【精选文档】临床科研的设计思路与统计PPT

1、临床科研的设计思路与统计共98页（优选）临床科研的设计思路与统计诊断精品课件资料疗效精品课件资料预后精品课件资料病因精品课件资料临床研究的过程1、顶层设计 提出临床问题；将临床问题转变为科学问题；文献检索复习；针对研究的问题提出假说；提出研究方案。2、研究方案的设计与实施 设计临床研究方案；收集临床资料；建立数据库；统计分析；统计学评价与临床评价。3、分析、总结、撰写论文及投稿、发表论文。精品课件资料有临床研究分类时间方向队列研究病例对照研究横断面研究有无对照组分析性研究描述性研究是否随机随机对照研究非随机对照研究研究时有无设计干预因素实验性研究观察性研究精品课件资料病例报告是有关单个病例或1

2、0例以下病例的详尽临床报告，系对罕见病进行临床研究的主要形式。对新发生的疾病或临床事件的首例报告具有重要的价值，许多疾病首次认识都是通过病例报告形式，如AIDS、莱姆病等精品课件资料实例11980-1981年6个月的时间内，洛杉矶三家医院先后发现5例以前健康的男性同性恋青年患卡氏肺囊虫肺炎，这种情况引起了人们的注意，因为这种类型的肺炎以前几乎毫无例外地发生于老年男性或女性，因为他们的免疫系统受到了抑制。这种不常见的情况提示医生他们可能患了一种以前不知道的疾病，后来证实他们患的是获得性免疫缺陷综合征，即艾滋病。精品课件资料暴露率和暴露水平的测量是在患病之后回顾而获得，因此特别容易受到回忆性偏倚的

3、影响写作时不要展开讨论,也不要夹杂引证文献,进行推理分析,甚至导出结论;（1）必须紧紧围绕本文所获得的结果进行讨论，阐述新发现、新见解，可以引证他人的研究佐证，或进行推理、分析，甚至导出结论等；认为假设成立时在一次实验中出现小概率事件是不可能的，故断定假设不成立。5、前言（introduction）随机对照双盲试验（randomized, controlled, double blinded trial) 被认为是最佳的科研设计方法，是科研设计的“金标准”London:Eddward Arnold, 1980:521计数资料以率表示，采用卡方检验 。根据温哥华的要求，著者应该对论文有以下方面的

4、实质贡献：治疗前两组具有可比性。江苏如皋地处苏北江海平原，历来是食管癌的高发区，同时又是乙型肝炎病毒感染的高流行区，近10多年来食管癌、肝癌的发病率和死亡率呈同步增高趋势。2、你是怎样解决这个问题的？这就要说清你的研究所采用的材料与方法（meterials &methods）。需要验证的假设：她在耍大家。3、分析、总结、撰写论文及投稿、发表论文。参数估计:由样本统计量估计总体参数。0 mmol/l的患者，随机分为两组，一组接受辛伐他汀治疗，另一组接受安慰剂治疗。实例2精品课件资料评价缺乏严格的科研设计和规范的对照分析，科学性差，论证强度低，只能为进一步进行分析性和试验性研究提供线索，本身并不能

5、验证假设。但描述性研究容易进行，临床医生面临大量临床资料和病史记录，随时可以总结分析，所需时间短，不需很多的人力、物力。精品课件资料病例对照研究（case-control study）病例对照研究 又称回顾性研究。是一种探索病因的流行病学研究方法。它是以一组患有某种疾病的人与末患这种病的人相对照，调查他们过去是否暴露于可疑致病因子及其程度，通过比较，推断某种因子作为病因的可能性。如果病例组有暴露史者的比例显著高于对照组可认为这种暴露与患病存在联系。精品课件资料实例1瑞典进行了一项大规模病例-对照研究来探讨胃-食管反流和食管腺癌的关系。研究者收集了189例食管腺癌患者和820例经年龄、性别配对的

6、对照组，以同样方式调查了两组烧心等症状的情况 食管腺癌组 对照组 烧心、反胃或都有 113 135 （至少每周一次） 无上述症状 76 685 OR = 7.5, 95%CI = 5.3-11.4, 严重者OR = 43.5(18.3-103.5)精品课件资料评价所需样本量较少，调查暴露情况采用回顾性方法，允许同时调查许多因素与研究疾病的联系，可以使用病史记录作为数据来源。选择合适对照组非常困难，对照组系由研究者自行选择，难免产生选择偏倚；暴露率和暴露水平的测量是在患病之后回顾而获得，因此特别容易受到回忆性偏倚的影响论证强度不及队列研究和试验性研究，因此当病例-对照研究得出的结论有争议时，应进

