氯膦酸盐防治乳腺癌骨转移的应用进展

1、氯膦酸盐防治乳腺癌骨转移的应用进展 杜洪霞张湛睿周芳李萍弥曼【关键词】双磷酸盐;氯膦酸盐;乳腺癌;骨转移骨骼是晚期乳腺癌最常见的转移部位,肿瘤细胞可造成溶骨性构造破坏,导致局部功能障碍、病理性骨折和高钙血症,同时伴有剧烈疼痛,从而严重影响患者的生活质量。因此止痛是骨转移性恶性肿瘤患者面临的主要治疗问题1。目前临床上主要用双磷酸盐类(zledrniaid)药物治疗恶性肿瘤引起的骨转移疼痛与高钙血症，其中临床应用氯膦酸盐已二十余年，在治疗主要以溶骨破坏为主的恶性肿瘤如乳腺癌、前列腺癌转移的病人方面获得了较好疗效2，因此备受关注。1氯膦酸盐的构造和作用机制1.2氯膦酸盐的作用机制2氯膦酸盐防治乳腺癌

2、骨转移的作用2.1乳腺癌患者的转移性骨疾病发病率乳腺癌通过血道转移可扩散至全身组织和器官，骨是最常见的远处转移部位，骨骼相关事件在乳腺癌人群中发病率最高。晚期乳腺癌患者70%以上会发生骨转移,肿瘤转移到骨后会致产生本质性的骨骼疾病，包括有骨痛、病理性骨折、高钙血症、活动才能降低、脊髓或神经根压迫和骨髓浸润等3。肿瘤相关骨骼并发症可使患者因产生剧烈疼痛而衰弱，由此严重损害患者的安康相关生活质量。这种骨痛通常难于定位，其原由可能包括肿瘤体积增大、病理性骨折开展、小骨折发生、骨骼不稳定性以及肿瘤释放的细胞因子刺激疼痛受体等。疼痛和其他骨转移相关并发症还能限制机体功能，需给予手术干预和住院治疗。其中椎

3、骨骨折可致体位变化、身上下降与功能损害;骨折所致脊椎变形也会导致睡眠和饮食障碍、机体平衡和活动才能受损等。髋部骨折更具致残性，它常因此而使患者需给予家庭护理。2.2氯膦酸盐治疗骨转移的疗效Tubiana等4对137位患有晚期乳腺癌合并骨转移的患者用双盲法进展对照研究，在承受化疗的同时随机有69人服用氯膦酸盐而68人承受抚慰剂的治疗。用药后最长的观察时间为一年。结果发现氯膦酸盐组的新发骨事件的中位时间为244d，显著高于抚慰剂组的180d。氯膦酸盐组患者没有高钙血症发生而对应的抚慰剂组有4例。与抚慰剂组相比较，氯膦酸盐组的疼痛强度低，患者有效性总体评价高。有研究说明口服氯膦酸盐能降低转移性乳腺癌

4、患者的骨事件发生率16%，并且能缓解骨痛，新发骨事件的中位时间延长5。氯膦酸盐能使血清钙离子浓度正常，癌症骨转移发生率降低，使其引起的并发症延缓。2.3乳腺癌术后辅助治疗Dearnaley发现对于乳腺癌术后进展氯膦酸盐辅助治疗的期随机临床试验患者，术后承受氯膦酸盐辅助治疗能减少骨转移发生率6。英国Trevr和Pel7的一项研究显示氯膦酸二钠用于原发性乳腺癌手术患者可减少骨转移的发生，并可明显降低病死率，但是仅在治疗期间具有统计学意义。这是至今为止唯一在术后辅助治疗能显著降低病死率的双磷酸盐类药物，尽管该调查样本及随访时间有待进一步扩大和延长。2.4预防骨转移疗效Saart等8的研究显示，每天服

