2022医学课件仿制药申请原料药杂质研究指导原则

1、药物杂质质控方法与质量标准研究药物杂质质控方法与质量标准的研究2022年2月第一页，共五十八页。一、药物标准研究的几个重要指导原那么二、化学药物中杂质控制及测定方法三、药物杂质研究的根本思路主要内容第二页，共五十八页。一、药物标准研究的几个重要指导原那么药品杂质分析指导原那么 原料药与药物制剂稳定性试验指导原那么药品质量标准分析方法验证指导原那么CHP2022年版二部附录XIX CCHP2022年版二部附录XIX FCHP2022年版二部附录XIX AICH： 新原料药的杂质研究指导原那么简称 Q3A(R)、新制剂的杂质研究指导原那么简称 Q3B(R) FDA：仿制药申请：原料药杂质研究指导原

2、那么讨论稿 SFDA： 化学药物杂质研究的技术指导原那么 第三页，共五十八页。SFDA：化学药物杂质研究的技术指导原那么 药物标准研究的几个重要指导原那么特点和指导思想： 为杂质研究提供根本的思路和和方法，而不是对杂质研究作出硬性的机械要求。具有指导作用，具备先进性和前瞻性，方法学要求尽量与国际兴旺国家和组织的指导原那么一致。不完全照搬国外的指导原那么，在充分考虑药品的平安与质量可控前提下，以我国药品研发的实际情况为本指导原那么制订的根底。第四页，共五十八页。SFDA：化学药物杂质研究的技术指导原那么 药物标准研究的几个重要指导原那么内容设置及考虑：总体考虑：以“创新药和“仿制药为切入点，说明

3、杂质研究根本的思路和和方法，其它类型注册现象，依据创新程度和能否获取对照药物，参考上述研发思路。内容设置：明确杂质的含义和分类；提供杂质研究方法的标准思路；如何有效控制杂质方法选择和限度确定、优化制备工艺、确定有效期等。第五页，共五十八页。杂质的合理控制A.质控限度的考虑ICH Q3A(R)中推荐的“质控限度是根据原料药每日剂量来制订的。如果所制订的限度超过该限度值，就必须提供所订限度的合理性依据。某些情况下，“质控限度可调高或降低。比方，当有证据说明某药物中的杂质与副作用相关，就很有必要降低该杂质限度。相反，如果杂质与平安性无多大关联，杂质限度值可以设定高一些。FDA会根据患者人群、药物分类

4、及历史数据等因素考虑申请者对杂质限度的调整。药物标准研究的几个重要指导原那么第六页，共五十八页。药物标准研究的几个重要指导原那么第七页，共五十八页。杂质的合理控制B.杂质限度的研究方法 如果杂质水平超过了ICH Q3A(R)中推荐的“质控限度，可参考决策树来制订杂质的合理限度。杂质限度研究应考虑诸多因素，包括患者人群、每日剂量、给药途径和用药持续时间等。杂质限度研究可以用含有拟控制杂质的原料药，也可直接用别离出来的杂质进行。杂质限度研究可以采用下面三种方法:药物标准研究的几个重要指导原那么第八页，共五十八页。杂质的合理控制第一，比照分析法 仿制药ANDA中原料药的杂质可采用相同的分析方法如HP

5、LC研究方法，与FDA已批准的同品种进行比照研究。一般情况下，已批准同品种应选择参比产品RLD。如果无法获得RLD药物，也可与具有相同给药途径的药物进行比照研究如片剂与胶囊比较。建议用具有可比性的样品如样品的留样时间要一致进行稳定性研究，以获得有意义的杂质比照研究结果。如果原料药杂质水平与FDA已批准的同品种的杂质水平相当，那么可以认为该杂质得到合理控制。药物标准研究的几个重要指导原那么第九页，共五十八页。杂质的合理控制第二，科学文献和主要代谢物法如果已定性杂质的水平得到科学文献的充分论证，那么该杂质的限度就无需进一步论证。如果某杂质本身也是原料药在体内的主要代谢物，通常也认为该杂质已得到合理

