遵义医学院药理学课件第35章 肾上腺皮质激素类药物

1、第35章 肾上腺皮质激素类药物 ADRENOCORTICOSTEROIDSDepartment of PharmacologyZunyi Medical CollogeYu Limei皮 质 结 构 及 功 能： 球状带（盐皮质激素） 束状带（糖皮质激素）网状带（性激素 ）肾上腺皮质激素的基本结构甾体母核 调节机体的主要物质代谢； 调控机体器官的发育和功能； 参与机体的应激反应，维持机体内环境的平衡； 一、构效关系：特 点：1. 共同结构为A环有C3的酮基， C4-5的双键，C20的羰基，是保 持功能的必需基团；2. 糖皮质激素为D环上C17的 羟基和C环的C11 有氧对糖代谢影响及抗炎作用明

2、显；3. 盐皮质素C17 位上无羟基及C环的C11 无氧，主要影响水盐 代谢；C11上为酮基的属前体物，经肝还原转化才具活性5. C1-2为双键时，抗炎及对糖代作用强； C9引入F，C6引入-CH3，抗炎强，H2O，Nacl代谢弱。 第一节 糖 皮 质 激 素Glucocorticosteroids【体内过程】口服、注射均可吸收氢化可的松进入血液90%与血浆蛋白结合，其中80%与皮质激素转运蛋白结合（corticosteroid binding globulin，CBG），仅10%为游离型发挥作用。 CBG在肝脏合成，雌激素促进CBG合成，肝、肾病时CBG合成减少3. 可的松和泼尼松（pred

3、nisone）C11上的氧，在肝脏转化为羟基，生成氢化可的松和泼尼松龙方有活性，严重肝功能不全的病人宜用氢化可的松和泼尼松龙。4. 苯巴比妥、苯妥英钠和利福平等诱导肝药酶可加快其分解。分 类 1、天然类： 氢化可的松 hydrocortisone 可 的 松 cortison 2、人工合成类：氧化可的松衍生物。 二、作 用 机 制：GCS+GR(胞质中) 复合体胞核改变功能蛋白合成效应锌指ZnZn配体结合区DNA结合区Tau 1区HSP90等结合区NCCBG：皮质激素转运球蛋白S：糖皮质激素GR：糖皮质激素受体（）GRE：糖皮质激素受体反应元件nGRE：负性糖皮质激素受体反应元件HSP：热休克

4、蛋白调节作用方式：直接调节功能蛋白表达： 如脂皮素-1，细胞因子，NO、环氧酶-2 允许作用： 除自身调节外，同时具有调节其他神经递质或激素的作用。如儿茶酚，AT 快速作用： 如GCS对ACTH的负反馈，对神经细胞的电生理效应只需数秒或数分钟时间。 【药 理 作 用】1、对代谢的影响（1）糖代谢 加速糖原异生 降低外周组织对G、S的摄取和利用（2）、蛋白质代谢 促进皮肤、肌肉、骨骼、淋巴腺蛋白质分解 抑制合成 影响生长发育、伤口愈合。 负氮平衡血糖3、脂代谢：促进分解，抑制合成血中游离脂肪酸增加，胆固醇含量增加脂肪重新分布。4、水、盐代谢：长期大量用可致水钠潴留抗VD的作用，降低钙的吸收，促进

5、排泄导致低钙、低磷、脱钙。2. 允许作用：糖皮质激素本身无直接活性，但可给其他激素产生作用创造条件。 3. 抗炎作用：强，抑制各种原因所致类症反应。（1） 早期：抑制增高血管紧张性，减轻充血，减低毛细血管通透性，抑制WBC浸润及吞噬，减少各种炎性因子释放减轻渗出、水肿，缓解红、肿、热、痛等症状。 （2）后期：抑制毛细血管和成纤维细胞增生，抑制胶原蛋白、粘多糖的合成及肉芽组织增生，防止粘连及疤痕形成，减轻后遗症（3）抑制炎症体征的同时，也降低机体防御功能。 可能导致感染扩散、创面愈合延迟。抗炎机理：1) 抑制炎症细胞功能： 抑制白细胞和巨噬细胞的渗出和游走 抑制炎症相关细胞因子(TNF、IL-1

6、，2，6，8等)产生及生物效应； 抑制粘附分子（E-选择素、ICAM-1）及某些趋化因子的表达抑制炎症细胞向炎症部位的游走和聚集； 促进炎症细胞的凋亡。 2) 抑制炎症介质合成和释放： 诱导产生脂皮素(为抑制性蛋白) 抑制磷酯酶A2活性 花生四烯酸生成PG、白三烯类（LTA4D4）等 炎性介质合成 抑制环氧酶-2和诱生型NO合酶的表达 相关介质的产生 4. 抗免疫作用和抗过敏作用 作用于免疫过程中多个环节： 小剂量抑制细胞免 疫； 大剂量干扰体液免疫；减少过敏介质释放 特点： 抑制巨噬细胞处理，吞噬抗原； 抑制免疫母细胞的增殖和分裂； 抑制B细胞转化为浆细胞； 破坏参与免疫反应的淋巴细胞，并使

