几种特殊生物制品 生产质量管理

1、几种制品生产质量管理要点康凯2020年7月一、概述二、卵黄抗体生产质量管理要点三、鸡球虫疫苗生产质量管理要点四、转移因子注射液生产质量管理要点五、基因工程表达制品生产质量管理要点六、诊断制品生产质量管理要点一、概述这几种制品生产质量管理从本质上讲与其它制品无差别，但生产工艺上有一定的特殊性，生产线也是单独命名的，鉴于此，现将GMP现场检查的要点与大家一起探讨学习。GMP现场检查时，检查员会根据兽用生物制品生产工艺的条件要求、查看厂房的整体布局和车间的工艺布局图和实际情况、检查和评价空调净化等设施设备运行情况是否达到规范要求。从企业的角度看，生产相关制品必须根据制品规程规定的生产工艺要求，科学设

2、计合理布局生产线，以求满足规范要求，达到企业预期的生产质量管理目标。需强调是新建或改扩建生产线时，一定要依据生产制品的工艺全盘考虑（包括将来拟生产的制品），把生产车间的洁净区和非洁净区、有菌区和无菌区的划分及其环境控制等情况搞清楚。二、卵黄抗体生产质量管理要点(一) 免疫鸡群的选择和质控生产用鸡群，是生产出高质量制品的前提和保证，是生产过程的重要组成部分。对鸡舍的环境控制、饲养管理和鸡群的质控等必须有科学的可行性措施和管理文件并在生产中认真贯彻执行，同时做好生产记录。(二) 免疫原的质控和免疫程序卵黄抗体制品免疫原的制备应按规程要求制备和检验，要符合标准规定。有的用灭活抗原，有的用弱毒抗原（活

3、疫苗），或采用商品疫苗做免疫原；如果企业自己制备免疫原，其生产过程控制按微生物分类在符合要求的条件下生产免疫原。免疫程序：制定科学的免疫程序是获得高效价抗体的基础，应根据微生物的特性，制备或选择合适的免疫原，采用科学的免疫程序免疫鸡群。如：有的用灭活抗原做基础免疫再用弱毒抗原免疫，或用一种抗原多次免疫等。举例：鸡法氏囊卵黄抗体生产工艺采用鸡传染性法氏囊病强毒SNJ93株制备灭活抗原免疫原，免疫原的制备过程与灭活疫苗的生产过程控制相同。用免疫原按制定的免疫程序免疫鸡群，采集鸡蛋样品测效价，达到预期结果，收集鸡蛋，运回生产车间进行下一步生产。(三)生产工艺流程控制高免蛋蛋清洗消毒D级C级蛋黄分离灭

4、活酸化、萃取灭活、辛酸处理超滤除菌B+A配液灌装 加塞(B+A)轧盖入库D级1、厂房设施设备符合要求2、生产过程严格生产规程和标准操作法洁净度级别(1)制品生产操作示例有开口暴露操作的细胞的制备、半成品制备中的接种、收获；B级背景下的局部A级 灌装前不经除菌过滤制品的混合、配制；分装（灌封）、冻干、加塞；在暴露情况下添加稳定剂、佐剂、灭活剂等C级背景下的局部A级 胚苗的半成品制备；组织苗的半成品制备（含脏器组织的采集）半成品制备中的培养过程，包括细胞的培养、接种后鸡胚的孵C级化、细菌的培养；灌装前需经除菌过滤制品的配制、精制、除菌过滤、超滤等采用生物反应器密闭系统；可通过密闭管道对接添加且可在

5、线灭菌、无暴露环节的生产操作；鸡胚的前孵化、溶液或稳定剂的配制与灭菌；血清等的提取、合并、非低温提取和分装前的巴氏消毒；卵黄抗体生产中的蛋黄分离过程；球虫苗的制备、配制、分装过程；口服制剂的制备、分装、冻干等过程；轧盖*；制品最终容器的精洗、消毒等D级*指轧盖前产品处于较好密封状态下。如处于非完全密封状态，则轧盖活动需设置在与分装或灌装活动相同的洁净度级别下。(四)制品检验的质量管理1.检验条件的要求和控制，实验室、仪器设备和动物房等2.按规程检验判定结果，检验SOP的科学性和可操作性。三、鸡球虫疫苗生产质量管理要点(一)虫种的质量管理1、符合虫种的质量标准纯粹性（无菌、外源性虫种检验）、生物

6、学特性、理化特性、安全、免疫原性、2、传代 孢子化口服通过SPF鸡繁殖收集卵囊3、保存 加保存液28保存(二)生产工艺流程控制保存的虫种口服感染SPF雏鸡制备生产虫种D级无球虫感染鸡收集粪便收获卵囊虫种鉴定洗涤、保存液保存卵囊计数D级配苗分装、加塞轧盖入库1、厂房设施设备符合要求鸡舍每种球虫的生产区域应有各自的人流物流、并采取有效防止交叉污染的措施防止不同虫种的混淆。2、生产过程严格生产规程和标准操作法*成品检验项目有无菌检验，生产过程的无菌控制。采用生物反应器密闭系统；可通过密闭管道对接添加且可在线灭菌、无暴露环节的生产操作；鸡胚的前孵化、溶液或稳定剂的配制与灭菌；血清等的提取、合并、非低温

7、提取和分装前的巴氏消毒；卵黄抗体生产中的蛋黄分离过程；球虫苗的制备、配制、分装过程；口服制剂的制备、分装、冻干等过程；轧盖；制品最终容器的精洗、消毒等D级(三)制品检验的质量管理1.检验条件的要求和控制，实验室、仪器设备和动物房等2.按规程检验判定结果，检验SOP的科学性和可操作性。四、转移因子注射液生产质量管理要点猪脾脏转移因子注射液(一) 猪脾脏的质量控制在生猪屠宰企业采集健康猪（无猪瘟病毒、猪繁殖与呼吸综合征病毒、口蹄疫病毒、猪细小病毒、猪伪狂犬病毒、圆环病毒、非洲猪瘟病毒和体外寄生虫）的脾脏，具体检测按规程执行。运输和贮藏：冷藏运输、-15以下保存。(二)生产工艺流程控制猪脾解冻、清洗