6、控制。第三，遗传毒性研究法考虑到遗传毒性试验既费时间又代价不菲，此法一般是在前两种方法都无法对杂质合理研究论证才采取的方法。这项研究可以采用含拟控制杂质的制剂或原料药，也可以使用别离得到的杂质直接进行研究。药物标准研究的几个重要指导原那么第十页，共五十八页。杂质的合理控制杂质合理控制的根本原那么就是考虑其平安因素。如果满足以下一点或几点要求，某杂质根本可认为得到合理控制：-当实测水平和拟接受的杂质标准没有超过FDA已批同类药品的杂质水平-当杂质本身就是原料药的主要代谢物-当实测水平和拟接受的杂质标准得到科学文献的充分论证-当实测水平和拟接受的杂质标准未超过体内遗传毒性研究的杂质水平药物标准研究

7、的几个重要指导原那么第十一页，共五十八页。FDA:对非专利药杂质研究考虑要素从科学的角度透视ANDAs申请时原料药以及药物制剂的杂质。并在ANDAs申请时，为原料药以及药物制剂的杂质定性研究以及定量研究提供建议，也希望能为原料药以及药物制剂杂质标准的建立提供帮助。非专利药物应按照参比产品目录RLD设计，并与创新药物或者被FDA批准的首家制剂治疗等效。药物标准研究的几个重要指导原那么第十二页，共五十八页。原料药生产工艺变化在原料药API研发以及放大过程中，合成路线、起始原料和或中间体等均可能发生复杂的变化，由此影响了杂质谱。如：变更最终结晶溶剂可能引入之前产品中不存在的新杂质。药物标准研究的几个

8、重要指导原那么第十三页，共五十八页。制剂处方前研究：评估活性成分、辅料，生产过程以及保存条件间的相容性考察不相容性-二元法确认降解途径：文献调研结构类似化合物或者强制降解进行研究研发过程：考察工艺过程中热、光、氧化、湿，以及包装的影响研究方法：稳定性研究，化学开发研究，常规批次分析等。药物标准研究的几个重要指导原那么第十四页，共五十八页。研究对象：合成过程中和降解途径引入的潜在副产物，以预测原料药中可能产生的杂质原料药质量标准是否纳入某个杂质,考虑：-药物开发过程中各批次产品杂质谱-用预期商业化工艺生产的各批次产品杂质谱质量标准杂质目录应包括： 能看出特定杂质结构可能能看出，也可是未知 含量超

9、过鉴定限度的特定未知杂质对结构未明确杂质，需要清楚地陈诉杂质水平建立过程中所用的方法以及所作的假设。使用恰当的定性分析描述方法如：未定性杂质A，结构未明确，相对保存时间0.9制剂药物标准研究的几个重要指导原那么第十五页，共五十八页。制剂杂质可接受的标准i.比照分析研究 RLD，或者含有相同原料药，以及相同给药途径和特征的不同药物制剂如片剂对胶囊进行研究ii.科学文献以及主要代谢物质 药典，其他文献 如果杂质为主要代谢产物，通常认为可得到控制。iii.毒性研究药物标准研究的几个重要指导原那么第十六页，共五十八页。制剂杂质可接受的标准原料药中杂质可接受限度不应高于质控水平。该杂质如果纳入USP，限

10、度不应高于药典限度。如果杂质实测水平超过USP限值，需证实合理性。 合理性得到证实，可以申请修订该杂质的限度。 如果某原料药杂质的限度未纳入USP，而该杂质能通过与FDA批准上市的人用药物制剂进行比较得到确认，那么重点在于需使该杂质限度与已批准人用药物制剂实际观测水 平保持一致。在某情况下，杂质限度可能需要低于控制限度：如代谢杂质的含量过高，可能严重影响其他一些质量属性，如药效；在此情况下，需要将杂质可接受限度调低至控制限度以下。药物标准研究的几个重要指导原那么第十七页，共五十八页。非药典收载原料药以及药物制剂案例研究ANDA申请人需要提供潜在杂质的摘要，包括结构如果能看出，并解释其来源是降解