7、一步设计队列研究加以证实。精品课件资料队列研究 cohort study将特定的人群按其是否暴露于某因素或按不同暴露水平分为n个群组或队列，追踪观察一定时间，比较两组或各组发生率的差异，从而判定暴露因素与发病有无因果关联及关联大小的一种观察性研究方法。 精品课件资料目标人群发病未发病发病未发病暴露者(暴露组)未暴露者(非暴露组)可 比abcda/(a+b)c/(c+d)比 较队列研究基本原理精品课件资料实例1世界上最著名的队列研究是通过问卷随访了34440名英国医生，将他们分为四个队列（非吸烟者、轻度吸烟者、中度吸烟者、重度吸烟者），应用全病因死亡率和特异病因死亡率作为观察结果。在1964年发

8、表的10年初步报告中，显示吸烟者无论肺癌死亡率还是全病因死亡率都大幅度升高，并且有剂量-效应关系（吸烟越多，患肺癌的几率越大）。这项重要研究的20年和40年的结果（对1951年收集并且没有死亡的研究对象的随访率达到惊人的94%），不仅表明了吸烟的危害性，也表明了从一个执行良好的队列研究中获得证据的重要作用。精品课件资料江苏如皋地处苏北江海平原，历来是食管癌的高发区，同时又是乙型肝炎病毒感染的高流行区，近10多年来食管癌、肝癌的发病率和死亡率呈同步增高趋势。在病例对照研究中发现，血清乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性是食管癌的独立危险因素之一，国内也有类似的发现，但未做系统研究。众所周知，原发性

9、肝癌与乙型肝炎病毒（HBV）的关系已经确定。问题1.为进一步研究和确立HBV与食管癌的关系，应该考虑用何种分析性研究方法？实例2精品课件资料评价-优点可设立前瞻性的同期对照，除了暴露因素接触与否外，各队列中纳入的观察对象、诊断标准和纳入/排除标准以及观察指标等都可作到标准化，因此论证强度高，可靠性强；因为暴露在前，疾病在后，确定暴露没有偏倚，由于是前瞻性观察，没有回忆性偏倚；临床应用广，病因研究、预后研究、防治效果远期疗效的观察等都可以应用，特别是在病因及危险因素的研究中有重要价值。RCT不能进行时，队列研究是最好的设计方案精品课件资料评价-缺点在发病率很低的疾病需要很大的样本数，并且有些暴露

10、因素从接触到发病有很长的潜伏期，因此不适用于少见疾病的研究队列研究属于观察性研究，分组是自然形成的，与试验性研究相比，容易产生偏倚容易发生失访偏倚，如失访率在10%以上就可能会影响研究结果 由于随访时间较长，在此过程中会发生许多事件或因素，很难判定最后出现的结果只与所研究的暴露因素有关精品课件资料横断面研究横断面研究又称横断面调查，因为所获得的描述性资料是在某一时点或在一个较短时间区间内收集的，所以它客观地反映了这一时点的疾病分布以及人们的某些特征与疾病之间的关联。由于所收集的资料是调查当时所得到的现况资料，故又称现况研究或现况调查(prevalence survey)；又因横断面研究所用的指

11、标主要是患病率，又称患病率调查。 精品课件资料实例1我国糖尿病研究协作组进行的“我国14省市30万人口糖尿病调查报告”，是我国首次在全国范围内进行的糖尿病患病率调查，获得我国糖尿病的实际患病率为0.609%，对研究我国糖尿病的分布及制定防治规划都有十分重大意义。精品课件资料实例2精品课件资料评价横断面研究论证强度较低，用于病因或预后研究时，因为是同时调查疾病和影响因素，没有时间因果关系。因此，横断面研究主要功能是普查或抽样调查获得疾病的患病率及用于诊断试验的评价，而对防治、病因、预后研究，只能是提供线索，为进一步作分析性研究或试验性研究打下基础。精品课件资料随机临床对照试验试验组和对照组的分组

12、是采用真正随机化分配方法。还可按是否实行盲法(blinding)分为单盲试验、双盲试验和开放试验（open或open label)，后者不实行盲法。随机对照双盲试验（randomized, controlled, double blinded trial) 被认为是最佳的科研设计方法，是科研设计的“金标准”精品课件资料目标人群研究样本随访时间未改善改善改善未改善试验组比较组精品课件资料随机对照临床试验实例 入选4444例患有冠心病且血清胆固醇为5.5-8.0 mmol/l的患者，随机分为两组，一组接受辛伐他汀治疗，另一组接受安慰剂治疗。该试验是双盲，且结果评价人员也不了解分组情况。一级终点是总

