抗结核药对肝脏损害研究进展

1、抗结核药对肝脏损害研究进展【关键词】抗结核药对肝脏损药物性肝损害(drug-induedhepatitis)是抗结核药最常见的毒副作用之一，其发生率居首位，对人体影响最大，也是结核病人停顿化疗的最常见原因之一1。李群安的研究说明，抗结核期间92(4852)的肺结核病人的肝代谢功能下降，不同程度的药物性肝损害肯定存在2。本文就抗结核药所致肝损害的研究进展作一综述，旨在进步对本病的认识，进步治愈程度。1危险因素血型播散型肺结核药肝发生率高，可能与血传播引起全身脏器结核，尤其是肝、肾结核有关。肝结核本身引起肝细胞坏死、变性，加之血传播化疗中，使用抗结核药物数量多，肝组织负担加重，因此药肝发生率高5。

2、2肝损害病症出现时间和恢复时间3发活力制此型主要为药物过敏及特异质反响。小剂量异烟麟、砒嗦酞胺、利福平引起肝损伤也有报道13，某些药物进入人体后，激发体内的细胞免疫和体液免疫系统，通过淋巴因子、巨噬细胞和抗体依赖细胞介导的细胞毒以及免疫复合物损害肝脏。某些药物发生的过敏性肝损害，那么主要是降低了肝细胞内质网的生理功能，使胆汁酸的轻化作用发生障碍，从而引起胆汁蓄积性病变，如氯丙嗦等。即抗结核药所致肝损害的发生与用药剂量无亲密关系。小剂量异烟麟、砒嗦酞胺、利福平引起肝损伤也有报道，肝活检时可见汇管区和小叶内有嗜酸性粒细胞浸润或(和)肉芽肿形成，且见到胆栓等肝内胆汁淤积现象，肝内胆汁淤积的免疫学研究

3、提示，药物性肝内胆汁淤滞是免疫学机制诱导的。其活性因子是一种淋巴因子，被命名为促胆汁淤滞因子(hlestatifatr)，此因子已由肝活检得到证实，它参与免疫性肝损伤，可使含有微丝的胆汁排泄构造发生障碍12。多数学者认为对氨基水杨酸钠所致肝损害属于过敏性，因对氨基水杨酸钠所致黄疸、肝损害常在高热、皮疹之后出现，并伴有过敏性肺浸润、关节痛等多种过敏反响，是因对氨基水杨酸钠可能与载体蛋白结合而成为抗原，引起细胞免疫反响损伤肝脏。利福平可引起多种类型超敏反响，于间歇、大剂量用药病例中血清中多数可测到利福平抗体，病症为药疹、荨麻疹、嗜酸性粒细胞增多等，其中型超敏反响可导致肝细胞损伤。ATD致肝毒性反响

4、的危险因素不仅影响肝毒性的发生率，而且还增加其临床表现的严重性。某些药物当用剂量过大、时间过长或结合用药引起敏感性增加，使致毒代谢物大量产生，肝脏内谷胱甘肽耗竭，超过了肝细胞的解毒功能，从而导致细胞功能紊乱。如异烟麟、利福平、砒嗦酞胺、氨硫脉、乙硫异落胺、丙硫异落胺有明显量效关系。这些药物的肝细胞毒性主要为药物本身或其代谢产物毒性作用的直接损害和间接损伤。直接损害是药物或其代谢产物的肝细胞毒性直接造成肝细胞坏死、脂肪变形，如异烟麟在肝内通过N乙酞转移酶作用与乙酞基结合成乙酞化异烟麟，随后乙酞化异烟麟在肝内被水解为毒性较强的乙酞麟，后者通过肝细胞内微粒体酶转变成反响介质(reativeinter

5、ediate)，再与细胞蛋白结合导致肝细胞变形和坏死。代谢过程中生成低分子自由基，也可诱导脂质过氧化反响，引起药物性肝炎。间接损伤是其代谢产物及其本体干扰或阻断了肝细胞和某项重要代谢途径或胆汁排泄功能，从而引起肝细胞的损伤或胆汁排泄障碍，如砒嗦酞胺通过影响蛋白质合成等环节使肝细胞胞浆膜或亚微细胞器受损，导致细胞的完好性丧失，进而肝细胞发生变性和坏死。利福平属大分子药物，主要经胆汁排泄，其胆汁中浓度可为血浆的2000倍，它主要干扰胆红质和葡萄糖醛酸结合和排泄，而致血非结合型胆红质增高、黄疸和排泄色素功能受损。主要与病人的特异性遗传体质有关13。4临床表现与类型14当服药到一定剂量后，几乎均有药物

6、的滞留，部份出现黄疸，无发热、皮疹及嗜酸性粒细胞增多现象，停药后黄疸于数周内消退，再次用药常再发生。肝活检仅有胆汁淤积而无炎症，如雷尼替丁所致的肝功能损害。其临床特点为黄疸的发生与用药剂量无关，多在用药后14周内出现，常伴有发热及皮疹，嗜酸性粒细胞增多，黄疸持续数周与数月不等，再度用药可再发生。肝活检可见肝内淤胆及炎症细胞浸润。如呋喃旦PZ、对氨水杨酸钠等。临床上，早期中毒的征象是非特异性的。一般仅有肝炎样反响，容易被无视。肝脏坏死、肝功能紊乱的表现多以中毒后第1周最为明显，伴有血清中谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)和乳酸脱氢酶(LDH)的大幅度升高，肝细胞坏死呈进展性加重而致肝昏迷

7、或肝肾综合征，如不及时抢救那么危及生命。如丙基硫氧嘧啶所致的肝功能衰死亡。5结语HBV携带者占我国人口的1020，这些人无论肝功能正常与否，肝脏均存在不同程度的损害15，同时抗结核药所致肝损害机制复杂，保肝药对药物性肝损害防治效果一直存在争议，近年随着新药的出现、研究的深化，保肝药对药物性肝损害疗效得到肯定1618,但许多新观点、新认识仍需大量临床验证。【参考文献】1袁慧.抗结核药物引起的副作用604例临床分析J.中国防痨杂志，2000，22(3)：154.2李群安.肺结核患者抗结核期间的肝代谢功能研究J.解放军药学学报，2022，19(4)：308-309.3李春香.抗结核药肝损害487例分

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