而死亡 神经节兴奋：心率 、血压 3）CNS症状 表现为双相性：兴奋 抑制，表现为头痛、烦躁不安、幻觉甚至抽搐、惊厥，进而转入昏迷死亡。41临床分型：轻度 M样中度 M样N样重度 M样N样CNSAChE活性705030死亡 中毒致死的主要原因是呼吸道阻塞（支气管平滑肌痉挛和呼吸道腺体分泌增多）、肺水肿和呼

11、吸肌麻痹及继发性心血管功能障碍。死亡在中毒5min24h内。42治疗原则1.离开现场2.清除毒物：清洗；反复洗胃：2%NaHCO3溶液或1NaCl溶液 导泻：MgSO4 注意：敌百虫不用碱性溶液；对硫磷不用高锰酸钾溶液3.解毒药：阿托品（及早、足量、反复使用直至轻度阿托品化）胆碱酯酶复活药43 慢性中毒多发生于长期接触农药的人员，表现血中AchE活性持续明显下降，表现不强烈，出现头痛、乏力、失眠等神经衰弱症状及腹涨、多汗、偶见肌颤及瞳孔缩小。44第三节 胆碱酯酶复活药作用1.使磷酰化胆碱酯酶复活2.与体内游离的有机磷结合，防止胆碱酯酶磷酰化肟基碘解磷定的化学结构碘解磷定45碘解磷定复活胆碱酯酶过程示意图复合物复活的胆碱酯酶磷酰化碘解磷定磷酰化胆碱酯酶复活的胆碱酯酶+PAM难46碘解磷定（pralidoxime iodide ，派姆 PAM）一.疗效 1.对内吸磷，马拉硫磷，对硫磷疗效好。 2.对敌百虫，敌敌畏疗稍差。 3.对乐果无效。性质水溶性小，且不稳定应用中、重度有机磷酸酯类中毒471.迅速控