11、产物和/或与工艺相关。鼓励提供杂质预计限度的支持性数据以及合理性证明。通常包括：1)对待上市非专利药物的批分析2)基于RLD分析和/或文献信息的质控数据3)基于最大日剂量的适用鉴定限度和控制限度4)对于制剂，杂质是否为降解产物药物标准研究的几个重要指导原那么第十八页，共五十八页。几个重要考虑要点非药典收载制剂非专利产品限度与RLD杂质实际水平相当或更严格。如果未知杂质在RLD中存在如：杂质F，相对保存时间2.55，并且提供了结构比较的充分证据如通过相同的保存时间、MS，UV光谱等，该理论也可以延伸至未知结构的特定杂质。某些情况下，能看出杂质限度可超出原研药物的实际检测水平。特别是当已经有充分的

12、质控数据时，例如杂质是活性代谢产物杂质A。如果未能提供充分的质控数据，预期的限度通常不应超过控制限度。对于药物制剂，仅需要对潜在的降解产物进行监控，而无需对原料药工艺杂质进行监控。药物标准研究的几个重要指导原那么第十九页，共五十八页。几个重要考虑要点非药典收载制剂与未纳入药典品种类似，需提供潜在杂质的摘要。可参照USP限度制定预期杂质限度，无需对RLD作进一步分析。需强调指出，如果某些特定杂质如RC1未能被USP药物专论明确鉴别，必须通过其他方法证实其限度。需证明分析方法的有效性和适用性。 虽然USP提供了某药物杂质监测的分析方法，仍需证实其适用性。在某些情况下，如果方法学研究显示该法并不合

13、适如，缺少专属性，开发可接受的替代分析方法以监 测原料药和药物制剂中的杂质。药物标准研究的几个重要指导原那么第二十页，共五十八页。二、化学药物中杂质控制及测定方法1.杂质控制的方法2.杂质对照品的使用3.药品质量标准中杂质的命名4.复方制剂杂质控制第二十一页，共五十八页。化学药物中杂质控制及测定方法1.杂质控制的方法杂质的分类杂质的检测方法杂质限度确实定第二十二页，共五十八页。杂质的分类化学药物中杂质控制及测定方法无机杂质残留溶剂有机杂质正常情况下不应存在的物质不属于杂质： 外源性污染物如灰尘等 交叉污染物清洁 清洁剂 人为过失混入 人为参加第二十三页，共五十八页。杂质的检测方法化学药物中杂质

14、控制及测定方法 一般的物理或化学方法 光谱法IR-晶型，核磁-异构体 生物鉴定法 色谱法专属、灵敏、准确、简捷挥发性差异、颜色差异、溶解性差异、酸碱性差异、与某试剂反响的差异、氧化复原性差异第二十四页，共五十八页。杂质的检测方法化学药物中杂质控制及测定方法 由于各种分析方法均具有一定的局限性，因此在进行杂质分析时，应注意不同原理的分析方法间的相互验证 HPLC与TLCHPLC与CE的互相补充，反相HPLC系统与正相HPLC系统HPLC不同检测器结果的相互验证 单一方法不能满足多个杂质的检测时，可采用两种或两种以上的方法互为补充，控制杂质。第二十五页，共五十八页。杂质的定量方法 HPLC法HPL

15、C：专属、灵敏、准确、简捷 峰面积归一法-简便、快捷、重现可产生较大误差 不加校正因子的主成分自身对照法-可用于未知杂质有一定误差 加校正因子的主成分自身对照法-定量准确能看出杂质，定位 杂质对照法-定位、定量准确能看出杂质，需用杂质对照品化学药物中杂质控制及测定方法第二十六页，共五十八页。化学药物中杂质控制及测定方法杂质限度确实定 完全除去杂质既不可能也没必要，而是控制在平安、合理的范围内，这个允许的范围就是杂质限度 通过系统、全面的研究，最终确定杂质限度的根本原那么是： 尽可能的低 行得通的低第二十七页，共五十八页。化学药物中杂质控制及测定方法杂质限度确实定考虑的根本因素： 杂质的特性毒性

