胰岛素详解课件

1、胰岛素的临床应用何时起始胰岛素治疗特殊人群降糖药物选择胰岛素的应用选择中国起始胰岛素的特点起始晚，患者病程长，HbA1c水平高研究显示1，我国T2DM患者在2种或以上OADs疗效不佳而起始胰岛素治疗时的平均HbA1c水平为9.65%距指南推荐的起始胰岛素时机仍有较大差距，提示我国胰岛素起始较晚口服降糖药物疗效不佳的T2DM患者及时起始胰岛素治疗，可减少患者暴露在高血糖中的时间，从而减少糖尿病并发症发生风险纪立农等. 中国糖尿病杂志 2011; 19(10):746-751.及时的起始胰岛素治疗可使更多的 T2DM患者受益一项研究显示：4848名原先使用2种或以上OADs血糖控制不佳的T2DM患

2、者，给予起始胰岛素治疗，16周后评价治疗效果纪立农等. 中国糖尿病杂志 2011; 19(10):746-751.HbA1c(%)*血糖(mmol/L)*P0.001对于2型糖尿病患者而言， 尽早启动胰岛素治疗的意义减轻胰岛B细胞的负荷尽快纠正高血糖状态迅速解除高糖毒性改善胰岛素抵抗保护甚至逆转残存B细胞功能成人2型糖尿病胰岛素临床应用中国专家共识. 药品评价 2012; 9(1):42-44.亚裔人群更适合早期起始胰岛素治疗亚裔人群胰岛B细胞胰岛素分泌储备能力较西方白种人低糖脂毒性及氧化应激等对B细胞毒害作用更显著成人2型糖尿病胰岛素临床应用中国专家共识. 药品评价 2012; 9(1):4

3、2-44.何时起始胰岛素治疗特殊人群降糖药物选择胰岛素的应用选择OADs调节血糖间期长，不适合需在短期内控制血糖的患者 围手术期 术前空腹血糖水平应控制在7.8mmol/L以下，餐后血糖控制在10mmol/L以下，当OADs对血糖控制不佳时，需及时调整为胰岛素治疗，以便在患者尽快完成术前准备，接受手术治疗。合并感染 严格控制血糖为首要措施，胰岛素治疗为首选中国2型糖尿病防治指南 2010:p54-59.何时起始胰岛素治疗胰岛素的应用选择特殊人群降糖药物选择胰岛素的发现者Frederick Grant Banting （18911941） 外科医生历史上第一个接受胰岛素注射的患者14岁，男孩。1

4、922年1月接受注射。生存到27岁。胰岛素的上市。世界糖尿病日 11月14日葡萄糖刺激的胰岛素分泌模式：双相分泌05100时间 (分钟)第一时相第二时相胰岛素分泌基础分泌高葡萄糖浓度Polonsky KS et al. N Engl J Med 1996;334:777时间06:0010:0014:0018:0022:0002:0006:00胰岛素分泌 (pmol/min)8006004002000正常人胰岛素分泌模式胰岛素的分子结构 ProThrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnVa

5、lPheB1A21B30A1AsnTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerLieSerThrCysGlnGluValLieCysCysCysCysThrLys动物胰岛素（猪）短效、中效、长效人胰岛素（基因工程合成）短效、中效、长效胰岛素类似物 赖脯胰岛素（优泌乐） 门冬胰岛素（诺和锐） 甘精胰岛素（来得时） 地特胰岛素（Detemir）Aspart B链28位氨基酸换为天门冬氨酸 AspProAspThrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1A21B28B30A1A

6、snTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerLieSerThrCysGlnGluValLieCysCysCysCysThrLysLispro B链28、29位氨基酸交换位置 ProThrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1A21B28B30A1AsnTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerLieSerThrCysGlnGluValLieCysCysCysCysThrLys速效胰岛素类似物的优点可获得较低的餐后1小时和2小时的血糖更好的降低HbA1c的效果低

7、血糖发生较少更灵活的生活方式在胰岛素泵中使用，更有效。与人胰岛素相比类似物更加模拟生理（小时）30%30%NPH预混人胰岛素30/7030%精蛋白门冬胰岛素可溶性门冬胰岛素预混混悬液 30%可溶性人胰岛素诺和锐 30 全新预混胰岛素类似物诺和锐 30更好模拟餐后胰岛素分泌，同时提供基础胰岛素诺和锐 3070%精蛋白门冬胰岛素有效控制基础血糖30%门冬胰岛素更好控制餐后血糖30不同比例的可溶性门冬胰岛素以满足患者对于不同比例预混胰岛素的需求50%50%70%30% 速效胰岛素门冬胰岛素中效鱼精蛋白门冬胰岛素预混混悬物 为了满足患者对于不同比例预混胰岛素的需求：诺和锐 30,诺和锐 50的产生诺和

8、锐 30和诺和锐 50产品说明书.指南已充分认可预混胰岛素类似物的临床优势更好控制餐后血糖，同时低血糖风险更低随门冬胰岛素比例的增加，早期血清门冬胰岛素峰浓度升高*组间门冬胰岛素最高浓度(Cmax)：p0.01诺和锐 30诺和锐 50诺和锐门冬胰岛素浓度 (mU/L)AUC# * 0 20 40 60 80 100 120 160 180 200 140时间(h)0481216202428#诺和锐 50 vs. 诺和锐 30：p0.01Heise et al. Diabetes Technol Ther .2008;10:47985.相比人胰岛素50R，诺和锐 50 起效更快、峰浓度回落更迅速

