NTproBNP的生物学特性和临床诊断价值课件

1、钠尿肽大事记上世纪中叶，科学家首次发现心房扩张可促进尿钠排泄1981年Kuroski de Bold清楚的阐述了心脏的内分泌功能1983年心房利尿钠肽（atrial natriuretic peptide，ANP） 得以分离提纯同年Flynn发现ANP是由28个氨基酸组成的环状结构，包含一个二硫键1988年，Sudoh从猪大脑中提取出一种类似ANP的钠尿肽，命名为脑钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）1995年Hunt首先报道了NT-proBNP测定2002年11月19日，FDA批准罗氏Elecsys NT-proBNP上市2005年ESC/AHA心衰防治指南推荐

2、脑钠肽作为心衰的诊断指标2007年写入中国心衰诊疗指南2008年2月NT-proBNP国际共识问世第1页，共34页。Pre-Pro-BNP1-13426-aa signalsequenceN-端Pro-BNP1-76BNP77-108Pro-BNP1-108t1/2 = 18 min WALLSTRESSt1/2 = 60-120 minBNP与NT-proBNP的合成与分泌第2页，共34页。NT-proBNP ：生物稳定性NT-proBNP 半衰期相对较长（2小时），浓度相对较稳定，有效检测时间长；血液中含量相对较高（比 BNP 约高 1620倍），检测相对较容易；精密度和敏感度更高，尤其适

3、合早期诊断。BNP 半衰期相对较短（18分钟），检测血液时间要求高，稳定性不高第3页，共34页。Multicenter evaluation of Elecsys proBNP and comparison to the Biosite Triage BNP :StabilityKTJ Yeo et al. Clin Chim Acta 2003; 338:107 2-8C: BNP NT-proBNPpg/mlTime (h)Time (h)室温: BNP NT-proBNP 20% 25% 30% 50%第4页，共34页。NT-proBNP与BNP 的交叉反应0.01% 尤其适合于应用重组

4、BNP（心活素）治疗心衰病人时 Mueller, et al. Clin Chem 2003;49:976-979. 溶血（血红蛋白 20 g/L）、脂血（甘油三酯 20 g/L ）、黄疸（胆红素 0.6 g/L ）对 Roche Elecsys 的 NT-proBNP 检测没有明显影响Yeo, et al. Clin Chem Acta 2003;338:107-115.NT-proBNP ：抗干扰性第5页，共34页。Fitzgerald, ACC 2004 BNP: - 治疗过程中明显升高，不能反应体内分泌BNP浓度 - 治疗结束后2小时才低于基线 NT-proBNP - 治疗中12小时即

5、可以明显低于基线水平，反映治疗效果 - 治疗结束24小时可以达到最大程度的降低在接受奈西立肽治疗的心衰患者中，对BNP和NT-proBNP 变化的监测12 hrs24 hrs Infusion第6页，共34页。NT-proBNP ：诊断心衰早期更准确第7页，共34页。第8页，共34页。第9页，共34页。第10页，共34页。NT-proBNP在急性呼吸困难鉴别中作用NT-proBNP诊断第11页，共34页。充血性心力衰竭: 在临床上是否易于诊断? 在初级保健中被误诊为心力衰竭的比例： - Framingham: 40% (McKee 1971) - Boston:42% (Carlson 198

6、5) - Kuopio: 50% (Remes 1991)急诊室中25-50%的失代偿心力衰竭病人被误诊。 心脏超声,是现在的“金标准” - 昂贵, 耗时，需要专家 - 急诊超声缺乏 - 不能用于所有病人 (例如，肥胖和肺气肿的病人)第12页，共34页。如果我们误诊了急性呼吸困难的病人会出现什么情况?呼吸来源的呼吸困难Wuerz. Ann Emerg Med 1992;21:669-6743,88,213,602468101214BD 无治疗 充血性心力衰竭P75 岁 (n=519)86%66%88%84%90%总计85%88%82%82%90%900 pg/ml所有 50-75 岁 (n=5

7、54)95%99%76%93%97%450 pg/ml所有 50 岁 (n=183)精确度阴性预测值阳性预测值特异性敏感性合适界值年龄分层Januzzi, et al, Eur Heart J 2005*按照年龄调整界值:减少年轻患者假阴性率减少老年患者的假阳性率在不改变敏感性和特异性的条件下改善总阳性预测值诊断急性心力衰竭第18页，共34页。NT-proBNP在肥胖病人的应用第19页，共34页。肥胖者低钠素肽的机制增加降解BNP 通过 NPR-C (在人脂肪细胞大量表达)清除氨基末端脑钠肽原并非通过 NPR-C清除降低合成神经体液相互作用的改变?性激素?瘦体质产生的物质，能够抑制心肌细胞中产

