缺血神经保护

1、关于缺血神经保护第一张，PPT共六十七页，创作于2022年6月内容神经保护治疗的概念神经保护剂的现状从失败到睿智自由基清除剂神经保护剂的分层用药神经保护剂的联合用药第二张，PPT共六十七页，创作于2022年6月内容神经保护治疗的概念神经保护剂的现状从失败到睿智自由基清除剂神经保护剂的分层用药神经保护剂的联合用药第三张，PPT共六十七页，创作于2022年6月急性缺血性卒中 局部缺血Blood flow to brain interruptedCentral region of tissue infarcts rapidly coreInfarct extends to ischemic regi

2、on around core ischemic penumbraProcesses of cellular injury/death very different in these 2 regionsTx objectives limit infarct growth protect against penumbral destruction “neuroprotection”第四张，PPT共六十七页，创作于2022年6月第五张，PPT共六十七页，创作于2022年6月缺血核心和半暗带第六张，PPT共六十七页，创作于2022年6月PenumbraInfarction缺血性卒中的病理生理第七张，P

3、PT共六十七页，创作于2022年6月第八张，PPT共六十七页，创作于2022年6月第九张，PPT共六十七页，创作于2022年6月第十张，PPT共六十七页，创作于2022年6月神经保护和神经恢复神经保护Neuroprotection神经恢复Neurorestoration靶向缺血半暗带全部有功能的组织时间窗0-24小时，或许更长24小时以后，数周？数月？目的控制分子事件调节功能组织的活动第十一张，PPT共六十七页，创作于2022年6月神经保护剂的作用有神经保护缺血损害减轻无神经保护永久缺血性损害Reference: 1. Fisher M. The ischemic penumbra: iden

4、tification, evolution and treatment concepts. Cerebrovasc Dis. 2004;17(suppl 1):1-6.第十二张，PPT共六十七页，创作于2022年6月神经保护市场第十三张，PPT共六十七页，创作于2022年6月缺血细胞死亡的机制第十四张，PPT共六十七页，创作于2022年6月第十五张，PPT共六十七页，创作于2022年6月第十六张，PPT共六十七页，创作于2022年6月第十七张，PPT共六十七页，创作于2022年6月第十八张，PPT共六十七页，创作于2022年6月内容神经保护治疗的概念神经保护剂的现状从失败到睿智自由基清除剂神经

5、保护剂的分层用药神经保护剂的联合用药第十九张，PPT共六十七页，创作于2022年6月神经保护应用的范围神经外科心脏外科Beating heart心脏骤停颈动脉治疗创伤卒中（缺血性和出血性）第二十张，PPT共六十七页，创作于2022年6月潜在治疗缩短缺血时间减少细胞内钙离子浓度减少细胞内钠离子浓度阻断谷氨酸作用Block effects of glutamate抑制自由基Trap free radicals抑制PARP活性阻断caspase活性阻断白细胞黏附改变细胞膜流动性降低组织温度第二十一张，PPT共六十七页，创作于2022年6月神经保护剂:夭折的婴儿动物实验有效临床试验无效卒中神经保护治疗

6、是否是基础科学工作者编织的梦？Is Neuroprotective Stroke Therapy Just a Fanasy Invented by Basic Scientists?第二十二张，PPT共六十七页，创作于2022年6月缺血神经保护剂：路在何方？New Pharmacological agentsCocktail approachConsummating the Marriage Between the Laboratry and BedsideGrotta JC. University of Texas-Huston Medical School第二十三张，PPT共六十七页，创

7、作于2022年6月 Ubiquitin-Proteasome Complex第二十四张，PPT共六十七页，创作于2022年6月Ubiquitin-Proteasome Complex第二十五张，PPT共六十七页，创作于2022年6月Ubiquitin-Proteasome Complex第二十六张，PPT共六十七页，创作于2022年6月Hu et al, J. Neurosci, 2000, 20(9):3191Following 15 min global cerebral ischemia, protein aggregates are ubiquitin labeledCA1DG第二十七

