重症感染的抗生素选择-课件

1、 重症感染的抗生素选择治疗严重感染的考虑耐药病原菌较多见应当选择对耐药菌有广谱抗菌活性的抗生素感染包括多种病原菌，如腹腔感染需要对革兰阳性菌、革兰阴性菌和厌氧菌的均衡覆盖病原菌往往不明需要经验用药，对可能存在的病原菌有广谱抗菌作用病情危重，伴有基础疾病药物应当安全疗程长选择的药物应当对生态友好，不容易诱导体内的细菌耐药临床分离菌株的比例革兰阳性菌N=6295革兰阴性菌N=12238上海11家医院2000年4月-2001年3月分离的18533株细菌34%66%上海细菌耐药性监测协作组. 上海地区细菌耐药监测. 中国抗感染化疗杂志 2002;2(1):1-9医院感染的常见病原菌细菌株数%细菌株数%

2、大肠埃希菌305116.5志贺菌属4032.2CNS262914.2变形杆菌属3471.9克雷伯菌属211811.4嗜麦芽窄食单胞菌3231.7金葡菌197610.7枸橼酸菌属2091.4铜绿假单胞菌17909.7肺炎链球菌1951.0不动杆菌属13657.4假单胞菌属1690.9肠球菌属12756.5链球菌属1680.9肠杆菌属11436.2黄杆菌1420.8嗜血杆菌属5803.1其他6413.5上海细菌耐药性监测协作组. 上海地区细菌耐药监测. 中国抗感染化疗杂志 2002;2(1):1-9N=18533非发酵菌增多的趋势汪复,等. 头孢哌酮-舒巴坦对非发酵革兰阴性菌的抗菌作用. 中国抗感

3、染化疗杂志 2002;2(2):129年占分离菌的比例非发酵菌的主要种类铜绿假单胞菌其他假单胞菌不动杆菌属产碱杆菌伯克霍德尔菌黄杆菌属嗜麦芽窄食单胞菌特点引起院内感染免疫缺陷病人感染耐药性特别强多重耐药临床疗效差可选择的有效抗生素少潘发愤, 等. 非发酵菌耐药变迁及治疗对策研究. 中华医院感染学杂志 2002;12(3):224 非发酵菌的耐药状况特治星对非发酵菌的抗菌活性最强铜绿假单胞菌抗菌药检测株数耐药株数耐药率%特治星 87 1314.9氨苄西林41340297.0氯霉素42642499.5庆大霉素38634288.6阿米卡星41512028.9头孢呋辛43640192.0头孢噻肟410

4、29572.0头孢哌酮40026867.0头孢曲松42223255.0潘发愤, 等. 非发酵菌耐药变迁及治疗对策研究. 中华医院感染学杂志 2002;12(3):224 特治星对非发酵菌的作用最强铜绿假单胞菌抗菌药检测株数耐药株数耐药率%特治星 87 1314.9头孢他啶41214034.0复方新诺明39636893.0环丙沙星43824556.0左氧氟沙星385 8923.1哌拉西林41211026.7亚胺培南385 6115.8特美汀220 4922.3舒普深37512332.8潘发愤, 等. 非发酵菌耐药变迁及治疗对策研究. 中华医院感染学杂志 2002;12(3):224 特治星对非发

5、酵菌的作用最强潘发愤, 等. 非发酵菌耐药变迁及治疗对策研究. 中华医院感染学杂志 2002;12(3):224 特治星对非发酵菌的抗菌活性最强嗜麦芽窄食单胞菌抗菌药检测株数耐药株数耐药率%特治星38 513.1氨苄西林806885.0氯霉素757093.0庆大霉素766686.8阿米卡星806075.0头孢呋辛8080100头孢噻肟735169.9头孢哌酮755776.0头孢曲松854856.5潘发愤, 等. 非发酵菌耐药变迁及治疗对策研究. 中华医院感染学杂志 2002;12(3):224 特治星对非发酵菌的作用最强嗜麦芽窄食单胞菌抗菌药检测株数耐药株数耐药率%特治星38 513.1头孢他