8、除被膜上脂肪、清洗D级绞碎 研磨 匀浆超声裂解破壁C级超滤分离（离心、超滤）B+A原液（甲醛灭活）配制灌装加塞轧盖包装入库洁净度级别(1)制品生产操作示例有开口暴露操作的细胞的制备、半成品制备中的接种、收获；灌装前不经除菌过滤制品的混合、配制；分装（灌封）、冻干、加塞；在暴露情况下添加稳定剂、佐剂、灭活剂等B级背景下的局部A级胚苗的半成品制备；组织苗的半成品制备（含脏器组织的采集）C级背景下的局部A级C级半成品制备中的培养过程，包括细胞的培养、接种后鸡胚的孵化、细菌的培养；灌装前需经除菌过滤制品的配制、精制、除菌过滤、超滤等采用生物反应器密闭系统；可通过密闭管道对接添加且可在线灭菌、无暴露环节

9、的生产操作；鸡胚的前孵化、溶液或稳定剂的配制与灭菌；血清等的提取、合并、非低温提取和分装前的巴氏消毒；卵黄抗体生产中的蛋黄分离过程；球虫苗的制备、配制、分装过程；口服制剂的制备、分装、冻干等过程；轧盖(2)；制品最终容器的精洗、消毒等D级(三)制品检验的质量管理1.检验条件的要求和控制，实验室、仪器设备和动物房等2.按规程检验判定结果，检验SOP的科学性和可操作性。五、基因工程表达制品生产质量管理要点猪圆环病毒2型基因工程亚单位疫苗(大肠杆菌表达可溶性蛋白)(一) 生产菌种的质控生产菌种经检定符合规程规定的标准。(二) 生产工艺流程控制生产线设计时应注意几点 注射制品的生产过程从菌种繁殖开始至

10、轧盖如果有制品暴露处原则上洁净级别应为B+A 有菌洁净区和无菌洁净区严格分开 C级：灌装前制品的精制、配制等然后经除菌过滤、超滤等经管道进入B+A 质量风险的识别、评估和控制。如：暴露时间的长短、培养过程的暴露还是加灭活剂后生产过程的暴露等。D级B+A生产菌种的繁殖发酵培养 诱导培养基配制C级离心重悬浮超声裂解破壁洗涤离心、加硫酸铵沉淀（分离、纯化） 2-8佐剂配制去内毒素2-8B+A上清液（甲醛灭活）配苗灌装加塞轧盖入库洁净度级别(1)制品生产操作示例有开口暴露操作的细胞的制备、半成品制备中的接种、收获；灌装前不经除菌过滤制品的混合、配制；分装（灌封）、冻干、加塞；在暴露情况下添加稳定剂、佐

11、剂、灭活剂等B级背景下的局部A级胚苗的半成品制备；组织苗的半成品制备（含脏器组织的采集）C级背景下的局部A级C级半成品制备中的培养过程，包括细胞的培养、接种后鸡胚的孵化、细菌的培养；灌装前需经除菌过滤制品的配制、精制、除菌过滤、超滤等采用生物反应器密闭系统；可通过密闭管道对接添加且可在线灭菌、无暴露环节的生产操作；鸡胚的前孵化、溶液或稳定剂的配制与灭菌；血清等的提取、合并、非低温提取和分装前的巴氏消毒；卵黄抗体生产中的蛋黄分离过程；球虫苗的制备、配制、分装过程；口服制剂的制备、分装、冻干等过程；轧盖(2)；制品最终容器的精洗、消毒等D级(三)制品检验的质量管理1.检验条件的要求和控制，实验室、

12、仪器设备和动物房等2.按规程检验判定结果，检验SOP的科学性和可操作性。六、诊断制品生产质量管理要点(一) 检查依据兽医诊断制品生产质量管理规范和兽医诊断制品生产质量管理规范检查验收评定标准。农业部公告第2334号(2015年12月9日)本规范所称的兽医诊断制品 (以下简称“制品” )，是指用于动物体外疫病诊断免疫监测的试剂(盒) 。体内诊断制品的生产按兽药生产质量管理规范管理。(二)生产线的命名及分类分子生物学类诊断制品生产线(A类)分子生物学类诊断制品生产线(B类)免疫学类诊断制品生产线(A类)免疫学类诊断制品生产线(B类)(其中A类抗原自制的分为、B类抗原委托生产)(三) 生产线的布局与

13、分区布 局 生产线通常由三部分组成生产区、检验区和仓储区生产区 是生产线的核心部分，至少应划分为准备区、制备区和组装区准备区 物品的准备。可根据制品的生产工艺要求，通常设为D级(有菌区) 。洗涤、消毒设备和传递窗等。保证进入洁净区物料的清洁。制备区 生产线为A类的，抗原制备区要符合所使用病原微生物分类的生物安全通用要求和满足工艺要求。制备区各功能间应齐全，设计(洁净度、压差等)符合生产制品的工艺要求。具体要求检查员结合企业生产的制品查规范和检查验收评定标准的规定。分子生物学类诊断制品的阳性对照组分生产操作间(独立设置、独立的人物流) ，其空调净化系统或生物安全柜的排风应采取直排，不能回风循环。组装区 一般设在普通区，各组分分装后，在此组装成试剂盒。不同制品对环境要求不同，如温度的要求。检验区 环境、设施设备和检验仪器能