13、死亡率，二级终点是主要冠状动脉事件发生率。两组随访条件一致，平均随访年。 结果：辛伐他汀组总死亡率8.2% ，安慰剂组11.5%；相对危险性减少（RRR)为29%；绝对危险性减少（ARR)为3.3%；需要治疗人数（NNT)为30 精品课件资料评价前瞻性设计，是检验一种假设的最有力的方法；随机化分组，试验组和对照组之间的均衡性好，增加了可比性，排除了很多非研究因素的混杂偏倚；有严格的诊断、纳入/排除标准，观察指标与判断标准统一，在很大程度上减少了偏倚的发生，双盲法减少了观察性偏倚；允许作系统评价（systematic review) 和汇总分析 (meta analysis)；需要病人知情同意，

14、实施困难医学伦理学问题精品课件资料不同临床问题需要不同的研究设计临床问题最佳的研究设计疗效评价RCT诊断或筛查试验与金标准进行盲法比较预后评价队列研究（前瞻性）分析危险因素或病因病例对照研究或队列研究无法进行RCT或有伦理问题的疗效评价队列研究精品课件资料临床科研的选题途径1、从临床实际工作中发现；2、从学术争论中选择课题（学术会议、文献）；3、从项目指南中选择课题；4、从已有的课题延伸中选题（研究的层次、深度）5、从学科交叉的边缘和空白区选题（难度大）精品课件资料临床科研课题的基本要素1、具有拟探索解决医学科技问题的明确而具体的目标；2、提出科学假说或设想及其依据；3、为达到目标而提出的设计

15、方案和技术路线；4、完成目标所必须的资源条件，包括人、财、物和信息资源等。精品课件资料临床试验的基本原则对照（control）随机（randomization）重复（replication）精品课件资料对照的作用处理组 处理因素+非处理因素 处理效应+非处理效应对照组 （无） 非处理因素 （无） 非处理效应比较结果 处理因素 处理效应对照组的作用：衬托处理因素的作用。精品课件资料随机客观性1、抽样随机 每一个符合条件的实验对象参加试验的机会相同，即总体中每个个体有相同的机会被抽到样本中来。2、分组随机 每个试验对象分配到某一个处理组的机会相同；3、实验顺序随机 每个试验对象接受处理先后的机会相

16、同。精品课件资料设置对照的基本要求均衡性1、对等 除处理因素外，对照组具备与实验组对等的非处理因素。2、同步 对照组与实验组设立之后，在整个研究过程中始终处于同一空间和同一时间。3、专设 任何一个对照组都是为相应的试验组专门设立的。不得凭借文献上的记载或以往的结果或其他研究资料作为本研究之对照。精品课件资料随机与随意随机： 机会均等 客观性随意： 随主观意愿 主观性随机化分组，不仅能控制已知的混杂因素（非研究因素），而且还能控制未知的混杂因素。精品课件资料为什么随机这么重要1、随机化是统计分析的基础；2、是避免偏性的重要技术方法之一；3、随机化可以使各对比组间在大量不可控制的非研究因素分布方面

17、尽量保持均衡一致；4、随机化应贯穿于研究设计和实施的全过程。精品课件资料重复可靠性1、整个实验的重复 确保试验的重现性，以提高试验的可靠性；2、用多个试验单位进行重复（样本含量） 避免把个别情况误认为普遍情况，把偶然性或巧合的现象当作必然的规律，通过一定数量的重复，使结论可信；3、同一试验单位的重复观察 保证观察结果的精度。精品课件资料影响可重复性的因素数据的种类个体的变异组间的差别指标间的相关程度设计方法各组例数的分配I型错误和II型错误研究的质量精品课件资料常用临床试验设计方法平行组设计交叉设计析因设计成组序贯试验设计精品课件资料平行组设计筛选研究对象剔除不合格者合格的研究对象试验组对照组

18、随机分组精品课件资料交叉试验筛选研究对象第一阶段剔除不合格者合格的研究对象随机分组BA组对照组B试验组AAB组试验组A对照组B第二阶段在第一、第二阶段开始之前病人的基本情况必须是一致的。精品课件资料精品课件资料析因设计筛选研究对象随机分组剔除不合格者合格的研究对象A安慰剂ABB交互作用：2+3 ?5/5，是否具有拮抗作用或者协同作用精品课件资料在评价药物疗效时，除需知道A药和B药各剂量的疗效外，还需知道两种药同时使用的交互效应。析因设计及相应的方差分析能分析药物的单独效应、主效应以及交互效应。精品课件资料该试验是双盲，且结果评价人员也不了解分组情况。疾病史、家族史、伴发疾病随机化分组，试验组和

