药剂学-经皮给药制剂

1、第21章经皮给药制剂药剂教研组 李铮铮一 、概述透皮药物传递系统（Transdermal drug delivery systems，简称TDDS）或透皮治疗系统（Transdermal therapeutic systems，简称TTS），系指药物从特殊设计的装置释放，经过皮肤吸收进入全身血液循环的控释剂型。 1979年 第一个经皮给药系统上市11个药物：东莨菪碱、硝酸甘油、可乐定、雌二醇（含或不含炔诺酮或左炔诺孕酮）、睾酮、芬太尼、尼古丁和利多卡因 4050种正进行评价、试验可避免口服给药可能发生的肝脏首过作用及胃肠道因素的干扰和破坏；维持恒定的血药浓度，避免峰谷现象，减少毒副作用；延长作

2、用时间，减少给药次数；使用方便，可随时中断或恢复治疗，提高病人顺应性，更适合于不宜口服的病人；个体差异小。经皮吸收制剂的特点由于皮肤屏障的作用，通常只适于药效强的药物；对皮肤可能有刺激性、过敏性等；TDDS的生产工艺和条件也较复杂。 透皮给药系统的局限性二、药物经皮吸收1皮肤的结构与生理表皮层、真皮层、皮下脂肪组织表皮由外向内可分五层：角质层、透明层、颗粒层、棘层和基底层，附属器：毛发、汗腺和皮脂腺等。药物通过皮肤的途径2药物在皮肤内的转运（1）药物在皮肤内的扩散 表皮途径 皮肤附属器途径 （2）皮肤的贮库作用与代谢作用皮肤的贮库作用 皮肤的代谢作用 三、 影响药物经皮吸收的因素1药物的理化性

3、质（1）药物的溶解度和分配系数 1gP 辛醇/水：14 （2）分子大小 （3）熔点 （4）分子形式 2给药系统的理化性质 （1）剂型 （2）pH：分子型离子型（3）TDDS中药物的浓度 3生理因素的影响（1）种族与个体差异 家兔、小鼠、无毛小鼠皮肤的渗透性较大，其次为大鼠、豚鼠、猪、狗、猴、猩猩等 （2）部位差异 足底和手掌腹部前臂背部前额耳后和阴囊 （3）皮肤的水合作用 （4）皮肤的状况 四、促进药物经皮吸收的方法1、化学方法促进药物经皮吸收的方法： 经皮吸收促进剂、前体药物、物理学方法和微粒载体 吸收促进剂 经皮吸收促进剂（Penetration enhancers）是指能够加速药物穿透皮

4、肤的物质。 理想的渗透促进剂： 对皮肤及机体没有药理作用、无毒、无刺激性、无过敏性；使用后立即起作用，去除后皮肤能恢复正常的功能；不会引起体内水分和营养物质通过皮肤损失；不与药物及其它附加剂发生作用；无臭、无色。醇类，如乙醇、丙二醇、月桂醇等；二甲基亚砜及其类似物，如二甲亚砜、二甲基甲酰胺等；脂肪酸及其酯类，如油酸、亚油酸、月桂酸、乙酸乙酯等；月桂氮酮及其同系物；表面活性剂；吡咯酮类；胺类，如尿素；萜烯与植物挥发油，如薄荷醇、樟脑、柠檬烯、桉树脑等；环糊精类，如-环糊精、羟丙基-环糊精等吸收促进剂一览表类 型举 例药 物作 用 机 制亚砜类二甲基亚砜，癸基甲基亚砜氢化可的松，水杨酸，溴乙啡啶，

5、茶碱，氟灭酸，丙炎松等角质层细胞内蛋白质变性；破坏角质层细胞间脂质的有序排列；脱去角质层脂质和脂蛋白吡咯酮类2-吡咯酮，5-甲基-2-吡咯酮，1，5-二甲基-2-吡咯酮咖啡因，正辛醇，苯甲酸倍他米松，甲灭酸低浓度分配进入角蛋白，高浓度影响角质层脂质流动性并促进药物在角质层的分配；增加角质层的水含量月桂氮卓酮及其类似物月桂氮卓酮氯林可霉素磷酸酯，褐霉素钠，氟尿嘧啶，丙缩羟强龙，地塞米松，醋酸环戊酮缩去炎松渗入皮肤角质层，降低细胞间脂质排列的有序性；脱去细胞间脂质形成孔道；增加角质层含水量；降低角质层脂质的相转变温度脂肪酸及其酯油酸，肉豆蔻酸异丙酯，丙二醇二壬酸酯，癸二酸二乙酯水杨酸，雌二醇，芬太

