HR+乳腺癌内分泌治疗+加获益：思考与求索(1)课件

1、HR+早期乳腺癌内分泌治疗 “加”获益 思考与求索 第1页，共31页。乳腺癌内分泌治疗的百年发展史：新的治疗药物出现，带来治疗模式改变，促进治疗观念转换早期乳腺癌内分泌治疗的“加”时代：强化与延长“他莫昔芬之父”折桂2008年ASCO大奖1977195119901966卵巢切除术他莫昔芬孕酮诺雷得ER separation1995阿那曲唑来曲咗1997依西美坦1999芙仕得第一个第三代AI第一个也是唯一一个雌激素受体下调剂(SERD)2015-药物去势开始代替手术去势2002CDK4/6抑制剂+芙仕得PI3K抑制剂+芙仕得晚期乳腺癌内分泌治疗的“加”时代：靶向+内分泌第一个内分泌治疗药物189

2、6第2页，共31页。EBCTCG: 5年他莫昔芬辅助治疗显著优于不治疗，但亚组分析显示他莫昔芬仅在未接受过化疗、年龄较大的低危患者获益更加显著EBCTCG. Lancet 2011; 378:771-784.第3页，共31页。ER+乳腺癌4年后的复发风险高于ER-；5年内分泌治疗显著降低ER+乳腺癌复发，但6年以后复发有增无减Breast Cancer Res Treat, 2009. 116(3): p. 595无辅助系统治疗辅助内分泌/化疗治疗第4页，共31页。 既使N分期为N0/N2期EBC，20年远处复发率达22%-52% Hongchao Pan et al N Engl J Med

3、 2017;377:1836-46 完成5年内分泌治疗之后20年复发风险持续存在第5页，共31页。临床医生的思考：如何“加”获益？5年TAM在低危患者中获益更加显著，较高危患者如何“加”获益？?5年内分泌治疗之后复发风险持续存在，如何“加”才能降低风险？第6页，共31页。01第7页，共31页。辅助TAM5年“加”TAM5年进一步改善HR+早期乳腺癌患者的生存ATLAS研究证明aTTom研究证明辅助TAM延长治疗至10年，显著降低患者复发率和 死亡率辅助TAM延长治疗至10年，显著降低患者复发率 (绝对获益4%)Christina Davies, et al. Lancet 2013; 381:

4、 80516Gray R, et al. 2013 ASCO Abstract 5.第8页，共31页。确立辅助OFS标准治疗地位的历程-疗效/疗程/OFS联合用药SoCTAM*5年(1类证据)OFS(2B类证据)(NCCN 2011 中国版)2005200920152016TAMOFS*5年或AI+OFS*5年(1类证据) (NCCN 2016 V2/NCCN 2017 V3)2017Studies辅助OFS vs 辅助化疗ZEBRA (2002/2003)IBCSG 8 (2003/2011)EBCTCG荟萃分析 (2005)辅助OFS+TAM vs 辅助OFSINT0101(2005)ZI

5、PP(2006/2009/2011)EBCTCG荟萃分析(2007)TAM辅助OFS/AI+OFS vs TAMTAM*2-3年(1类证据)OFS(2B类证据)(NCCN 2005 V1/ NCCN 2009)SOFT(2014/2017)SOFT/TEXT联合分析(2014/2017)辅助OFS改善OS的真实世界研究(2017)ASTRRA(2018) 20182005-2009间 OFS作为辅助化疗的代替方案被研究, 辅助OFS的疗效不劣于辅助CMF；2009-2015对OFS联合TAM的辅助内分泌治疗方案的疗效及安全性进行了验证和研究，但是由于研究设计的不足，并未能解答OFS在辅助内分泌