19、对照组之间的均衡性好，增加了可比性，排除了很多非研究因素的混杂偏倚；也称自由词，列在摘要之后,通常是从其题名、层次标题和正文中选出来的、反映论文主题概念的、未经规范化的单词或词组, 是论文的文献检索标识,一般选出38个。London:Eddward Arnold, 1980:521IMRAD format 四段式该试验是双盲，且结果评价人员也不了解分组情况。理论上平均每100次，有95次可以估计到总体参数，按这种方法构建的可信区间。需要治疗人数（NNT)为30个体匹配（按照年龄上下不超过5岁）例Talwer GP.3、通过研究你都发现了什么？这便是文章的结果（results）部分。一级终点是总

20、死亡率，二级终点是主要冠状动脉事件发生率。5, 95%CI = 5.3、随机化可以使各对比组间在大量不可控制的非研究因素分布方面尽量保持均衡一致；但描述性研究容易进行，临床医生面临大量临床资料和病史记录，随时可以总结分析，所需时间短，不需很多的人力、物力。参数估计:由样本统计量估计总体参数。容易发生失访偏倚，如失访率在10%以上就可能会影响研究结果SPSS 统计分析精品课件资料医学研究的数据统计与分析医学研究中数据分析的一般思路医学研究中混杂因素的控制精品课件资料统计贯穿于认识事物的始终获取资料设计你的研究执行你的研究把你的研究量化分析资料你的数据告诉你的信息如何提取出来？提取的时候需要注意什

21、么？表达结论提取出的信息如何正确表达出来？精品课件资料统计学分析的两个角度统计描述统计推断精品课件资料数据的描述定量资料：集中位置和离散程度定性资料：率、比和构成比等级资料精品课件资料数据的统计推断由于存在抽样误差，研究中必须借助统计推断。（200人吃药推断所有可能吃药的患者？）由于个体变异的存在，在抽样研究中产生样本统计量和总体参数之间的差异，称为抽样误差。（不可消除）精品课件资料统计推断参数估计:由样本统计量估计总体参数。假设检验精品课件资料参数估计点估计样本均数估计总体均数样本率估计总体率样本OR估计总体OR区间估计用一个区间估计总体均数所在的范围理论上平均每100次，有95次可以估计到

22、总体参数，按这种方法构建的可信区间。精品课件资料假设检验假设检验的基本思想：女士和奶女士说她可以辨认出奶和水的顺序需要验证的假设：她在耍大家。如果该假设不成立，那么就认为她真的有这个能力。让她对十杯牛奶做出判断，如果她是瞎猜的，却全部正确，几率为10=0.001.现在实验的结果是十杯全部说对了认为假设成立时在一次实验中出现小概率事件是不可能的，故断定假设不成立。精品课件资料假设检验的基本思想提出一个假设如果假设成立，得到现有样本的可能性P可能性很小（小概率事件），在一次试验中本不该得到，居然得到了，说明我们的假设有问题，拒绝之。有可能得到手头的结果，故根据现有的样本无法拒绝事先的假设（没理由）

23、精品课件资料研究中的常见分析思路组间是否具有可比性？组内改变是否有意义？组间是否存在差别？组间是否存在趋势？精品课件资料将60例脑梗死急性期合并认知功能障碍的患者随机分为两组，一组口服尼莫地平，一组尼莫地平结合针刺，试作统计分析。 精品课件资料组间是否具有可比性计量资料以(s)表示，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料以率表示，采用卡方检验 。精品课件资料独立样本的t检验精品课件资料精品课件资料精品课件资料卡方检验男女针药结合组1812尼莫地平组1614精品课件资料精品课件资料精品课件资料分析思路疗前两组同质性比较，以说明两组是否可比。分别观察试验组和对照组治疗前后MMSE评分、Fugl-M

24、eyer评分 是否有统计学意义。比较两组的改善认知障碍的效果是否有统计学意义。精品课件资料组间配对t检验 精品课件资料精品课件资料综合分析结论治疗前两组具有可比性。（）两组治疗前后对比MMSE均有显著性改善。（p0.001, p0.001 ）两组组间比较针药结合组认知功能改善优于尼莫地平组。（ p0.01 ）精品课件资料精品课件资料常见的混杂因素年龄、性别病程、病情疾病史、家族史、伴发疾病职业、工种精品课件资料混杂因素的处理：设计随机化限制匹配精品课件资料限制对研究对象的选择条件加以限制例：服用利血平对乳腺癌的影响因素分析怀疑社会经济条件是一个混杂因素只选取某一个社会经济条件水平的人做调查精品