6、尼，硝酸甘油，肝素，吲哚美辛渗入角质层脂质，影响其有序排列；降低角质层脂质双分子层的相转变温度；引进角质层脂质固-液相分离和晶型转变；增加药物在角质层的分配表面活性剂月桂醇硫酸钠，泊洛沙姆氟灭酸，水杨酸使角质层脂质排列无序化；乳化皮肤表面脂质，改善药物在角质层分配醇类乙醇，异丙醇，正十二醇，正辛醇水杨酸，雌二醇，纳洛酮，左旋-18-甲基炔诺酮作为溶剂增加药物在角质层的溶解度；脱去角质层脂质；渗入角质层脂质，影响其排列的有序性多元醇类丙二醇，丙三醇水杨酸，5-氟尿嘧啶使角蛋白溶剂化，占据蛋白质的氢键结合部位，减少药物-组织间结合；增加并用的其他渗透促进剂在角质层的分配萜烯类桉树脑，d-苎烯，橙花

7、叔醇普鲁卡因，吲哚美辛5-氟尿嘧啶，肝素促进药物在角质层的扩散；破坏角质层细胞间脂质屏障；提高组织电导率，打开角质层极性孔道；增加药物从基质向角质层的分配胺类尿素，十二烷基-N，N-二甲氨基乙酯5-氟尿嘧啶促进角质层水化，在角质层形成亲水性孔道；破坏角质层脂质结构酰胺类二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺咖啡因，正辛醇，氢化可的松低浓度时分配进入角蛋白区，高浓度时影响角质层脂质的流动性环糊精类环糊精，2-羟丙基-环糊精Liavozolel将药物形成包合物，提高溶解度，并可把药物分子传递到皮肤表面氨基酸及其酯L-异亮氨酸，十二烷基焦谷氨酸酯雌二醇，左旋18-甲基炔诺酮，茶碱松弛皮肤的角蛋白，影响角质层脂质

8、排列的有序性大环化合物十五烷酮氢化可的松增加药物在角质层中的溶解度有机溶剂类醋酸乙酯水杨酸破坏角质层脂质排列的密实性磷脂类卵磷脂，豆磷脂，磷脂酰甘油，磷脂酰乙醇胺二氢麦角胺，异山梨醇硝酸酯，茶碱吲哚美辛促进药物从基质中释放，增加药物在皮肤中的扩散；作用于角质层细胞膜脂质，改善其渗透性2、物理方法A 离子导入 利用电流将离子型药物由电极定位导入皮肤， 进入局部组织或血液循环的一种生物物理方法。电流控制在0.5mA/cm2B 超声导入 利用具有高能量和高穿透率的超声波促进药物经皮透过的方法称之为超声导入。C 微针 高102000um、宽1050um的针，微针刚好能穿破表皮，分为实心和空心两种。 五

9、、药物经皮渗透的研究方法体外经皮渗透的研究方法1实验装置 基本的结构： 一个供应室（Donor cell） 装药液 一个接受室（Receptor cell）装接受介质。 皮肤样品、TDDS或其它膜材料固定在两个室之间（1）立式扩散池 （2）水平式扩散池 2皮肤模型（1）皮肤的选择：聚合物薄膜动物皮肤（2）皮肤的处理 （3）皮肤的保存 皮肤的选择人常用动物（家兔、大鼠和豚鼠）的皮肤渗透性比人皮肤为大，小猪和猴的皮肤一般近似于人的皮肤 小鼠 豚鼠 羊 兔 马 猫 狗 猴 乳猪 人 黑猩猩 无毛小鼠、大鼠猪或乳猪是良好的动物模型，体内、外结果具有更好的一致性。 3扩散介质（1）接受介质 接受介质：生