6、治疗中的地位和疗效2017年公布了SOFT随访8年的结果，证实OFS+TAM/AI能显著改善整体人群的DFS第9页，共31页。P.A. Francis, et al. N Engl J Med. 2018 Jul 12;379(2):122-137. 8年DFS-整体人群SOFT研究中位随访8年T+OFS vs T 显著改善整体人群的DFS, OFS+AI进一步改善所有亚组人群的DFS8年DFST8年DFST+OFSHR: T+OFS vs T8年DFSE+OFSHR: E+OFS vs T所有患者78.9%83.2%0.76(0.62-0.93)85.9%0.65(0.53-0.81)未化疗

7、87.4%90.6%0.76(0.52-1.12)92.5%0.58(0.38-0.88)既往化疗71.4%76.7%0.76(0.60-0.97)80.4%0.68(0.53-0.88)35岁(n=350)64.3%73.0%0.66(0.41-1.07)77.4%0.52(0.31-0.87)OFS+AI进一步改善所有亚组人群的DFS化疗与否不影响OFS的选择：未化疗组DFS绝对获益-3.2%，既往化疗组DFS绝对获益-5.3%OFS+TAM/AI 显著降低35岁患者的复发风险达34%-48%第10页，共31页。SOFT研究中位随访8年OFS+TAM vs TAM显著改善整体人群OS，降低

8、死亡风险33%；在化疗亚组进一步改善OSP.A. Francis, et al. N Engl J Med. 2018 Jul 12;379(2):122-137. OS-整体人群OS-未化疗亚组OS-化疗亚组第11页，共31页。SOFT：5年OFS治疗后，患者的5年DFS、BCFI、DRFI和OS令人满意随访8年时，DFS/BCFI/DRFI/OS的风险进一步降低Francis PA,et al. N Engl J Med. 2015 Jan 29;372(5):436-46P.A. Francis, et al. N Engl J Med. 2018 Jul 12;379(2):122-1

9、37. 125年8年OFS+TAMTAMHROFS+TAMTAMHR风险降低值DFS86.6% 84.7%0.83（0.66-1.04）83.2%78.9%0.76 (0.620.93)7%Freedom from breast cancer88.4% 86.4%0.81（0.63-1.03）85.8%82%0.76（0.61-0.95）5%Freedom from distant recurrence91.3% 90.7%0.88（0.66-1.18）89.4%88.4%0.86 (0.661.13)2%OS96.7%95.1%0.74（0.51-1.09）93.3%91.5%0.67 (0

10、.480.92)7%第12页，共31页。患者事件HR(95%CI)PE+OFS23463180.77(0.67-0.90)0.0006T+OFS2344402E+OFST+OFSHR8年DFS差异事件患者事件患者E+OFST+OFS所有患者3182346402234486.8%82.8%+4.0%队列TEXT无化疗445266252792.7%89.1%+3.6%SOFT无化疗354704747392.5%90.6%+1.9%TEXT化疗13180617380184.2%78.2%+6.0%SOFT既往化疗10854412054380.4%76.7%+3.7%10080604020001234

11、567898年%86.882.8E+OFST+OFS随机分组后时间(年)无病及生存患者比例(%)E+OFS更优T+OFS更优0.40.50.771.01.52.0中位随访9年后，E+OFS组8年DFS的绝对获益为4%TEXT/SOFT中位随访9年AI+OFS vs TAM+OFS 持续显著改善DFSP.A. Francis, et al. N Engl J Med. 2018 Jul 12;379(2):122-137. 第13页，共31页。TEXT/SOFT中位随访9年AI+OFS vs TAM+OFS显著改善无乳腺癌间期和无远处复发间期P.A. Francis, et al. N Engl

12、 J Med. 2018 Jul 12;379(2):122-137. 第14页，共31页。辅助OFS+AI/TAM改善绝经前HR+早期乳腺癌总生存的真实世界研究：回顾性队列研究(2006-2015年间)Arlinda. R. Ferreira, et al. 2017 ESMO 181-P.RWE研究：OFS+AI/TAM治疗显著降低患者死亡风险第15页，共31页。Woo Chul Noh, et al. 2018 ASCO Abstract 502.ASTRRA：再次证明OFS+TAM vs TAM 显著改善DFS和OS第16页，共31页。SOFT VS ASTRRA：5年OFS改善OS，