25、课件资料限制的缺点对暴露因素和疾病的发生范围也做了限制，影响结果的代表性；无法分析混杂因素与疾病或者暴露的关系；精品课件资料匹配选择病例和对照时，除研究因素外，使两者在潜在干扰因素上一致。个体匹配（按照年龄上下不超过5岁）频数匹配（男性和女性比例一样）匹配中容易出现的问题过度匹配匹配不足检验匹配是否成功精品课件资料混杂因素的控制控制某混杂因素，实际上就是将该因素纳入模型。在解释暴露因素的影响时，该混杂因素实际上是控制了。精品课件资料例： 分层四格表资料与logistic回归年龄组X=1，使用过X=0,未使用过Y=1Y=0Y=1Y=01:25-1946222242:30-34933123903:

26、35-39426333304:40-4469653625:45-496593301按年龄分层的心肌梗死与近期口服避孕药的关系精品课件资料回归分析是现代数据分析的利器价值在于：同时考虑多个因素的作用；排除混杂因素的影响；线性模型：因变量是连续性的广义线性模型：可扩展到非连续性的分布（二项分布，poisson分布，负二项分布。）精品课件资料倾向性得分优点当要调整很多协变量，且每个协变量下结局事件很少时采用配对设计能节省时间和钱缺点只能针对观察到的指标样本量需要较大可能导致偏移增加无关变量时可能减少效率精品课件资料论文的书写格式精品课件资料医学论文的撰写要求医学科技论文具有其特定的研究与描述对象，在

27、写作上有一些独特的规律，写作方法和文章格式也有一定特点。基本原则：创新性、科学性、先进性和实用性伦理学：人体内研究要有书面知情同意，要求有临床注册。精品课件资料温哥华格式1978年1月，美、英、加等国家的一些生物学、医学期刊的编辑，在加拿大联合起草并发表了对生物医学期刊文稿的统一要求，简称温哥华格式。精品课件资料温哥华格式1、标题 （title）2、作者（authorship）3、摘要（abstract）4、关键词（key words）5、前言（introduction） 6、材料与方法（ meterials &methods ）7、结果（results）8、讨论（discussion or

28、comments）9、结论与总结(conclusion or summary)10、致谢(acknowledments)11、参考文献(references)12、英文摘要(english abstract)精品课件资料精品课件资料精品课件资料精品课件资料IMRAD format 四段式回答以下四个方面的问题：1、你研究的问题是什么？这要靠导言（introduction）来交待清楚问题的由来和发展。2、你是怎样解决这个问题的？这就要说清你的研究所采用的材料与方法（meterials &methods）。3、通过研究你都发现了什么？这便是文章的结果（results）部分。4、你所得出的这些结果意

29、味着什么？你需要联系前人和别人的工作，从理论上加以解释和说明，这就是讨论（disscussion）部分。精品课件资料标题醒目 、贴切 、简短 、富有新意 、便于检索，中文标题一般小于20个字反映研究的对象、手段、方法与达到的程度精品课件资料作者根据温哥华的要求，著者应该对论文有以下方面的实质贡献：1）课题的构思与设计，资料的分析、数据采集与解释；2） 文章起草或对重要内容作重大修正；3）最终完成发表的版本。1），2），3）条必须全部具备方能列为著者 精品课件资料摘要(abstract)与关键词(key words)摘要写作要求:应独立成章,具有自明性,内容包括目的、材料和方法、结果和结论；不要与前言和结论部分的语句完全雷同；不分段,不用图表、公式、化学结构式,不引用参考文献,不使用非公认的缩略词语。关键词： 也称自由词，列在摘要之后,通常是从其题名、层次标题和正文中选出来的、反映论文主题概念的、未经规范化的单词或词组, 是论文的文献检索标识,一般选出38个。 精品课件资料前言（introduction） 可以复习一些文献,但不要过细的 回顾,不要详述同行已熟悉或教科书上已有的内容;语句不要与讨论重复,与摘要雷同;在沒有查到足夠确切的资料作为引证时,决不要轻率使用“在国内外尚未见报道”,“达到国际先进水平”等。写得言简意赅,要有吸引力精品课件资料材料与方法凡属于保