16、、生物活性 平安性实验和临床研究用样品的杂质情况及其表现 药品本身的稳定性 适当考虑大生产的可行性及批间的正常波动GMP控制 检测方法的重现性第二十八页，共五十八页。化学药物中杂质控制及测定方法杂质限度确实定考虑的根本因素： 杂质的特性毒性、生物活性 平安性实验和临床研究用样品的杂质情况及其表现 药品本身的稳定性 适当考虑大生产的可行性及批间的正常波动GMP控制 检测方法的重现性第二十九页，共五十八页。化学药物中杂质控制及测定方法杂质限度确实定仿制已有国家标准的药品 在进行仿制药品杂质研究时，要对已上市的同品种产品的质量进行详细研究首选原发厂效期内产品，分析其杂质的种类与含量，与“在研产品进行

17、全面的质量比照 如果杂质谱一致，根据已有国家标准制订相应的杂质限度，或适当提高标准。 如果杂质谱不一致，新杂质的含量高于规定的合理限度，或“在研产品的杂质含量高于已上市的同品种产品的杂质实测值的两倍应考虑优化产品的处方与制备工艺，将杂质的含量降到规定的限度以内。 不能到达要求，那么应做必要的平安性研究。第三十页，共五十八页。杂质研究的阶段性 杂质研究是药物研究的重要环节，贯穿于整个药物研究的始终。在申报临床研究前，应对已有批次产品的杂质进行比较全面的检测，根据平安性研究用样品的杂质含量情况，来证明临床研究用药品是平安的。 随着研究的深入，可对杂质分析方法做相应的改进。 创新药物杂质限度的最终确

18、定需要根据临床研究结果综合权衡，申报临床研究时，只能对杂质限度做一初步规定。 如因生产规模放大产生了新的杂质，或已有杂质含量超出原有限度时，应根据表中规定来判断该杂质含量是否合理，如不合理，应考虑进一步的研究工作。化学药物中杂质控制及测定方法第三十一页，共五十八页。 药品杂质能否被全面准确地控制，直接关系到药品的质量可控与平安有效。 关注杂质检测方法的选择与验证。 注意研究过程中所有批次样品包括各种生产规模中的杂质进行完整的记录，为制订杂质限度提供重要的依据。 确定杂质限度时，要综合考虑杂质的平安性、生产的可行性、合理性与产品的稳定性。确定仿制药品杂质限度时， 要注意与已上市产品的质量比照研究

19、，以充分保证平安性。 化学药物中杂质控制及测定方法小 结第三十二页，共五十八页。化学药物中杂质控制及测定方法2.杂质对照品的使用研发初期研发进行中临床研究时的质量标准注册标准统一标准和药典标准第三十三页，共五十八页。化学药物中杂质控制及测定方法2.杂质对照品的使用 质量标准中，是否采用能看出杂质对照品应慎重选择，并不是在标准中引入能看出杂质对照品就意味着标准质量的提高，在国家药品标准中引入杂质对照品应满足下述条件之一：1色谱系统适用性试验需要别离度需要。可弥补只规定理论板数的缺乏。2该杂质与主成分的相对响应因子差异较大超出0.52.0时，加校正因子自身对照法怕不够准确反映杂质的真实含量。特别是