13、优于2年OFS17N Engl J Med 2015;372:4362018 ASCO abstract 502OS改善，5年OFS+TAM优于2年OFS+TAM第17页，共31页。NCCN Clinical practice Guidelines in oncology. Breast Cancer. Version 1.2018中国抗癌协会乳腺癌专业委员会. 中国癌症杂志,2017;27(9):695-760.中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南. 2018.V1 各大权威指南推荐：OFS+AI/TAM*5年是绝经前HR+早期乳腺癌的标准治疗方案第18页，共31页。02第19页，共3

14、1页。2010年ATAC（阿那曲唑5年 vs. TAM5年）：10yr-至复发时间绝对获益4.3%2011年Big-98（来曲唑5年 vs. TAM5年）：8yr-OS 85.4% vs. 81.4%2015年EBCTCG（AI *5年 vs. TAM 5年）：10年复发率19.1% vs. 22.7%，绝对获益3.6%1.Cuzick J, et al. Lancet Oncol. 2010;11(12):1135-41. 2. EBCTCG. Lancet 2011; 378:771-784 ；3. Meredith MR, et al. Lancet Oncol. 2011;12(12)

15、:11011108. 4. EBCTCG, Lancet 2015;386:1341-52. 芳香化酶抑制剂成为绝经后早期乳腺癌辅助内分泌治疗的首要选择*AI指阿那曲唑、依西美坦、来曲唑第20页，共31页。MA17：5年TAM治疗后5年AI延长治疗降低复发风险32%，LN+在延长AI治疗后取得OS获益212018/01/204y DFSLET组：94.3%对照组：91.4%HR=0.68，p=0.001第21页，共31页。IDEAL和DATA研究： 淋巴结阳性的患者更能从延长AI治疗中获益C. J. H. van de Velde et al. SABCS 2016Erik J. Blok,

16、et al. Breast Cancer Research and Treatment (2018) 168:413420IDEAL研究DATA研究：HR+/HER2-,LN+,曾接受化疗患者的aDFS第22页，共31页。MA17R：10年 AI VS 5年AI 显著改善无病生存率，显著降低对侧乳腺癌发生风险分层：淋巴结状态、是否曾接受过化疗、AI停药至随机时间、服用TAM时间P.E.Goss, et al. LBA1 Presented at ASCO 2016第23页，共31页。24延长辅助治疗的研究设计主要结果研究名称延长辅助内分泌治疗的可行策略与证据TAM治疗5年后延长5年TAM或AI

17、都可获益;MA17显示N+人群更能从延长AI治疗中获益TAMAI满5年的LN+的患者可考虑延长AI治疗10年AI辅助治疗DFS的获益更多在于其预防效应第24页，共31页。2018 V2 NCCN指南对于延长治疗的推荐25NCCN Clinical practice Guidelines in oncology. Breast Cancer. Version 1.2017中国抗癌协会乳腺癌专业委员会. 中国癌症杂志,2017;27(9):695-760.中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南. 2018.V1 第25页，共31页。HR+早期乳腺癌未来“加”的方向？The future第26页

18、，共31页。OlympiA： gBRCA突变的HR+/HER2-早期乳腺癌“加”OlaparibRobson M, et al. Poster presented at San Antonio Breast Cancer Symposium; 913 December, 2014; San Antonio, Texas. Poster number OT1-1-04; Tutt A, et al. Poster presented at ASCO Annual Meeting; 29 May2 June 2015; Chicago. Poster number 218b. 第27页，共31页。LEADER研究：HR+/HER2-早期乳腺癌“加”CDK4/6抑制剂评估不同剂量Ribociclib的II期前导性研究18岁绝经前或绝经后女性ER+/HER2-早期侵袭性乳腺