9、诺和锐 50人胰岛素50RNam Yoo Kim, 11 岁, 韩国“One day, friends came to our house and my mother bought us pizza.Before I eat pizza, I need to get an injection of insulin. All my friends waited for me until I could start to eat with them.I hope that one day, I can eat everything I want to; when I want to!”诺和诺德糖尿

10、病小朋友绘画大赛获奖作品诺和锐 50可紧邻餐前注射，灵活方便注射后无需等待30分钟诺和锐 50产品说明书.中效人胰岛素（NPH）的缺陷为结晶体，注射前需要重悬，吸收不稳定有峰值，注射后57小时，易发生低血糖不能覆盖24小时长效胰岛素类似物 甘精胰岛素在人胰岛素B31-B32-增加了2个精氨酸，A21位由甘氨酸替代天门冬氨酸甘精胰岛素缓慢释放的机制酸性溶液 (pH 4.0)皮下(pH 7.4)注射后 沉淀析出 六聚体缓慢释放 作用时间持久 Clear Solution pH4pH 7.4PrecipitationDissolutionCapillary MembraneInsulin in Bl

11、oodHexamersDimersMonomers10-3 M10-5M10-8 M诺和平 的分子结构地特胰岛素去掉了B30的苏氨酸，在B29的赖氨酸上连接了酰化的十四烷酸ThrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1A21B29A1AspTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerIleSerThrCysGlnGluValIleCysCysCysCysB28LysProProLysB30Thr十四烷酸des-threonine B30 myristilated = de

12、temirKarsholm & Ludvigsen. Receptor 1995;5:1-8.Capillary membrane6聚体的稳定性双6聚体的形成白蛋白的结合稀释Capillary blood皮下组织 中性澄清液PH=7.42聚体105M6聚体103M单体108M诺和平在血液中血浆白蛋白结合38诺和平 的作用机制诺和平延迟作用的位点不再延迟与受体结合主要的延迟作用增加自我聚合皮下组织 血液循环组织间液次要的延迟作用与白蛋白可逆性结合缓冲吸收的差异长效胰岛素的用法与剂量调整诺和平剂量调整诺和平说明书什么是理想基础胰岛素？作用时间长，一天一次注射理想的空腹血糖控制变异性低，血糖波动小低

13、血糖风险小能够减少体重增加胰岛素分类小结速效胰岛素类似物 门冬胰岛素、赖脯胰岛素短效人胰岛素 诺和灵R、优泌林R 、重和林R餐时胰岛素基础胰岛素长效胰岛素类似物 地特胰岛素、甘精胰岛素 中效人胰岛素 诺和灵N、优泌林N、重和林N 预混胰岛素胰岛素类似物 门冬30、50，赖脯胰岛素25、50预混人胰岛素 诺和灵30R、优泌林70/30、 诺和灵50R 重和林30M胰岛素的治疗方案模拟生理性胰岛素基础-餐时分泌模式根据不同患者制定个体化方案控制血糖在理想范围糖尿病胰岛素治疗的策略口服药+基础胰岛素治疗方案睡前注射基础胰岛素能够减少夜间肝糖原的产生和降低空腹血糖；口服药控制餐后血糖4:0025507

14、516:0020:00 24:004:00午餐晚餐胰岛素水平 U/ml 8:0012:008:00时间基础胰岛素口服药口服药口服药早餐基础胰岛素治疗方案基础胰岛素双胍类格列奈类/磺脲类-糖苷酶抑制剂4:0025507516:0020:00 24:004:00胰岛素水平 U/ml 8:0012:008:00时间 预混胰岛素 预混胰岛素生理胰岛素分泌预混胰岛素药代模拟曲线短效/速效成分中效成分早餐午餐晚餐一种胰岛素可同时提供基础和餐时胰岛素，全面控制血糖，减少注射次数，平衡疗效与方便性预混胰岛素2次/日的治疗方案饮食、运动和口服降糖药治疗的基础上，HbA1c较高的T2DM患者，可直接使用预混胰岛素

15、起始停用胰岛素促泌剂初始剂量为0.40.6 U/kg/日，按1:1比例分配到早餐前和晚餐前监测血糖，根据患者空腹、早餐后血糖和晚餐前后血糖分别调整晚餐前及早餐前胰岛素用量35日调整一次剂量，每次调整量在14U直至血糖达标预混胰岛素作为胰岛素起始治疗方案午饭后血糖不好控制 解决办法： 1.午餐时加用格列奈类、-糖苷酶抑制剂或二甲双胍 2.午餐前注射速效胰岛素类似物或预混胰岛素类似物晚餐前中效成份过量- 前半夜低血糖 不足- 次日空腹血糖不满意 解决办法： 监测睡前血糖，将血糖控制在56mmol/L两次预混胰岛素类似物的不足之处白天诺和锐30一天三次注射中效部分叠加少，且午餐一般从小剂量开始由于一天三次注射平均了全天的注射剂量，基础也平均三次给药，基础胰岛素的铺垫可能也更加平坦午餐夜间诺和锐30每日三次更加模拟生理注射模式图诺和锐 30人胰岛素 30R诺和锐30诺和锐30诺和锐30胰岛素水平诺和锐30早餐午餐晚餐一天两次注射HbA1C仍不达标（6.5%）的患者，可以转为诺和锐30每日三次强化治疗方案诺和锐30 每日两次注射的患者，午餐前加用3单位注射诺和锐30(每日三次)起始剂量常用的基础+餐时胰岛素治疗方案三餐短效胰岛素 短效人胰岛素：诺和灵、优泌林、重合林 或超短效胰岛素类似物：门冬胰岛素 赖脯胰岛素基础胰岛素：甘精胰岛素、地特胰岛素 中效胰岛素（N）常用的