6、啶824251.2复方新诺明853035.3环丙沙星854350.5左氧氟沙星803645.0哌拉西林851821.1亚胺培南8181100特美汀812426.8舒普深651630.7潘发愤, 等. 非发酵菌耐药变迁及治疗对策研究. 中华医院感染学杂志 2002;12(3):224 潘发愤, 等. 非发酵菌耐药变迁及治疗对策研究. 中华医院感染学杂志 2002;12(3):224 非发酵菌的耐药状况-内酰胺类耐药问题的严重程度 革兰阳性菌 革兰阴性菌 厌氧菌凝固酶阴性葡萄球菌不动杆菌属 类杆菌属肠球菌属肠杆菌属 梭杆菌属 金黄色葡萄球菌 大肠埃希菌 普雷沃菌属流感嗜血杆菌 梭菌属克雷伯菌属卡他

7、莫拉菌变形杆菌属1.Felmingham D, Washington J. J Chemother 1999;11:521.2.Jones ME et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1999;18:4038.3.Finegold SM. Int J Antimicrob Agents 1999;12(Suppl 1):S9S14.许多病原菌中都发现了对-内酰胺类耐药的问题：主要革兰阴性菌的耐药问题上海细菌耐药性监测协作组. 上海地区细菌耐药监测. 中国抗感染化疗杂志 2002;2(1):1-9546/3051(17.9%)27/208(13.0%)20

8、3/1143(17.8%)701/2118(33.1%)ESBL产生率%特治星对所有临床分离菌的总体抗菌活性敏感率%抗菌药需氧菌(n=5039)厌氧菌(综合资料)哌拉西林-他唑巴坦93.595%亚胺培南93.595%头孢吡肟86.750%头孢他啶79.450%Marshall SA, Aldridge KE, Allen SD, et al. Comparative antimicrobial activity of piperacillin- tazobactam tested against more than 5000 recent clinical isolates from five

9、 medical centers. A reevaluation after five years. Diagn Microbiol Infect Dis. 1995;21(3):153-68 特治星对铜绿假单胞的活性最强敏感率%Bonfiglio G, Laksai Y, Franceschini N, et al. In vitro activity of piperacillin/tazobactam against 615 Pseudomonas aeruginosa strains isolated in intensive care units. Chemotherapy. 199

10、8;44(5): 305-12 N=615-内酰胺酶抑制剂的作用机制特治星治疗院内获得性肺炎83%62/7571%56/79临床有效率%Jaccard C, Troillet N, Harbarth S, et al. Prospective randomized comparison of imipenem- cilastatin and piperacillin-tazobactam in nosocomial pneumonia or peritonitis. Antimicrob Agents Chemother. 1998;42(11):2966-72 特治星治疗急性腹膜炎95%72

11、/7693%77/83临床有效率%Jaccard C, Troillet N, Harbarth S, et al. Prospective randomized comparison of imipenem- cilastatin and piperacillin-tazobactam in nosocomial pneumonia or peritonitis. Antimicrob Agents Chemother. 1998;42(11):2966-72 对铜绿假单胞菌感染的疗效90.5%(19/21)50%(12/24)%Jaccard C, Troillet N, Harbarth

12、 S, et al. Prospective randomized comparison of imipenem- cilastatin and piperacillin-tazobactam in nosocomial pneumonia or peritonitis. Antimicrob Agents Chemother. 1998;42(11):2966-72 9.5%(2/21)50%(12/24)特治星治疗腹腔感染Brismar B, Malmborg AS, Tunevall G, et al. Piperacillin-tazobactam versus imipenem-ci

13、lastatin for treatment of intra-abdominal infections. Antimicrob Agents Chemother. 1992;36(12):2766-7391%(50/55)69%(40/58)%7%(4/55)31%(18/58)特治星治疗尿路感染临床有效率83%122/14779.9%123/154临床有效率%Naber KG, Savov O, Salmen HC. Piperacillin 2 g/tazobactam 0.5 g is as effective as imipenem 0.5 g/cilastatin 0.5 g fo

14、r the treatment of acute uncomplicated pyelonephritis and complicated urinary tract infections. Int J Antimicrob Agents. 2002;19(2):95-103特治星治疗尿路感染细菌学有效率57.8%78/13548.6%70/144细菌学有效率%Naber KG, Savov O, Salmen HC. Piperacillin 2 g/tazobactam 0.5 g is as effective as imipenem 0.5 g/cilastatin 0.5 g for