8、生的利钠肽的合成和释放Das SR et al. Circulation 2005;112:2163van Kimmenade R et al. JACC 2006;47:886第20页，共34页。无论BMI，NT-proBNP仍然是诊断和预后的重要指标，!NT-proBNP在 1103个呼吸困难病人的测定ICON 试验在BMI分层后三重界值阳性预测值等效Bayes-Genis, et al, Arch Int Med, 2007第21页，共34页。第22页，共34页。NT-proBNP检测的合理应用: 肾功能衰竭第23页，共34页。Consider:If one peptide is mor

9、e affected than another by renal dysfunction then with worsening CKD, the uni-variable r value correlations will fall as GFR worsens.无论肾功能异常的程度和左心室功能异常的类型，在肾脏疾病患者中BNP和NT-proBNP具有很强的相关性第24页，共34页。CharacteristicPRIDE StudyRenal AnalysisBNP Study Renal AnalysisReceiver operating characteristic analyses

10、Area under the ROC curve for subjects with eGFR 60 Area under the ROC curve for subjects with eGFR 600.950.880.90-0.910.81-0.86Optimal rule in cut points Optimal cut-point for those with eGFR 60 Sensitivity of optimal rule in cut point for eGFR 60 Specificity of optimal rule in cut point for eGFR 60

11、Optimal rule out cut points NPV of optimal rule out cut point when eGFR 60 NPV of optimal rule out cut point when eGFR 601200 pg/ml89%72%100%94%“approx 200 pg/ml”N.R.N.R.N.R.N.R.Natriuretic peptides and 60-d mortality risk OR for death by 60 days associated with NT-proBNP OR for death by 60 days in

12、those with eGFR 601.57 (p=0.0004)1.61 (p=0.006)N.R.N.R.*Anwaruddin, et al, JACC, 2006McCullough, et al, AJKD, 2003N.R.= “Not Reported” ICON 的三重界值无需根据肾功能对NT-proBNP界值进一步调整肾功能和钠素肽:第25页，共34页。NT-proBNP检测的合理应用我们不应该担心什么?第26页，共34页。类型敏感性*特异性*阴性预测值男91%84%98%女89%88%100%*ICON 三重界值ICON “排除” 界值 (300 ng/L)Krauser,

13、 et al, JCF, 2006第27页，共34页。糖尿病和非糖尿病患者急性心力衰竭的诊断1 - Specificity (false positives)Sensitivity (true positives)糖尿病患者: AUC 0.94, P0.001非糖尿病患者: AUC 0.93, P年龄调整的阳性*450/900/1800 by age第29页，共34页。ICON中的1256患者, 215 例患者的NT-proBNP水平位于 grey zone 。116 例患者 (54%)诊断为心力衰竭。计算最终诊断急性HF的预测因素，并评价预后。如何处理NT-proBNP处于“灰区”的患者va

14、n Kimmenade, et al, AJC, 2006第30页，共34页。病人因急性呼吸困难来急诊病史采集, 体格检查, ECG, 胸片 + NTproBNP充血性心力衰竭 高度不可能充血性心力衰竭 高度可能充血性心力衰竭不可能,其他检查NTproBNP450pg/mL - 病人 900pg/mL - 病人 50-75 岁1800pg/mL 病人 75岁Bayes-Genis A. Rev Esp Cardiol 2005第31页，共34页。体征OR95% CIp-value咳嗽0.180.06-0.520.001利用袢利尿剂3.991.58-10.10.003夜间阵发性呼吸困难4.501

15、.32-15.40.02颈静脉怒张3.051.06-8.790.04心力衰竭前2.631.02-6.800.05下肢水肿2.960.94-9.310.06第三心音奔马律10.40.82-130.70.07COPD/哮喘前0.480.20-1.190.11端坐呼吸2.060.73-5.830.17喘鸣0.810.29-2.220.17 灰色区域中心力衰竭的独立预测因子van Kimmenade, et al, AJC, 2006第32页，共34页。氨基末端脑钠肽原检测是急诊评估呼吸困难病人除病史和体格检查之外有用的辅助检查。在评估呼吸困难病人时， 氨基末端脑钠肽原的检测结果应该与病史和体格检查相结合。