医学遗传学课件

1、医学遗传学101医学遗传学绪论2医学遗传学的基本概念人类遗传学（human genetics） 人类遗传学主要从人种和人类发展史的角度来已研究人的遗传性状，例如人体形态的测量以及人种的特征，同时广泛地研究形态结构、生理功能上的变异，例如毛发的颜色、耳的形状等。在临床上，这些变异并不干扰或破坏正常的生命活动，其临床意义不大。 3医学遗传学的基本概念医学遗传学（medical genetics） 是用人类遗传学的理论和方法来研究这些“遗传病”从亲代传至子代的特点和规律、起源和发生、病理机制、病变过程及其与临床关系（包括诊断、治疗和预防）的一门综合性学科。 4医学遗传学的基本概念遗传医学（genet

2、ic medicine） 在许多场合等同与临床遗传学。随着人类基因组研究的深入及其在临床上的应用，又出现了基因组医学,它侧重于疾病的分子（基因）诊断、分子（基因）治疗和分子（基因）预防（预测）。5遗传病一、什么是遗传病？ 按经典的概念，遗传病是其发生需要有一定的遗传基础，并通过这种遗传基础、按一定方式传于后代发育形成的疾病。而在现代医学中，遗传病的概念有所扩大，遗传因素不仅仅是一些疾病的病因，也与环境因素一起在疾病的发生、发展及转归中起关键性作用。因此在了解医学遗传学时，既要把握经典的遗传病概念，也要对遗传病的新进展有所认识。6遗传病人类遗传病的分类 （一）单基因病 （二）多基因病 （三）染色

3、体病 （四）体细胞遗传病 （五）线粒体遗传病7单基因病单基因病是疾病的发生是由“单”基因的突变所致。单基因病不多见，但由于其遗传性，危害很大8多基因病多基因病是有一定家族史、但没有单基因性状遗传中所见到的系谱特征的一类疾病，如先天性畸形及若干人类常见病（高血压、动脉粥样硬化、糖尿病、哮喘、自身免疫性疾病、老年痴呆、癫痫、精神分裂症、类风湿关节炎、智能发育障碍等）。环境因素在这类疾病的发生中起不同程度的作用。 9染色体病染色体病是染色体结构或数目异常引起的一类疾病。从本质上说，这类疾病涉及一个或多个基因结构或数量的变化，因此其对个体的危害往往大于单基因病和多基因病，其中最常见的染色体异常为Dow

4、n综合征。 10体细胞遗传病单基因病、多基因病和染色体病的遗传异常发生在人体所有细胞包括生殖细胞（精子和卵子）的DNA中，并能传递给下一代，而体细胞遗传病（somatic cell genetic disorder）只在特异的体细胞中发生，体细胞基因突变是此类疾病发生的基础。这类疾病包括恶性肿瘤、白血病、自身免疫缺陷病以及衰老等。在经典的遗传病中，并不包括这一类疾病。 11染色体病在临床上和遗传上一般有如下特点 染色体病患者均有先天性多发畸形（包括特殊面容）、生长、智力或性发育落后、特殊肤纹绝大多数染色体病患者呈散发性，这类患者往往无家族史少数染色体结构畸变的患者是由表型正常的双亲遗传而得，这

5、类患者常伴有家族史。12线粒体遗传病线粒体是细胞内的一个重要细胞器，是除细胞核之外惟一含有DNA的细胞器，具有自己的蛋白质翻译系统和遗传密码。线粒体遗传病就是由线粒体DNA缺陷引起的疾病，包括Leber遗传性视神经病等。13线粒体与细胞死亡细胞凋亡的研究已经从细胞核控制凋亡过程的研究部分地转移到线粒体控制凋亡过程的研究上来。现在人们已接近达成一个共识，即接受线粒体是决定细胞死亡的又一“战场”。线粒体对外界环境因素的变化很敏感，一些环境因素的影响可直接造成线粒体功能的异常，因此线粒体的改变是一些疾病的表现； 线粒体本身也可能成为疾病发生的原因。14遗传病遗传病在临床实践中的一些问题 （一）医生如

6、何确定患者所患疾病是否有遗传性 （二）再发风险率 （三）遗传性疾病的群体负荷 （四）遗传病与医学伦理15确定患者所患疾病是否有遗传性遗传病患者（与非遗传病患者一样）在向医师主诉自己的病症时，只能说明其某些感觉上异常，而不能告诉医生自己什么基因有什么异常。因此，需要医师正确地区分患者所患疾病是不是一种遗传病。但这并不是一件轻而易举的事情，它不仅需要医师具有丰富的临床经验、全面的遗传学知识，还需要足够的实验室技术（包括分子诊断）来辅助诊断。16再发风险率再发风险率（recurrence risk）是遗传病在临床医学中常遇到的问题之一。所谓再发风险率，是病人所患的遗传性疾病在家系亲属中再发生的风险率

