细化侵袭性真菌感染的诊治模式

1、细化侵袭性真菌感染的诊治模式1血液科病人真菌管理的系统策略218/08/2022真菌感染的诊治策略基础影像学指征 & 临床症状真菌检测结果IFD的临床证据IFI的真菌学检测证据318/08/2022预防-影像学指征 & 临床症状无真菌检测结果阴性IFD的临床证据无IFI的真菌学检测证据无预防是发生在所有症状产生之前的措施Maertens J, Nucci M & J P Donnelly. Haematologica 2012; 97: 325-7 对于有些高危病人，即便未出现任何症状及指征，仍需采取预防措施418/08/2022何为合理的预防？发病率较高一旦发生，结果非常严重发病后所需的治疗

2、费用远高于预防所需费用存在价格合理，耐受性好，有效并安全的预防药物耐药风险低518/08/2022真菌感染是否需要预防可基于对一些关键因素的衡量618/08/2022初级预防需要考虑综合因素后决定预防方案可能影响后续GM试验的结果，导致假阴性!无需预防念珠导向的预防曲霉导向的预防高危病人IFI 当地发病率数据当地流行病学数据诊断工具高效空气过滤器医患教育导管置入718/08/2022ANC (cells/mm3)Posaconazole: AIHSCTChemotherapy AML/MDS GVHD + Immunosuppressive Therapy 500Micafungin: CI

3、Fluconazole: CIItraconazole IV/Os: BI EngraftmentPre-engraftmentPosaconazole: AIItraconazole Os: CI Fluconazole: CI Lip AmB: CIPosa: no dataVoriconazole: AIFluconazole: AIAerosolized Lip. AmB: BI Voriconazole: BIECIL-4上对于各种药物进行预防的推荐Maertens J et al. Bone Marrow Transpl. 2011: 46: 709-718 ECIL-4：Euro

4、pean Conference on Infections in Leukemia，欧洲白血病感染会议，在每一届的会议中都会更新欧洲血液科抗真菌的指南，ECIL-4是最新的指南。818/08/2022预防经验治疗-影像学指征 & 临床症状无持续粒缺伴发热真菌检测结果阴性阴性IFD的临床证据无无IFI的真菌学检测证据无无经验治疗通常只有粒缺伴发热症状Maertens J, Nucci M & J P Donnelly. Haematologica 2012; 97: 325-7 经验性治疗通常只指持续粒缺伴发热的病人，并不伴有其它任何真菌学或影像学证据918/08/2022经验性抗真菌治疗在整体

5、治疗策略中重要的意义在于：“争取时间”定义： 以发热为主要依据：使用广谱抗生素治疗3-7天后持续性的 (或 周期性的) 中性粒细胞减少伴发热经验性治疗的核心价值就是争取时间，挽救生命。在进行经验性治疗的同时进行诊断如果诊断是真菌感染，就需要根据患者情况考虑是继续初始治疗还是换其他抗真菌药，在治疗第7天评估疗效；如果不能诊断真菌感染，就需要重新评估患者整体抗感染方案（细菌，其它复合真菌感染或新的真菌感染，病毒等）。Agrawal S et al. J. Antimicrob. Chemother. 2011;66: i45-i531018/08/2022ECIL-4 对于经验性治疗的用药推荐An

6、tifungal agentDaily doseLevel of recommendationCDC grading level of evidence forEfficacySafetyAmpho B deoxy0.5-1 mg/kg ivDIILiposomal AmB3 mg/kg ivAIIABLC5 mg/kg ivBIIABCD4 mg/kg ivBIIFluconazole400 mg iv CIIItraconazole200 mg ivBIIVoriconazole2 x 3 mg/kg ivBIICaspofungin50 mgAIIMicafungin100 mgBIII

7、IMaertens J et al. Bone Marrow Transpl. 2011: 46: 709-718 1118/08/2022RCT研究证实：卡泊芬净经验性治疗的疗效与L-AMB相当，安全性和耐受性更佳Walsh TJ,et al. N Engl J Med. 2004 Sep 30;351(14):1391-402.数据显示，卡泊芬净比L-AmB治疗的患者在以下三个方面具有更好的结果：治疗后至少7天的生存期、成功治疗基线真菌感染和无过早停药而中断研究。1218/08/2022OR1代表AmB获益J Antimicrob Chemother 2011; 66 Suppl 1: i

8、2535一项对所有的系统性抗真菌药物RCT进行的meta分析。药物包括AMB所有剂型、伊曲康唑、伏立康唑和卡泊芬净。共有7项设计良好的多中心RCT进行了经验治疗生存获益的meta分析Meta分析证实：卡泊芬净用于经验性治疗，是唯一优于两性霉素B显著提高患者生存期的药物1318/08/2022 ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY. 2010, 54(6):24092419Treatment discontinuation due to elevation of liver enzyme level 0.41.50.7*NA0.22.7%*NA=Not av