8、张，PPT共六十七页，创作于2022年6月第二十八张，PPT共六十七页，创作于2022年6月第二十九张，PPT共六十七页，创作于2022年6月血管保护治疗第三十张，PPT共六十七页，创作于2022年6月Synthesis and Screening10,000Pre-clinical development appraisal6,000Phase I50Sub-acute toxicity 20Phase IIA (PoC) 15Chronic toxicity 10Clinical Phase II 5Carcinogenicity 3PLA1Market1Post Market?Proba

9、bility of Success = 1 in 10,000COST PER COMPOUND $US1 BN New discovery compounds第三十一张，PPT共六十七页，创作于2022年6月内容神经保护治疗的概念神经保护剂的现状从失败到睿智自由基清除剂神经保护剂的分层用药神经保护剂的联合用药第三十二张，PPT共六十七页，创作于2022年6月神经保护剂的误区(Pitfalls)临床前研究的时窗极短，而临床研究的时窗较长临床前治疗靶区是半暗带，而临床试验则不是临床前治疗偏向对灰质的保护，而临床不针对特定的临床定位尚不清楚确切疗程临床前研究疗效判定主要依据梗死面积，而临床主要依据

10、行为学临床前主要依据早期预后，而临床是远期评价卒中模型为同质性,而人类卒中为异质性预后测量方法比实际疗效更重要用小规模试验回答大规模试验要回答的问题第三十三张，PPT共六十七页，创作于2022年6月内容神经保护治疗的概念神经保护剂的现状从失败到睿智自由基清除剂神经保护剂的分层用药神经保护剂的联合用药第三十四张，PPT共六十七页，创作于2022年6月Oxygen MetabolismO2RBC Hb-O2CellsMitochondria e - transportH2O2H2OO2O2.-SERP-450PHSAAPGsLTsH2OO2O2.-PeroxisomeOxidasesO2Membr

11、aneMPxNOSNO.H2O2O2.-NO.HOCl-PSO21O2hn第三十五张，PPT共六十七页，创作于2022年6月第三十六张，PPT共六十七页，创作于2022年6月第三十七张，PPT共六十七页，创作于2022年6月第三十八张，PPT共六十七页，创作于2022年6月自由基损伤线粒体References: 1. Dirnagl U, Iadecola C, Moskowitz MA. Pathobiology of ischaemic stroke: an integrated view. Trends Neurosci. 1999;22(9):391-7. 2. Sasaki C, K

12、itagawa H, Zhang WR, Warita H, Sakai K, Abe K. Temporal profile of cytochrome c and caspase-3 immunoreactivities and TUNEL staining after permanent middle cerebral artery occlusion in rats. Neurol Res. 2000;22(2):223-8.第三十九张，PPT共六十七页，创作于2022年6月缺血/再灌注使自由基产生增加神经细胞胶质细胞内皮细胞Stroke. 2004;35:1449-1453第四十张，

13、PPT共六十七页，创作于2022年6月NXY-059Disodium 4- (tert-butylimino) methyl benzene-1,3-disulfonate N-oxideTraps free radicalsMeets STAIR criteria for neuroprotectantefficacy in rodent and primate in both transient and permanent modes of acute ischaemic strokereduces infarct size and preserves brain functionWell

14、 tolerated in humanstarget plasma concentration of 260 M exceeds effective levels in animal models第四十一张，PPT共六十七页，创作于2022年6月第四十二张，PPT共六十七页，创作于2022年6月SAINT I outcomes 1.20 (1.01-1.42)第四十三张，PPT共六十七页，创作于2022年6月mRS第四十四张，PPT共六十七页，创作于2022年6月Subgroup interactions with primary endpoint not significant Treatm

15、ent-timep=0.92Treatment-agep=0.62Treatment-severityp=0.72Treatment-alteplasep=0.93Treatment-diabetesp=0.98Treatment-glucosep=0.27etc第四十五张，PPT共六十七页，创作于2022年6月Safety: ICH after thrombolysis Asympt ICHSympt ICH20.9%P0.005第四十六张，PPT共六十七页，创作于2022年6月SAINT-I结论The administration of NXY-059 within six hours a