7、。 17遗传性疾病的群体负荷这里的负荷是指遗传病在群体中的严重程度，通常用发生率来表示。发生率越高，群体中的遗传有害性越高，人类需要的对应措施越多，也可以说是负荷也越大。 18遗传性疾病的产前诊断问题。这包括：产前诊断技术上的安全性；产前诊断实施后对患病胎儿的医学措施的“合法性”、“合理性”、“可靠性”、“安全性”等等。遗传病的症状前诊断问题。这涉及：是否有有效的医学措施使症状前患者免受“未来”疾病的困扰；个人隐私问题。基因诊断和基因治疗问题。这包括：基因诊断、基因治疗在技术上的安全性问题；诊断及治疗措施的“合法性”、“合理性”等问题；基因治疗措施对人类基因组的安全控制问题等等。遗传病与医学伦

8、理1902人类基因20基因的概念现代遗传学认为，基因（gene）是决定一定功能产物的DNA序列。这种功能产物主要是蛋白质和RNA。一个基因的结构除了编码特定功能产物的DNA序列外，还包括对这个特定产物表达所需的邻接DNA序列。 21人类基因组人类基因组（genome）是人的所有遗传信息的总和。它包括两个相对独立而相互关联的基因组：核基因组与线粒体基因组。通常人类基因组指的是核基因组。22基因表达基因表达（gene expression）：是把基因所储存的遗传信息转变为由特定的氨基酸种类和序列构成的多肽链，再由多肽链构成蛋白质或酶分子，从而决定生物各种性状（表型）的过程。基因表达包括两个步骤：以

9、DNA为模板转录合成mRNA；将遗传信息翻译成多肽链中相应的氨基酸种类和序列2303基因突变24诱发基因突变的因素根据基因突变发生的原因，可将突变分为自发突变和诱发突变。在自然条件下，未经人工处理而发生的突变为自发突变（spontaneous mutation）。经人工处理而发生的突变是诱发突变（induced mutaion）。能诱发基因突变的各种内外环境因素统称为诱变剂（mutagen）。物理因素:1.紫外线;2.电离辐射化学因素:1.羟胺;2.亚硝酸或含亚硝基化合物;3.烷化剂;4.碱基类似物;5芳香族化合物。25单基因遗传病单基因遗传病概念：某种疾病的发生主要受一对等位基因控制，它们的

10、传递方式遵循孟德尔遗传律。分子病 血红蛋白病、血浆蛋白病、受体病、膜转运蛋白病、结构蛋白缺陷病、免疫球蛋白缺陷病先天性代谢缺陷26多基因遗传 微效基因（minor gene） 人类的一些遗传性状或某些遗传病的遗传基础不是一对主基因，而是几对基因，每一对基因对遗传性状或遗传病形成的作用是微小的。27多基因遗传多基因遗传 性状或疾病的遗传方式取决于两个以上微效基因的累加作用，还受环境因子的影响，因此这类性状也称为复杂性状或复杂疾病（complex disease）。28人类线粒体基因组 线粒体内还含有DNA分子，被称为人类第25号染色体，是细胞核以外含有遗传信息和表达系统的细胞器，其遗传特点表现为

11、非孟德尔遗传方式，又称核外遗传。1981年Anderson等人完成了人类线粒体基因组的全部核苷酸序列的测定。 29线粒体基因的突变一、点突变二、大片段重组三、mtDNA数量减少四、mtDNA突变的修复3007基因变异的 群体行为基因变异是人类进化的基础,构成了群体中的个体多样性群体是由一群可以相互婚（交）配的个体组成 研究群体中基因的分布及逐代传递中影响基因频率和基因型频率的因素，追踪基因变异的群体行为，应用数学手段研究基因频率和相对应的表型在群体中的分布特征和变化规律，这就是群体遗传学的研究内容31染色体（chromosome） 是遗传物质(基因)的载体。它由DNA和蛋白质等构成，具有储存和

12、传递遗传信息的作用。 染色质（chromatin）间期细胞核中伸展开的DNA蛋白质纤维。染色质和染色体实质上是同一物质在不同细胞周期、执行不同生理功能时不同的存在形式。染色体组（chromosome set) 一个正常生殖细胞（配子）中所含的全套染色体称为一个染色体组 基因组（genome） 一个染色体组所含的全部基因08 人类染色体32染色体畸变是指体细胞或生殖细胞内染色体发生的异常改变。 分类 数目畸变、结构畸变 自发畸变（spontaneous aberration） 诱发畸变（induced aberration） 化学因素：药物、农药、工业毒物、食品添加剂 物理因素：射线 生物因素：