5、用氯屈膦酸二钠1600g治疗淋巴结阳性乳腺癌，历时3年,骨转移发生率与对照组相似,而其他部位的转移较对照组高,随访510年的结果显示无病生存率及总生存率低于对照组。Diel9等对无转移的原发性乳腺癌患者予以氯膦酸盐治疗，对照组常规随访。发现氯膦酸盐组患者骨转移率、死亡率均比随访组低，同时氯膦酸盐组无骨转移生存率高，两组差异显著。2.5治疗相关骨质疏松氯膦酸盐临床最早应用于治疗绝经后骨质疏松，目前研究显示氯膦酸盐可治疗原发性乳腺癌所致的骨质疏松，口服氯膦酸盐两年可以明显进步骨密度。氯膦酸盐与他莫昔芬等药物合用10，可加强这些药物防止骨质丧失作用，骨密度得到进一步改善。但是，也有同类实验得到否认结

6、果。对8个有关使用氯膦酸盐的乳腺癌患者生存期的临床研究采用荟萃分析11，结果说明氯膦酸盐对患者的5年生存率无明显影响，对没有发生骨转移和骨以外转移患者的生存期也无明显影响。转贴于论文联盟.ll.3氯膦酸盐的用法和用量氯膦酸盐可采取每日口服12次的方法。口服的首剂量应于清晨空腹水送服。常用剂量为每日1600g，服药后1h内制止食物、水分及其他口服药。也可缓慢静脉注射给药，每日用量为3002400g,但肾功能不全者应慎用或禁用。Brn等12应用骨标记物对氯膦酸盐治疗骨转移的量效关系进展评估，证实每天大于或等于1600g的治疗量可明显降低骨吸收标记物以及尿钙浓度;但对于前列腺癌患者每天2400g会到

7、达更好的治疗效果。4氯膦酸盐的不良反响口服氯膦酸盐的耐受性良好，最常见的不良反响是胃肠道反响，包括恶心、呕吐、腹痛、腹泻、便秘等;也会有发热、关节痛、疲倦和呼吸困难等病症。Dand13等对手术后原发性乳腺癌患者进展口服氯膦酸盐或抚慰剂的辅助治疗，为期两年。观察各个系统的不良反响，治疗完毕后的中位随访时间为3.5年。结果发现氯膦酸盐组的胃肠道反响发生率较抚慰剂组明显增高，而严重不良反响的发生率两组之间未见明显区别。近年来发现双磷酸盐会导致颌骨坏死的严重不良反响。arx等14初次报道承受双磷酸盐治疗的患者出现颌骨坏死，局部患者伴有缺血性骨坏死与疼痛。此后该类现象渐被重视，颌骨坏死主要高发于恶性肿瘤

8、骨转移与多发性骨髓瘤患者。Diel9发现氯膦酸盐颌骨坏死的不良反响发生率在双磷酸盐药物中是最低的，并且口服氯膦酸盐发生颌骨坏死的不良反响较少见，大多数患者有承受含氮双磷酸盐治疗的历史。籍此Diel认为颌骨坏死高发患者中，氯膦酸盐可能是与其他含氮的双磷酸盐相比具有更平安的特性。Began等15报道了10例癌症患者承受化疗后出现下颌骨坏死。其中伴有骨转移的乳腺癌患者占6例,他们都没有下颌骨骨转移而承受了双磷酸盐的治疗。口服氯膦酸盐是乳腺癌患者的有效辅助治疗已得到证实，对于晚期乳腺癌所致骨转移可缓解骨痛病症，但是在确诊6内开始治疗效果会更好。骨转移所致骨骼并发症是晚期乳腺癌患者的一个重要安康问题，双磷酸盐类药物能通过减少骨骼并发症并降低骨痛而提供显著的临床好处。双磷酸盐类药物也用来预防乳腺癌或前列腺癌患者因承受激素疗法治疗所致的骨丧失。另外，现亦已有相当临床前证据提示双磷酸盐类药物具有抗肿瘤作用，且临床数据也已显现双磷酸盐