15、 the treatment of acute uncomplicated pyelonephritis and complicated urinary tract infections. Int J Antimicrob Agents. 2002;19(2):95-103抗生素干预策略在某一地区或单位有计划地控制部分抗生素使用的策略目的是控制细菌耐药一般选择对生态友好，不容易诱导耐药的药物代替广谱的三代或四代头孢菌素类特治星是青霉素和酶抑制剂他唑巴坦的复合制剂，临床试验证明特治星干预治疗有助于减少医院的耐药菌Patterson JE, Hardin TC, Kelly CA, et al.

16、Association of antibiotic utilization measures and control of multiple-drug resistance in Klebsiella pneumoniae. Infect Control Hosp Epidemiol. 2000;21(7):455-8 肺炎克雷伯菌标本中对头孢他啶和哌拉西林/他佐巴坦耐药性的比率 Oct-Dec93Jan-Mar94Apr-Jun94Jul-Sep94Jul-Sep95Apr-Jun95Jan-Mar95Oct-Dec94Jul-Sep96Apr-Jun96Jan-Mar96Oct-Dec95

17、Jul-Sep97Apr-Jun97Oct-Dec96Jan-Mar97Antiobiotic Use%Resistance%Ceftaz Res.%P/T Res.Ceftaz Use(Gm)P/T Use(Gm/10)MONTHRice, et al CID 1996;23:118-24 Rice et al, unpublished抗生素干预策略三代头孢菌素克雷白菌属大肠杆菌属(产ESBLs)伊米配能过度使用三代头孢菌素不覆盖真菌肠球菌属耐药万古霉素选择耐万古霉素肠球菌VRE不动杆菌属过多应用抗生素干预策略Bernstein et al, Chest 1995哌拉西林/他唑巴坦取代亚胺培

18、南的双盲随机试验加拿大的一家大型3级教学医院 - 温哥华医院体外研究说明：哌拉西林/他唑巴坦的抗菌谱和抗菌活性与亚胺培南相当大量的临床试验说明：哌拉西林/他唑巴坦治疗肺炎的临床治愈率为62%肺炎到91%腹腔感染亚胺培南的临床治愈率为56%肺炎和77%腹腔内感染探讨在常规处方中用哌拉西林/他唑巴坦代替亚胺培南的可行性Marra F, Reynolds R, Stiver G, et al. Piperacillin/tazobactam versus imipenem: a double-blind, randomized formulary feasibility study at a maj

19、or teaching hospital. Diagn Microbiol Infect Dis. 1998;31(2):355-68 研究设计随机化双盲研究对照药物：哌拉西林/他唑巴坦3-4g IV q6h亚胺培南/西司他丁500mg IV q6h入选病例16岁无两种药物使用的禁忌症研究时间1995年3月-1996年6月 治疗的适应证病例数(%)适应证亚胺培南哌拉西林/他唑巴坦合计P腹腔感染27(36)25(33)52(35)0.87 病原诊断1415 临床诊断1310肺炎15(20)19(25)34(23)0.56 病原诊断12 9 临床诊断 310中性粒细胞减少发热14(19)16(21

20、)30(20)0.84 病原诊断 4 6 临床诊断 6 5 不明原因发热 4 5Marra F, Reynolds R, Stiver G, et al. Piperacillin/tazobactam versus imipenem: a double-blind, randomized formulary feasibility study at a major teaching hospital. Diagn Microbiol Infect Dis. 1998;31(2):355-68 治疗的适应证病例数(%)适应证亚胺培南哌拉西林/他唑巴坦合计P皮肤软组织感染15(20)7(10)2

21、2(15)0.10 病原诊断96 临床诊断61脓毒综合症3(4)7(10)10(6)0.33 病原诊断13 临床诊断24尿路感染0(0)1(1)1(0.5)1.00 病原诊断01鼻窦炎(临床)101(0.5)1.00合计75(100)75(100)150(100)Marra F, Reynolds R, Stiver G, et al. Piperacillin/tazobactam versus imipenem: a double-blind, randomized formulary feasibility study at a major teaching hospital. Diag