20、响应因子较小的杂质，怕低估其杂质含量。第三十四页，共五十八页。3该杂质的毒性较大，需要专门严格控制。4杂质定位需要。2.杂质对照品的使用化学药物中杂质控制及测定方法研发初期研发进行中临床研究时的质量标准注册标准统一标准和药典标准3.药品质量标准中杂质的命名第三十五页，共五十八页。3.药品质量标准中杂质的命名化学药物中杂质控制及测定方法1通用名称如果该杂质也是一个药物，可能已有药品通用名称，应直接采用该药品的通用名称。2化学名称一般情况，杂质没有药品通用名称，但如果化学名称比较简单，可根据?有机化学命名原 那么?直接采用化学名称。3“某某杂质A、某某杂质B的命名方式第三十六页，共五十八页。4.复

21、方制剂杂质控制化学药物中杂质控制及测定方法1复方制剂杂质控制的主要难点 相对复杂、准确定量困难、更要使用杂质对照品2复方制剂杂质控制的思考可以根据制剂的实际情况， 确定首要研究对象，然后采用适当的方法，分析确定相应杂质的来源，对杂质进行定性研究和归属确定。3质量标准中杂质控制的具体方法别离和检测方法确实定、杂质定量方法、方法学验证、杂质限度确实定。第三十七页，共五十八页。三、药物杂质研究的根本思路目前杂质研究存在的主要问题创新药杂质研究的思路仿制药杂质研究的思路杂质研究的主要内容第三十八页，共五十八页。目前杂质研究存在的主要问题据不完全统计，CDE发补或退审的案例中涉及杂质研究方面的占到70.

22、0%左右，而且与制备工艺、处方、质量研究与质量标准、稳定性等药学研究方面相关联。药物杂质研究的根本思路研究根底薄弱杂质来源不清杂质的种类和数量不清，无法判断检查方法的全面性和可行性科学的杂质研究，不清楚杂质的来源、产生或引入过程、降解途径杂质检查方法缺乏针对性不知控制何种杂质以及为何控制，缺乏平安性数据的支持杂质检查结果难于评价无法判断与被仿制药是否一致需要提高杂质研究水平，包括杂质检查方法和验证水平。第三十九页，共五十八页。创新药杂质研究的思路药物杂质研究的根本思路药学研究-杂质的预测, 鉴定- 分析方法的建立- 数据的积累平安性研究 -对毒理学和临床用样品中杂质毒性的评估,为最终产品中杂质

23、限度确实定提供平安性依据特点: 探索-完善-求证-提高 阶段性、多个循环、螺旋式上升 由粗放到精细的过程第四十页，共五十八页。药物杂质研究的根本思路创新药杂质研究的思路一般过程1)原料药合成工艺路线和制剂处方的研究和确定;2)根据合成路线分析杂质的类型,初步确定杂质的结构;3)建立分析方法,进行系统,标准的方法学验证;4)确定毒理学研究用样品的批次,进行毒理学研究;5)根据早期研究的结果确定初步的限度;6)确定临床研究用样品的批次,进行临床研究;第四十一页，共五十八页。药物杂质研究的根本思路7)临床研究期间,进一步优化工艺,减少杂质的量;积累多批大规模样品的试验数据;对于高于鉴定限度的杂质进行

24、结构确证;专注可能因杂质引发的不良反响;8)综合药学,药理毒理和临床研究的结果制订合理的杂质限度;完善质量标准;9)上市后,如需要进行工艺变更,需对因工艺变更产生的新杂质进行毒理学研究的桥接试验.创新药杂质研究的思路第四十二页，共五十八页。药物杂质研究的根本思路仿制药杂质研究的思路平安性信息文献参考已上市产品的标准药学杂质比照种类、含量平安性研究 杂质限度不得超过被仿产品的限度第四十三页，共五十八页。药物杂质研究的根本思路仿制药杂质研究的思路 特点:主要是采用桥接的研究思路, 通过质量一致性确实认，桥接已上市药品的平安有效性结果与同类药比较可减少研发疏漏和复杂性 -研究根底 ：拟仿产品的相关信