10、理盐水和pH7.4的磷酸盐缓冲液 （2）供应液 对于大多数药物，可选择其饱和水溶液4温度控制渗透扩散池夹层水浴的温度应使皮肤表面温度接近生理温度32，直立式的扩散池水浴温度维持在37，水平式扩散池夹层水浴温度应为32。 5体外经皮渗透实验（1）方法：将装配好的扩散池装置进行体外经皮渗透实验，在不同的时间间隔取样，同时补充等量的空白接受介质。样品用0.45m的微孔滤膜过滤后用适当的分析方法测定药物浓度，计算药物累积经皮渗透量、稳态经皮渗透速率及渗透系数。（2）数据收集及结果处理以累积经皮渗透量对时间作图当皮肤（或膜）两侧的浓度差不变或很接近时，药物透过皮肤（或膜）进入接受室的速率达到稳态(或伪稳

11、态)，只要皮肤内药物累积量不大，则该稳态速率与渗透系数存在如下关系： Js =dM/dt=PC0 式中，Js是稳态经皮渗透速率，单位为g/(cm2h)；M是累积经皮渗透量，单位为g/cm2； C0为药物的饱和浓度，单位是g/ml；P为渗透系数，单位是cm/h J就是药物累积经皮渗透量-时间曲线的直线部分的斜率。将图中曲线的直线部分延伸与时间轴相交，得截距，即可估算滞后时间（Lag time，TL） 。 简单均匀膜或假设皮肤为均匀膜，滞后时间TL与药物在膜（或皮肤）内的扩散系数有以下关系 TL=h2/6D 式中，TL为滞后时间，单位是h；h是皮肤厚度，单位为cm；D是药物在膜（或皮肤）内的扩散系

12、数，单位为cm2/h。药物的渗透系数可由稳态速率求得, P= Js/C0 P=DK/h K为分配系数 体内经皮吸收的研究方法1生物利用度测定2微透析法 六、经皮吸收制剂的组成与分类透皮贴剂有背衬层、有（或无）控释膜的药物贮库、黏胶层及临用前需除去的防粘层。 1. 储库型贴剂 （膜控释型）2周边黏胶骨架型贴剂 （骨架扩散型）3黏胶分散型贴剂1. 储库型贴剂（膜控释型）组成：背衬层、药物贮库、控释膜层、黏胶层和防粘层（保护层）五部分。2周边黏胶骨架型贴剂组成：背衬层、药物骨架层、黏胶层和防粘层（保护层）。Nitro-Dur（硝酸甘油）为该种类型的TDDS，其骨架为聚乙烯醇、聚维酮和羟丙基纤维素等形

13、成的亲水性凝胶。3 黏胶分散型贴剂组成：背衬层、含药黏胶层和防粘层（保护层）七、经皮吸收制剂的制备经皮吸收制剂常用材料1骨架材料对药物扩散的阻力不应太大，使药物具有适当的释放速率；骨架应稳定，且能稳定地吸留药物；对皮肤应没有刺激性，最好能黏附于皮肤上；在高温高湿条件下，仍能保持完整的结构与形态。 聚硅氧烷(疏水性)、聚乙烯醇(亲水性)2控释膜材料（1）乙烯-醋酸乙烯共聚物： 乙烯-醋酸乙烯共聚物（Ethylene vinylacetat，EVA）最常用的高分子材料， （均质膜） 具有较好的亲水性，生物相容性好，无毒、无刺激性，柔软性好，性质稳定，易于加工成型，机械性能好，但耐油性差。（2）聚丙

14、烯（微孔膜）：聚丙烯拉伸微孔膜，醋酸纤维素膜，核径迹微孔膜（核孔膜）3压敏胶压敏胶（Pressure sensitive adhesive，PSA）是压敏性胶黏剂的简称，系指在轻微压力下即可实现粘贴，同时又容易剥离的一类胶黏材料。 PSA是TDDS的关键材料， PSA使给药系统与皮肤紧密贴合，又作为药物的贮库或载体材料，调节药物的释放速度。作为药用压敏胶材料，应适合用于柔软、伸缩性强以及多皱褶的皮肤表面，应无刺激性、无致敏性，与药物相容，具防水性能等。（1）聚异丁烯类压敏胶 有各种聚合度的产品，从无色透明、分子量只有几万的粘稠液体到分子量高达几百万的浅色透明弹性体。它们能溶于苯、氯仿、二硫化碳