13、生物类毒素 、病毒等 母亲年龄09 人类染色体畸变 33遗传性免疫缺陷病一、遗传性无丙种球蛋白血症二、严重联合免疫缺陷病三、补体缺陷34遗传性自身免疫病自身免疫病的分类举例器官特异性非器官特异性急性特发性血小板减少性紫癜自身免疫性溶血性贫血EB病毒感染后出现的多种自身抗体慢性重症肌无力甲状腺炎类风湿性关节炎系统性红斑狼疮3516 遗传与肿瘤发生36一、单基因遗传的肿瘤 视网膜母细胞瘤家系 A：AD遗传家系；B：散发性病例家系37二、多基因遗传的肿瘤多基因遗传的肿瘤大多是一些常见的恶性肿瘤，这些肿瘤的发生是遗传因素和环境因素共同作用的结果。如乳腺癌、胃癌、肺癌、前列腺癌、子宫颈癌等，患者一级亲属

14、的患病率都显著高于群体患病率。38三、染色体畸变与肿瘤大多数恶性肿瘤细胞的染色体为非整倍体，而且在同一肿瘤内染色体数目波动的幅度较大。在肿瘤细胞内常见到结构异常的染色休，如果一种异常的染色体较多地出现在某种肿瘤的细胞内，就称为标志染色体（marker chromosome）。肿瘤特异的染色体标志 39四、某些遗传性缺陷或疾病具有易患肿瘤的倾向性（一）共济失调性毛细血管扩张症（二）Bloom综合征（三）着色性干皮病（四）Fanconi贫血症40癌基因41一、癌基因是一类控制细胞正常生长与发育的基因病毒癌基因（viral oncogene，v-onc） 原癌基因（proto-oncogene，pr

15、o-onc）细胞癌基因（cellular oncogene，c-onc） 42二、原癌基因的突变与肿瘤发生细胞中原癌基因可以通过一些机制而被激活，出现基因表达或过表达，从而使细胞癌变。不同的癌基因其激活的机制与途径不同，一般分为四类。 （一）点突变（二）染色体易位（三）基因扩增（四）病毒诱导与启动子插入43肿瘤抑制基因 肿瘤抑制基因也称抑癌基因或隐性癌基因（recessive oncogene）。肿瘤抑制基因的概念最初是60年代在肿瘤细胞与正常细胞杂交研究的基础上提出的。正常细胞与肿瘤细胞融合形成的杂交细胞不具备肿瘤细胞表型，此外，正常细胞的染色体可以逆转肿瘤细胞表型。因此，人们提出了正常细胞

16、中可能存在抑制肿瘤发生的基因，称为肿瘤抑制基因。 44 出生缺陷出生缺陷（birth defect）也称为先天畸（congenital malformation），是患儿在出生时即在外形或体内所形成的（非分娩损伤所引起的）可识别的结构或功能缺陷。 45出生缺陷的发生因素（一）遗传因素（二）环境因素1生物性致畸因子 2物理性致畸因子 3致畸性药物 4“三废”、农药、食品添加剂和防腐剂 5酗酒、大量吸烟、吸毒、缺氧、严重营养不良 （三）环境因素与遗传因素在畸形中的相互作用 在畸形的发生中，环境因素与遗传因素的相互作用是非常明显的，这不仅表现在环境致畸因子通过引起染色体畸变和基因突变而导致出生缺陷，

17、而且更表现在胚胎的遗传特性，即基因型决定和影响胚胎对致畸因子的易感程度。 46遗传疾病的诊断47遗传疾病诊断的主要内容（一）病史采集（二）症状与体症（三）家系分析（四）染色体检查 1染色体检查的指征 2染色体检查技术 （五）生化检查48产前诊断产前诊断主要从三个方面进行：遗传学检查，如细胞培养、染色体检查、分子诊断等；生化检查，如特殊蛋白质、酶、代谢底物、中间产物和终产物等；物理诊断，如B超、X线、胎儿镜、电子监护等。49分子诊断50分子诊断的策略目前的分子诊断（基因和蛋白的诊断）主要集中在结构和种类诊断上，也就是说进行基因突变的检测。 mRNA检测也是基因诊断的一个方面 基因连锁检测方法 基

18、因诊断除了应用于遗传病外，后天基因突变引起的疾病也可以进行 51分子诊断常用技术基因诊断的基本技术1核酸杂交 2聚合酶链反应 3DNA测序 4基因芯片技术 5其它常用的技术 52遗传病的治疗53遗传病治疗的策略遗传病治疗包括：针对突变基因的体细胞基因的修饰与改善；针对突变基因转录的基因表达调控；蛋白质功能的改善；在代谢水平上对代谢底物或产物的控制；临床水平的内、外科治疗以及心理治疗等。 54传统的遗传病的治疗方法一、手术治疗二、药物治疗三、饮食疗法55基因治疗基因治疗（gene therapy）作为治疗疾病的一种新手段，正愈来愈受到人们的重视和关注。所谓基因治疗就是运用重组DNA技术，将具有正常基因及其表达所需的序列导入到病