16、fter the onset of acute ischemic stroke significantly improved the primary outcome (reduced disability at 90 days), but it did not significantly improve other outcome measures, including neurologic functioning as measured by the NIHSS score. Additional research is needed to confirm whether NXY-059 i

17、s beneficial in ischemic stroke.第四十七张，PPT共六十七页，创作于2022年6月第四十八张，PPT共六十七页，创作于2022年6月Treatment Interactions with Important Covariates第四十九张，PPT共六十七页，创作于2022年6月Primary Outcome at 90 Days According tothe Score on the Modified Rankin Scale第五十张，PPT共六十七页，创作于2022年6月SAINT-IINXY-059 is ineffective for the treat

18、ment of acute ischemic stroke within 6 hours after the onset of symptoms.第五十一张，PPT共六十七页，创作于2022年6月国内II期临床结果入组病例229例，实际完成病例213例ESS评分：神经功能缺损评分、有效率在第7天、14天、21天均有显著性差异，且随着时间延长差异逐步明显；ADL评分：日常生活活动量表评分、有效率在第7天、14天、21天、90天均有显著性差异，且随着时间延长差异逐步明显*复旦大学附属华山医院,第二军医大学长征医院,浙江大学医学院第二附属医院,江苏省人民医院南京医科大学附属脑科医院，必存治疗急性脑梗

19、塞_随机、双盲、叠加、对照、多中心临床试验第五十二张，PPT共六十七页，创作于2022年6月依达拉奉组对照组24hr最终综合改善率73.8(31/42例)25.6%(10/39例)安全性85.7%(36/42例)76.9%(30/39例)有效率69%(29/42例)20.5%(8/39例)72hr最终综合改善率64.8(81例/125例)32.0(40例/125例)日本III期临床CerebrovascularDiseases2003;15(3):222-9Effectofanovelfreeradicalscavenger,edaravone(MCI-186),onacutebraininf

20、arction.Randomized,placebo-controlled,double-blindstudyatmulticenters. 三期临床有效!Edaravone Acute Infarction Study Group, Cerebrovascular Diseases 2003;15(3):222-9第五十三张，PPT共六十七页，创作于2022年6月神经保护治疗的概念神经保护剂的现状从失败到睿智自由基清除剂神经保护剂的分层用药神经保护剂的联合用药第五十四张，PPT共六十七页，创作于2022年6月第五十五张，PPT共六十七页，创作于2022年6月Kidwell CS et al,

21、 Ann Neurol 52:698-703, 2002Reperfusion injury ?第五十六张，PPT共六十七页，创作于2022年6月再灌注增加自由基的产生MMP 活化再灌注DNA氧化损伤自由基炎性细胞活化细胞因子(TNF, IL-1)References: 1. Schild L, Reiser G. Oxidative stress is involved in the permeabilization of the inner membrane of brain mitochondria exposed to hypoxia/reoxygenation and low mic

22、romolar Ca2+. FEBS J. 2005;272(14):3593-601. 2. Dirnagl U, Iadecola C, Moskowitz MA. Pathobiology of ischaemic stroke: an integrated view. Trends Neurosci. 1999;22(9):391-7. 3. Lo EH, Dalkara T, Moskowitz MA. Mechanisms, challenges and opportunities in stroke. Nat Rev Neurosci. 2003;4(5):399-415. 第五十七张，PPT共六十七页，创作于2022年6月血管再通时间与出血转化Stroke 2001;32:1079-1084第五十八张，PPT共六十七页，创作于2022年6月血管灌注后的高灌注综合征第五十九张，PPT共六十七页，创作于2022年6月内容神经保护治疗的概念神经保护剂的现状从失败到睿智自由基清除剂神经保护剂的分层用药神经保护剂的联合用药第六十张，PPT共六十七页，创作于2022年6月第六十一张，PPT共六十七页，创作于