15、和庚烷等烃类溶剂中，不溶于水和醇等极性溶剂。性质稳定，耐氧和耐水性很好，对植物油有较强的耐受性。对极性基材的粘性弱，可以加入树脂或其它增粘剂予力以克服。 聚异丁烯类压敏胶的粘性与分子量、交联度与卷曲程度有关。低分子量的聚异丁烯是粘稠流体，在压敏胶中主要起增粘及改善胶粘层的柔软性的作用，改善胶粘层的柔软性和韧性。高分子的聚异丁烯为弹性固体，可增加压敏胶剥离强度和内聚力。 聚异丁烯类压敏胶常用不同分子量的聚合物配合，加入适当的增粘剂、增塑剂和填充剂组成，使用时以适当溶剂溶解涂布。 （2）丙烯酸酯类压敏胶 采用不同的单体和各单体间的配比，可以改变玻璃化温度； 增加共聚物中酯的侧链碳原子数，可提高聚合

16、物的无序程度，降低结晶度和玻璃化温度，增加粘性，改善压敏胶的柔软性和抗剪強度。丙烯酸类压敏胶具有优良的粘合性，耐老化性，耐光性和耐水性，长期存放对压敏性没有明显影响。该类压敏胶适合极性基材和皮肤的透气和透湿性较好。（3）聚硅氧烷压敏胶 聚二甲基硅氧烷与硅树脂经缩聚反应而成。增加硅树脂比例，制得的压敏胶粘性较低，化学稳定性提高。增加聚二甲基硅氧烷的比例，使压敏胶的粘着力提高，而且比较柔软。压敏胶中硅树脂所占的比例大，则粘性较低，但易于干燥，一般重量百分比为50%70。聚硅氧烷压敏胶对基材的润湿能力强，适合各种基材表面的涂布。水分及空气容易渗透。聚硅氧烷压敏胶具有优异的生物性能， 如无毒、无过敏性

17、、生物相容、对许多药物有良好的渗透性等。 4其它材料（1）背衬材料： 背衬材料起支持药库或压敏胶的作用，通常为厚度0.1mm0.3mm的薄膜，对药物、胶液、溶剂、湿气和光线等应有较好的阻隔作用，且有一定强度。常用由铝箔、聚乙烯（或聚丙烯）等膜材复合而成的多层复合铝箔。（2）防粘材料：主要用于保护TDDS在使用前黏胶层不受破坏或污染。如聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯等。（3）贮库材料： 贮库材料必须使药物能适当地扩散和释放，不与药物发生化学反应，载药量大，与人体皮肤有相容性。 可选用天然或合成聚合物，可使用单一材料，也可使用由多种材料配制而成的软膏、水凝胶、溶液等，较为常用的有卡波姆、聚维酮

18、、羟丙甲纤维素和聚乙烯醇等；此外，压敏胶和骨架膜材也可作为贮库材料。背衬膜 贮库组成 药物压敏胶 涂布贮库层贮库层干燥 (I) 保护膜 胶粘层组成 药物压敏胶涂布胶粘层胶粘层干燥(II) 叠合、切割 (I)+ 控释膜 + (II)成品 1.复合膜型经皮给药系统 八、经皮给药系统的制备2.充填封闭型经皮给药系统药物混悬介质药物混悬液(糊剂、凝胶、软膏)定量注射泵背衬膜 控释膜 压敏胶 保护膜 成型机械 包装机械成品 （真空密封） 药物 背衬膜 保护膜 浇铸、冷却 切割 亲水胶+水、丙二醇等含药胶凝胶圆片 （加热） 包装机械成品 3.聚合物骨架型经皮给药系统药物 背衬膜 保护膜 脱气 干燥 切割、