22、n Microbiol Infect Dis. 1998;31(2):355-68 临床结果-治疗72小时的病人亚胺培南哌拉西林-他唑巴坦P治疗结束时%63630.66 成功31(49)26(41) 好转17(27)19(30) 失败15(24)18(29)从治疗结束到出院%48450.20 成功43(90)44(98) 复发 5(10)1(2)出院后30天再入院%43441.00Marra F, Reynolds R, Stiver G, et al. Piperacillin/tazobactam versus imipenem: a double-blind, randomized fo

23、rmulary feasibility study at a major teaching hospital. Diagn Microbiol Infect Dis. 1998;31(2):355-68 临床结果-所有病人亚胺培南哌拉西林-他唑巴坦P治疗结束时%75750.54 成功31(41)26(35) 好转20(27)26(35) 失败24(32)23(30)从治疗结束到出院%51520.11 成功46(90)51(98) 复发 5(10) 1(2)出院后30天再入院%46510.53Marra F, Reynolds R, Stiver G, et al. Piperacillin/t

24、azobactam versus imipenem: a double-blind, randomized formulary feasibility study at a major teaching hospital. Diagn Microbiol Infect Dis. 1998;31(2): 355-68 不良反应发生率Marra F, Reynolds R, Stiver G, et al. Piperacillin/tazobactam versus imipenem: a double-blind, randomized formulary feasibility study

25、at a major teaching hospital. Diagn Microbiol Infect Dis. 1998;31(2): 355-68 亚胺培南哌拉西林-他唑巴坦P1次ADR的病例28(37)29(39)1.00总的ADR发生率55(100)52(100) 中枢神经系统13(24)17(33)0.39 消化道29(53)28(54)1.00 眼耳鼻喉 1(2) 0()1.00 泌尿生殖道 1(2) 0(0)1.00 血液系统 3(5) 2(4)1.00 皮肤 8(14) 5(9)0.56结论：常规处方中可用哌拉西林/他唑巴坦代替亚胺培南临床疗效相似不良反应情况相当哌拉西林/他

26、唑巴坦可代替亚胺培南用于治疗以下感染：腹腔感染肺炎中性粒细胞减少伴发热皮肤软组织感染特治星不影响人体正常菌群20名腹腔感染病人，用特治星哌拉西林4g /他唑巴坦500mg静脉q8h治疗4-8天治疗前、中、后采集大便标本作需氧菌和厌氧菌培养治疗中只有6例病人的大便标本中可测到哌拉西林浓度，4例病人可测到他唑巴坦浓度结果肠道菌群包括需氧菌和厌氧菌变化很小，停药后迅速恢复到正常无1例出现艰难梭菌无1例病人发生腹泻，病人大便中均未检测到细胞毒素 Nord CE, Brismar B, Kasholm-Tengve B, et al. Effect of piperacillin/tazobactam

27、therapy on intestinal microflora. Scand J Infect Dis 1992;24(2):209-13 亚胺培南/西司他丁可能增加肠道的耐药革兰阴性菌某些抗生素破坏胃肠道的寄殖抗力 (CR) 会增加二重感染的危险中重度全身感染的病人进行对照研究头孢噻肟10例复方磺胺10例亚胺培南/西司他丁19例比较抗生素治疗前和治疗后8天时粪便中的需氧菌数量，数量增加表示CR被破坏，数量减少表示肠道细菌对抗生素敏感Van der Leur JJ, et al. Effects of imipenem, cefotaxime and cotrimoxazole on aer

28、obic microbialcolonization of the digestive tract. Scand J Infect Dis 1993;25(4):473-8亚胺培南/西司他丁可能增加肠道的耐药革兰阴性菌结果：亚胺培南/西司他丁组的肠球菌和念珠菌明显增加，而需氧革兰阴性杆菌相对恒定头孢噻肟组病人的肠球菌增多，念珠菌未增多，大肠埃希菌明显减少复方磺胺组革兰阴性杆菌明显减少，而念珠菌显著增加，肠球菌变化不大结论：三种抗生素都损害了肠道的寄殖抗力，无论CR被破坏后是否有耐药菌的过度生长，取决于肠道中的药物浓度是否高于对细菌的MIC亚胺培南/西司他丁和头孢噻肟治疗后出现耐药革兰阴性杆菌过