7、淋巴细 胞 移行至血管外、血液中LC5. 抗休克抗毒作用： 为炎症的一种全身性表现。 机理： 心血管对儿茶酚的敏感性，心肌收缩力 血管对某些缩血管物质的敏感性，改善微循环； 稳定溶酶体膜，心肌抑制因子的形成。 机体对细菌内毒素的耐受力，不能中和毒素。 内毒素对机体的损害。6、其他作用（1）退热作用（2）血液系统：RBC、Hb pt，纤维蛋白原的浓度 N(但功能) L、M、E（3）心血管系统：儿茶酚、AT敏感性 AS （4）神经系统：CNS兴奋性，产生焦虑、抑郁、躁 狂等不同表现。致癫痫阈值，诱导发作4. 消化系统： 胃酸、胃蛋白酶分泌 诱发或加重溃疡5. 骨骼、肌肉系统： 抑制成骨细胞，破骨细

8、胞数量、且功能； Ca2+的吸收，抑制蛋白质合成，促进分解。6. 生长发育： 生长迟缓，多方面因素。 【临床应用】1. 严重感染或炎症： （1）严重感染伴有明显毒血症状者，如中毒性菌痢，中毒性肺炎，重症伤寒，败血症等。 足量有效的抗菌药 + 激素 一般病毒感染不用，如带状疱疹。但对严重肝炎、乙脑、流行性腮腺炎、麻疹，为了缓解症状，可考虑应用。（2）防止某些炎症的后遗症：结脑、脑炎、心包炎、风湿性瓣膜病、睾丸炎，损伤性关节炎，烧伤后瘢痕挛缩，各种非特异性眼炎等，可局部用药。有角膜溃疡者禁用。2. 自身免疫性疾病，器官移植排斥反应和过敏性疾病。（1）自身免疫性疾病：多发性肌皮炎、风湿热、风湿性或类

9、风湿性关节炎，肾病综合征。系统性红斑狼疮，自身免疫性贫血，结节性动脉周围炎等，只缓解症状，采取综合疗法。（2） 器官移植排斥反应：合用环孢素A（3） 过敏性疾病：荨麻疹、血管神经性水肿、支气管哮喘和过敏性休克等 一般采用抗组胺药和拟肾上腺素药。 对危重病例或其他药物无效时作为辅助治疗。3. 抗休克：早、短、大量突击应用（1） 感染中毒性休克：足量有效抗菌药合用；（2) 过敏性：首选 Adr；（3） 低血容量：补液、输血（4） 心源性：针对病因治疗。 血液病： 多用于 儿童急淋，对非淋效果差， 再障、粒C症、血小板减少症， 过敏性紫癜等。5. 局部应用 接触性皮炎、湿疹、肛门瘙痒、牛皮癣等 肌肉

10、韧带或关节损伤，可局部注射； 眼科、呼吸道也可局部应用。6. 替代疗法（replacement therapy）：急、慢性肾上腺皮质功能不全、脑垂体功能减退、肾上腺次全切除术后。【不良反应】 1. 长期大剂量使用时：（1） 医源性皮质功能亢进症：(柯兴式综合征) 必要时对症处理，采用低盐、低糖、高蛋白饮食， 适量补钾。（2）诱发或加重感染：（3）诱发或加重溃疡，严重时可致出血或穿孔（4）诱发胰腺炎或脂肪肝。（5）引起高血压和动脉粥样硬化（6）诱发精神失常或癫痫。（7）骨质疏松、肌萎缩、伤口愈合迟缓，自发性骨 折；延缓生长发育、胎儿畸形。2. 停药反应（1）肾上腺皮质功能不全（2）反跳现象 逐渐

11、减量，缓慢停药。【禁忌症】活动性溃疡，胃肠吻合术后，角膜溃疡，高血压、糖尿病、孕妇、精神病、癫痫病、创伤修复期、骨折、皮质功能亢进症，抗菌药不能控制的感染（水痘、麻疹、霉菌感染等。【用法和用量】1. 大剂量冲击疗法：用于急性、重危病情的抢救 1g1g/日，疗程3-5天。2. 一般剂量长期疗法：自身免疫性疾病等10- 30mg泼尼松/day、达效后用最小量维持(1) 顿服法：一日量一次清晨服用。 与内源性分泌昼夜节律吻合，对内源性分泌功 能的抑制作用( 2) 隔日疗法：将两日量清晨一次服用。 3. 小剂量替代疗法：肾上腺皮质功能不全(Addicsons)、垂体功能减退，肾上腺次全术后等。补充体内不足,早晨给每日总量的2/3，下午给1/3,应激状况时应增加剂量。 10-20mg hydrocotisone/日第二节 盐皮质激素醛固酮（aldosterone）和去氧皮质酮1. 调节水、电解质代谢2. 与氢化可的松一起用于替代疗法治疗慢 性皮质功能减退。第三节 促皮质激素及皮质激素抑制药Adrenocorticotropic Hormone（ACTH） and Cortical Hormon