19、包装 压敏胶液含药胶液涂膜叠合成品4.胶粘剂分散型经皮给药系统1.储库型芬太尼贴剂处方 芬太尼 14.7mg/g 乙醇 30% 水 适量 羟乙基纤维素 2.0% 甲苯 适量 九、举例背衬层：复合膜限速膜：乙烯-醋酸乙烯共聚物压敏胶层：聚硅氧烷压敏胶防黏层：硅化纸制备：芬太尼加入到95%乙醇中搅拌溶解，加入适量水-芬太尼乙醇-水溶液 2%羟乙基纤维素缓慢加入，不断搅拌-凝胶 使用旋转热封机将含药凝胶封装到背衬层和限速/压敏胶层之间，使得每平方厘米面积上含有15 mg凝胶，然后切割成规定的尺寸。该贴剂需要平衡至少两个星期使得药物和乙醇在限速膜和压敏胶层中达到平衡浓度十、经皮给药系统的质量控制外观：

20、完整光洁，有均一的应用面积，冲切口光滑，无锋利的边缘。如药物填充入贮库中，则药物贮库中不应有气泡，密封性可靠，无泄漏。药物混悬在制剂中的必须保证混悬、分布均匀。压敏胶涂布需均匀，如含有害溶剂应检查残留量。常规检查项目：重量差异、面积差异、释放度、含量均匀度检查（主药量2 mg或2 mg以下） . 经皮给药系统释放速率和释放度 扩散池或溶出仪 透皮贴剂的释放度：释放度测定的第三法 12. 粘力测定 粘附性能是一个重要的质量指标平板牵引试验：测定切向粘力180方向剥离的剥离粘力 经皮给药传递系统研究进展脂质体脂质体具有很好的生物相容性和靶向性，并且有特殊的对经皮渗透的促进作用。将药物包封于脂质体中

21、，即可增加药物在皮肤脂质中的溶解度，有可增加药物在水性环境下的溶解度，为大量难溶性的药物的透皮传输提供了可能。但起粒度必须控制在100nm以内，应用与电致孔透皮可获得 较为理想的透皮速率。局部外用脂质体释放系统 脂质体具有类细胞结构以其有效的透皮靶向性很好的应用于皮肤疾病和护肤美容治疗: Reimer 等用聚烯吡酮-碘(PVP-I) 脂质体凝胶进行局部伤口治疗, PVP-I 脂质体凝胶较常规PVP-I 制剂有更好的抗菌作用和增强上皮形成的活性. 30 名痤疮患者双盲临床试验表明, 脂质体维甲酸凝胶治疗黑头粉刺效果明显, 普通维甲酸凝胶制剂可减少63. 36%粉刺损害, 而脂质体维甲酸凝胶制剂则

22、能减少94. 17%损害;而后者引起皮肤红斑和刺激性等副作用也明显低.柔性脂质囊泡新型脂质体-柔性脂质囊泡:(如Transfersome传递体，Ethosome乙醇脂质体)具有高度变形能力,并能以皮肤水化压力为动力,高效穿透比其自身小数倍的孔道的类脂聚集体.它是经由脂质体处方改进而来的，在脂质体原有成分中不加或者少加胆固醇，同时加入了膜软化剂(edgeactivators)，主要是表面活性剂如胆酸钠，去氧胆酸钠，吐温，司盘，使其类脂膜具有高度的变形能力，这是它与普通脂质体最大的区别.乙醇脂质体是通常含有2-5%磷脂，20-50%乙醇以及水 传递体高度变形性传递体高度的变形能力原因: 膜软化剂扰

23、乱了双分子层磷脂酰基链的顺序，使得顺序参数(order parameter)显著下降，混乱度增加，使得囊泡在透皮水化力的作用下，能自身挤压通过角质层间区域 而且这种变形是短暂的，只涉及到囊泡形状和体积的改变，并没有引起囊泡的破碎 乙醇脂质体可同时降低脂质体的界面张力和角质层双分子膜流动性增加传递体应用 近年来研制出胰岛素传递体经皮穿透量超过50% 。 郭建新等采用逆相蒸发、探针式超声法制备的胰岛素传递体对小鼠的维持降糖时间可达18 h ,说明传递体还是一种具有长效性的透皮给药载体 但胰岛素脂质体包封率一般较低,传递体的制备技术和稳定性限制了传递体的应用 同时电致孔等方法可以进一步促进传递体的经