29、度生长的危险高于复方磺胺治疗组Van der Leur JJ, et al. Effects of imipenem, cefotaxime and cotrimoxazole on aerobic microbialcolonization of the digestive tract. Scand J Infect Dis 1993;25(4):473-8亚胺培南对-内酰胺酶的诱导作用比哌拉西林强李胜歧,等. 检测生物被膜铜绿假单胞菌、克雷伯菌产-内酰胺酶活性. 中华医院感染学杂志. 2002;12:649诱导生物膜菌株菌株n浮游菌产生物被膜菌亚胺培南头孢西丁哌拉西林铜绿假单胞菌300.1

30、4400.06851.23300.16853.39010.31221.86900.30221.50010.1979克雷伯菌300.33340.02900.54960.09900.77280.03790.66340.05580.61700.0465亚胺培南诱导有被膜铜绿假单胞菌产生-内酰胺酶的活性最强，哌拉西林最弱小 结特治星是哌拉西林和他唑巴坦的复方制剂对革兰阴性菌、革兰阳性菌和厌氧菌均具有优异的抗菌活性，其抗菌谱和抗菌活性与亚胺培南相似但对于临床上逐渐增多的非发酵菌，特治星的抗菌活性和敏感率最强，明显优于亚胺培南临床研究说明，对于院内肺炎、败血症、腹腔感染、复杂尿路感染等严重感染的经验治疗，

31、特治星的临床和细菌学疗效略高于亚胺培南，但无统计学差异临床安全性方面，亚胺培南治疗的病人可能发生惊厥和念珠菌二重感染，病人的胃肠道CR可能被破坏而特治星对胃肠道生态友好，不容易诱导耐药菌的产生国外大型教学医院随机对照研究的结果说明：可以用特治星代替亚胺培南用于严重感染的经验治疗降阶梯策略“降阶梯(de-escalation)策略：重症VAP初始经验性治疗必须覆盖所有可能的病原体，采用抗假单胞菌-内酰胺类联合氨基糖苷类或喹诺酮类，4872h后一旦获得可靠病原学诊断即改为选择性目标治疗，所谓“降阶梯治疗，亦称Tarragona (西班牙地名)策略。它有助于降低重症肺炎的病死率和防止光谱联合治疗不适

32、当长时间使用导致耐药与其他不良后果。欧洲的研究 西班牙ICU内530例565次NP(91.9%接受MV)；根据细菌培养和药敏结果评价抗生素治疗足够与否。标本包括经气管吸引或咳痰，血或胸水、BAL或PSB，定量培养；可供评价430例次，其中214例次更改抗生素治疗；更改指征：未覆盖分离菌(62.1%)、临床疗效提示治疗失败(36.0%)、治疗中出现细菌耐药(6.5%)、其他11.7%。病死率：足够组16.2% Vs 不足组24.7%(p=0.04)。抗生素治疗不足对重症医院获得性肺炎预后的影响(Alvarez-Lerma等)(Intensive Care Med.1996)南美的研究 (阿根廷，

33、Luna等)内外科ICU 132例 VAP全部病例行BAL，49.2%细菌阳性。细菌培养阳性和阴性患者的病死率无差别，尽管阳性组大多数病人随后根据BAL培养结果调整治疗，给予了足够抗菌药物；病死率(71.4% Vs 69.6%,p=0.899);治疗不足的原因大多与耐广谱头孢菌素GNB(ESBL)和MRSA的存在有关；BAL阳性者其病原体与先期接受抗生素治疗与否无关(p0.05);病死率：足够组37.5% Vs 不足组91.2% (p0.01)。Chest 1997 111: 676-685 美国的研究MH Kollef , S Ward 130例内科ICU内 VAP，mini-BAL阳性46.2%;细菌阳性60例中73.3%(44/60)为抗生素治疗不足(病原体对经验性使用的抗生素显示耐药)，7例未予经验性治疗。70例