25、息质量标准、实测结果等为研究工作的重要参考 -研究目标 ：杂质水平不超过拟仿产品 根本考虑：结合杂质研究指导原那么要求、拟仿产品的信息开展研究工作第四十四页，共五十八页。杂质研究的主要内容药物杂质研究的根本思路进行杂质谱的分析建立适宜的分析方法确定合理的限度要求第四十五页，共五十八页。杂质谱的分析：包括药物中所有杂质的种类、含量、来源 及结构等信息药物杂质研究的根本思路杂质研究的主要内容(1)分析起始原料中可能存在的杂质(2)分析合成过程中副反响引入的杂质(3)分析合成过程中产生的降解产物 通过对药物中的不稳定基团和活泼基团进行分析,可以初步推测药物的降解途径和降解产物 通过强制降解试验，分析

26、潜在的降解产物 第四十六页，共五十八页。专注 :制剂杂质来源的分析 原料药引入的杂质 降解产物制剂杂质研究的重点 制剂制备过程产生的杂质 贮藏期间的降解产物 原料药与辅料相互作用产生的杂质 复方制剂各组分相互作用产生的杂质 药物杂质研究的根本思路杂质研究的主要内容-杂质谱分析第四十七页，共五十八页。重点专注：仿制药杂质谱的分析通过拟仿药品质量标准进行分析 局部品种的国家标准的中有能看出杂质检查 收入EP 、BP 、USP 的品种，通过其质量标准，可得到更多的能看出杂质信息通过拟仿药品实际测定结果进行分析 采用适当的检查方法如 LC/MS 等，对拟仿药品进行实际测定，对其杂质情况杂质种类、杂质

27、含量进行研究分析 1应关注拟仿药品是否有良好的研究根底 2应选择有良好研究根底的原研厂产品 杂质研究的主要内容-杂质谱分析药物杂质研究的根本思路第四十八页，共五十八页。比照试制品及拟仿药品的实测结果 杂质种类-与拟仿品比较，是否有新的杂质出现 杂质含量-杂质含量是否超过拟仿药品 杂质谱与拟仿品一致或杂质种类较拟仿品少， 各杂质含量不超过拟仿品 试制品的杂质控制到达了研究目标 杂质谱与拟仿品一致或杂质种类较拟仿品少， 但杂质含量超过拟仿品 改进工艺，降低杂质含量 药物杂质研究的根本思路杂质研究的主要内容-杂质谱分析第四十九页，共五十八页。药物杂质研究的根本思路杂质研究的主要内容-杂质谱分析杂质谱

28、与拟仿品不一致，有超过鉴定限度的新杂 质；能看出杂质含量超过拟仿品 鉴定新杂质结构 分析产生新杂质的原因，改进工艺，降低杂质含量至 鉴定限度以下 有明确平安性数据的杂质，应降低其含量至平安范 围，并在质量标准中进行控制。 超过质控限度的未知平安性杂质，应提供其平安性论 证资料。 第五十页，共五十八页。杂质研究的主要内容-杂质分析方法的研究 药物杂质研究的根本思路根据主成分及杂质的理化性质、化学结构、杂质的控制要 求，采用适当手段将杂质的信号放大，易于识别和定量。 化合物结构特征、理化性质、剂型特征、工艺过程、标准要 素、 综合设计、严谨研究、标准验证 专属、灵敏、准确、简捷。 分析方法各有局限，注意不同原理分析方法间的相互补充和 验证。 第五十一页，共五十八页。药物杂质研究的根本思路杂质研究的主要内容-杂质分析方法的研究 专注之1、方法的合理性色谱方法HPLC、TLC、GCHPLC：杂质是否有UV吸收(检测器的选择)、溶液是否稳定、方法本身是否引起药物降解等TLC：固定相的选择、显色方式UV吸收的差异、显色剂灵敏度的差异、溶液是否稳定性、薄层固定相是否会引起药物的降解等第五十二页，共五十八页。杂质研究的主要内容-杂质分析方法的研究 药物杂质研究的根本思路专注之2、 测定值是否真实反映杂质的含量如: HPLC检测波长的选择-申报资料中比较常见的做法： (a) 直接将主药的最大