24、皮传输其他透皮给药载体 采用微乳作为安定透皮给药载体,研究发现安定的微乳制剂透皮吸收速率最大,可达最佳治疗稳态浓度,微乳的油滴大小和种类影响药物的透皮吸收速率。崔东贤等进行了中药冰片水杨酸低共融物透皮吸收的研究,表明低共融物透皮吸收速率比单纯冰片增加8. 5 倍,比单纯冰片与水杨酸混合物增加3. 5 倍,为促进药物透皮吸收又提供了一种新途径。中药经皮给药系统研究进展中药的TTS研究中药的TTS研究主要以下几个方面进行：中药巴布剂中药透皮吸收促进剂的筛选中药经皮给药理论研究当今，透皮贴片技术已形成多样化，“小面积、适度粘着性、低皮肤刺激性”是推崇与倡导的制剂技术开发目标。中药贴膏中药贴膏常用的基

25、质包括油脂性、水溶性和乳剂型三类。中药贴膏的基质包括:(1)粘着性基质。它是一类天然或合成的高分子材料。按其作用可分为两类，即骨架(或储库)材料和压敏胶材料。 (2)软化剂。软化剂可增强巴布剂的柔软性和耐寒性,常选用蓖麻油及其他油脂 (3)填充剂。如钛白、碳酸钙、高岭土等。(4)透皮吸收促进剂。如氮酮、丙二醇、油酸、二甲基亚砜等 目前，基质的筛选很多是以制剂的粘性为指标，通过测定粘附力的方法，采用正交或均匀设计进行优化。而粘附力的测定一般是通过测定剥离力的大小来反映，其结果的重现性较好，但数据易受基材的影响。中药巴布剂定义：所谓中药巴布剂就是以水溶性高分子材料或亲水性物质为基质与中药提取物制成

26、的外用贴敷剂。 巴布剂作为一种外用贴剂，在日本有悠久的研究应用历史，在我国仅仅是二十世纪八十年代才开始有人研制。最近几年，中药巴布剂的开发应用受到越来越多中医药界人士的关注。 中药巴布剂优点与传统的贴膏相比，中药巴布剂中水溶性高分子材料与皮肤有很好的亲和性；巴布剂比传统的软膏药和黑膏药载药量大、透气性好、耐汗性强、生物利用度高，可反复使用，不污染衣物；巴布剂的水溶性基质更有利于皮肤角质层细胞水化膨胀，从而更有利于药物的透皮吸收；药物无致敏、无刺激性等副作用，生产中无“工业三废”，特别适合中药的工业化生产。 巴布膏剂应用 巴布膏剂适用于跌打损伤、肌肉痛、关节痛、变形性关节炎、肩周炎、腱鞘炎等的治

27、疗。国外的巴布膏剂活性成分多为非甾体抗炎药（如双氯芬酸钠贴、氟比洛芬贴）以及起局部镇痛作用的利多卡因贴等。 巴布膏剂基质主要由凝胶骨架成分、增粘剂、填充剂、保湿剂、成膜剂、抑菌剂和水等成分构成，成型巴布剂还需添加适当的交联剂和/或交联调节剂。类别 材料 常用量（%）作用 凝胶骨架成分 聚丙烯酸（钠）、卡波普（Carbopol） 310 丙烯酸聚合物和铝盐交联反应形成凝胶网络结构，提高膏体的内聚强度，避免膏体剥落、冷流 交联剂 高价金属盐（铝盐），如：氯化铝、硫酸铝、甘氨酸铝、复合铝盐等 0.10.5 增粘剂水溶性的天然高分子材料及其衍生物，如：明胶、桃胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、聚维酮、卡波普10 增加膏体的黏度和稠度。明胶或聚乙烯醇也可作为凝胶骨架成分交联调节剂EDTA0.5增加交联反应速度pH调节剂柠檬酸、酒石酸、油酸、乳酸等适量调节pH，游离Al3+保湿剂甘油、山梨醇、丙二醇、丁二醇、聚乙二醇等3050滋润皮肤、促进皮肤水化、利于活性成分经皮吸收渗透促进剂氮酮、丙二醇、桉叶油、尿素等5促进活性成分吸收抑菌剂羟苯酯类、山梨酸、苯甲酸等适量抑菌、防腐水 4060水分蒸发带走热量，有清爽感；促进角