9、ailableMeta分析证实：由于肝酶升高导致治疗中断的比例最高的药物为伊曲康唑和米卡芬净，比例最低为卡泊芬净、 AmB制剂和氟康唑1989-2009年，共39个研究，共涉及8745患者Meta分析6661418/08/2022预防经验治疗诊断驱动DE-I影像学指征 & 临床症状无持续粒缺伴发热无真菌检测结果阴性阴性GM试验阳性或显微镜检查或痰培养阳性IFD的临床证据无无无IFI的真菌学检测证据无无有Maertens J, Nucci M & J P Donnelly. Haematologica 2012; 97: 325-7 临床上存在这样一类病人，他们只存在单次真菌学检测阳性结果，但无

10、其它临床证据或影像学证据未分型诊断驱动类型的患者1518/08/2022真菌学证据驱动的治疗与经验性治疗的结果相比并无明显优势异体移植病人氟康唑预防经验性治疗N=207持续粒缺伴发热120小时或胸片阴影“PCR-基础的真菌治疗”N=196一次PCR阳性或者持续粒缺伴发热120小时或者胸片阴影Liposomal AmB 3 mg/kgHebart et al. Bone Marrow Transplant 2009; 43: 553-561. Liposomal AmB 3 mg/kg76 of 207 (36.7 %)发热 58 %胸片阴影 23 %Proven/Probable IFI： 8

11、.2%112 of 196 (57.1 %)PCR阳性50%发热 27 %胸片阴影 13 %Proven/Probable IFI: 8.2%P 72小时HRCT +ve or 临床影像学证据显示IFI卡泊芬净治疗HRCT -ve持续伊曲预防10-14天后CT复查若好转用伏立康唑口服序贯Dignan et al. Bone Marrow Transplant 2009;44:51-56若恶化用脂质体两性霉素B2818/08/2022病人总数 (N=99)移植后发热病人数(N=89)粒缺伴发热大于72小时以上病人数(N=53)54%HRCT ve (N=29)未做 HRCT (N=7)HRCT

12、+ ve (N=15)临床指征(N=2)未采用抗真菌治疗(N=36)卡泊芬净治疗 (N=17)no diagnosis or death from IFI within 100 days降低了68%的用药病人数生存率94%Dignan et al. Bone Marrow Transplant 2009;44:51-56.早期CT诊断驱动的抗真菌治疗卡泊芬净是有效的一线治疗药物2918/08/2022CT证据支持下卡泊芬净一线治疗真菌感染有效应答率高达79%98%的患者初始感染部位为肺部，所有患者均为CT阳性（出现晕轮征或空气新月征）。患者比例（%）卡泊芬净治疗有效率为79%一项前瞻性临床研究

13、，共纳入63例确诊/临床诊断真菌感染患者。98%的患者初始感染部位为肺部，所有患者均为CT阳性（出现晕轮征或空气新月征）。所有患者均予以卡泊芬净治疗（第1天70mg，随后50mg/d），平均治疗时间为18天。评估卡泊芬净的有效应答率、患者生存率及安全性。A.Bonini,et al.Caspofungin for invasive aspergillosis: A single-centre prospective study.J Clin Oncol 27, 2009 (suppl; abstr e20618).From 3018/08/2022预防经验治疗诊断驱动临床诊断-IIIIIIIV

14、影像学指征 & 临床症状无持续粒缺伴发热无临床特征（任何不符合EORTC/MSG 标准的新浸润影）CT证据 (致密影，边界清晰的病变，伴或不伴晕轮征；或空气新月征；或空洞真菌检测结果阴性阴性GM试验阳性或显微镜检查或痰培养阳性无GM试验阳性或显微镜检查或痰培养阳性无 GM试验阳性或显微镜检查或痰培养阳性IFD的临床证据无无无无无有有IFI的真菌学检测证据无无有无有无有目标治疗之一临床上存在典型影像学结果及临床症状，同时真菌学检测阳性结果，我们定义为真菌感染临床诊断患者3118/08/2022预防经验治疗诊断驱动临床诊断确诊-IIIIIIIV影像学指征 & 临床症状无持续粒缺伴发热无临床特征（任

15、何不符合EORTC/MSG 标准的新浸润影）CT证据 (致密影，边界清晰的病变，伴或不伴晕轮征；或空气新月征；或空洞不必需真菌检测结果阴性阴性GM试验阳性或显微镜检查或痰培养阳性无GM试验阳性或显微镜检查或痰培养阳性无 GM试验阳性或显微镜检查或痰培养阳性组织培养或血培养阳性IFD的临床证据无无无无无有有有IFI的真菌学检测证据无无有无有无有有目标治疗二临床上存在组织学培养或学培养真菌感染阳性的结果，无需结合临床诊断，我们也可确诊为真菌感染3218/08/2022目标治疗的用药选择3318/08/2022总结预防用药须基于风险的正确评估及对区域流行病学数据了解的情况下进行，对于高危病人采用泊沙预防可更好地降低真菌感染发生率及死亡率；经验