原料药工艺风险评价

1、XXXXX原料药工艺风险评估（样本）、风险等级评估严重性可能性可检测性对关键质M属性有影响操作范围接近设计空间或注风险发生及有发生趋势时可以必须严格控制才能保证质M参数偏离范围为关数本身较难控制，正常情况立即被发现。键性偏差。F可能会偏离范围。对关键质M属性可能有操作范围接近设计空间或注发现发生后稍中影响，不严格控制会出 册范围或参数范围较宽，参 后才能被发现现质M大的偏差数本身容易控制，异常情况下才会偏离范围。对关键质M属性影响很操作范围远比设计空间或注发现发生后很低小，参数偏离范围为小 册范围窄或参数范围比较宽，久后才能被发现偏差或微偏差紧急情况下才会偏离设计空、风险评估矩阵中低中高一低

2、低 低 中可能性性一低非关键非关键潜在3、可检测性和内在关键性矩阵、内在关键性矩阵严高潜在关键关键重中非关键潜在关键评估相关性报告文件E最高复终关键4非关键生非关键关键1可关键关键2序口名称描述号产品属性评估表影响工艺步骤评估检中非关键产品质M属性评估表影响工艺参数评估测低非关键产品质M属性评估表工艺参数关键性评估关键关键4产品质M属性评估表工艺参数关键性评估性非关邮潜在关谶院评估小组成员的资质和业务能力;（采取控制措施后）内在关键性 三：产品工艺风险评估作人员、工程、风险评估小组 确定评估小组负责人，成员有研发专家、技术转移人员、生产操人员、项目人员、验证人员、QA QC供应商（如必要）；2

3、、寻找产品质M属性（CQA和关键工艺参数（CPP的必要前提条件：）文件资源：A保证评估前已具备所有必要的文件；B详细的文件资料能有效支持 CQA和CPF风险评估的执行，有资料需求单。）良好培训A GMP知识培训；B质M风险管理（ICHQ9 ;C公司质M风险管理规程；D产品工艺知识；E产品质M属性和关键工艺参数评估程序；F产品质M属性和关键工艺参数风险评估模板。）评估会议B风险评估的主题；风险评估小组成员的资质和业务能力;C细致的风险评估记录。）风险评估工具 失效模式分析（FMEA）。3、名词定义）产品质M属性和关键工艺参数：原料药产品T原料药关键质M属性 T潜在关键参数T关键参数T关键步骤T其

4、他控制点）产品质M属性：如鉴别、物化性质、外观性状、含M、纯度、粒度、品型、微生物限度（如需要）。）关键工艺参数：工艺设计空间范围或注册参数范围，范围按宽、窄划分 。）操作参数：指生产过程中可宜接控制的输入变M或条件，通常这些参数是物理或化学参数，如温度、加工时间、柱流速、柱清洗体积或浓度、缓冲液、pH对。也称工艺参数。）关键操作参数：指一个输入的工艺参数，应控制在有意义、较窄的操作范围的以保证药物成分的质M属性符合要求。尽管较宽运行范围的参数也可能影响产品质但一般这些参数比较容易控制， 而不易出现影响产品质M偏离，所以有较低的风险。与关键工艺参数为同义词。）非关键操作参数：关键运行参数以外所

5、有输入工艺参数，非关键操作参数分为关键操作步骤和非关键操作步骤。）重要操作参数： 应谨慎的控制在狭窄的范围内是工艺性能必不可少的输入工艺参数，关键操作参数不会影响产品质M关键产品属性，如果超过规定范围则可能影响工艺（如收率、持续时间等），但不会影响到产品质非重要操作参数：经过证明的容易控制或有较宽接受限度的输入工艺参数。如果超出非关键操作参数的运行范围，可能对药物成分的质M或工艺性能有影响。设定点：一个操作参数的目标值，设定点范围通常需要在生产规程或批记录中确八定。10）操作单元：一个在生产工艺中独立的步骤或操作，工艺和操作参与被定义以实现 一个特殊的工艺目标。也称操作步骤。4、产品质M属性的

6、判定表1产品质M属性（CQA判定矩阵关键或工艺控制或属性测试站若方日【I鉴别所有鉴别物化性质pH 1、熔点、折光率等F关键1P 控制G关键 GM 1P 控制可能是关键也可能工艺控制或GMP不关键，基于原料控制，基于药品药的物化性质和物化性质计划用途性状物理状态，如液体、固体关键（工方条件可能影响物理状态）关键工艺控制关键工艺控制非关键工艺控制有机成分（HVLC，无机成分（硫酸化、灰分、炽灼纯度残渣）残留溶媒、重金属、 平行杂质（平行分析旋光度）一含M含M测试粒度粒度、相对密度品型品型测试F关键工艺控制微生物限度 微生物总数、内毒素、热源 非关键。无菌原料 工艺控制或GM控制药应是关键如工艺用水

7、质M、环境 控制等注：如果工艺不能控制或是影响该属性，也可能需要GMP空制。表2关键工艺参数（CPP判定矢 r窄范围和/或难控制参数宽范围和/或易控制参数如1、生物反应器的搅拌速度是影响溶氧水平,导致药物成分的氧化状态降低性能；2、分离柱洗膜过程的变异（缓冲液的梯度），导致更高的聚集，可增加蛋白质免疫原性风险。i 3、分离柱操作温度影响产品相关杂质清除。重要的：工艺中一个可调节的参数，需要中窄工的范围内进行维护，以保证操作的一致性。艺 女口： 1、生物反应器温度超出范围导致产品收关键的：工艺中一个可调节参数（可变数）在窄的范围内进行维护，以保证不影响关键的产品质非关键的：工艺中一个可调整的参数

8、（可变的）被证明是可在较宽范围内很好地控制的，虽然在极端条件下会影响产品 质质如1、过滤温度2、分离柱清洗体积非重要的：工艺中一个可调整的参数，被证明是可在较宽范围内很好的控制，虽然在极端条件会影响工艺性能。如1、过滤温度率降低，但未影响产品成分质M、分离柱清洗流速、分离柱流速变化导致生产力损失，但对药物二的质量或杂质的清除无影响。比axxx原料药关钿比参数由1IFI标范围.接范围 关健I将参数年以果 工芭参数 最小值|最大隼 最，值 最大收i4锵L*1 注明超出“目标1 范圉“但在“可接I 受范围”或超出“可对 广品质M和收率有何影响5.、分离柱流速变化导致生产力损失，但对药物1产品质M属性

9、评估表：影响工艺步骤评估5.工艺步骤对质M属性有无影响微生物限度=环境因素一一有一一有一一有一一有有有有有有有无结论有有有有有有有有有有无2、影响工艺参数评估表步骤 工艺 工艺编号 步骤性状鉴别检杳含M杂质品型微生物 影响1.1原料来源供应商无高 高 高无 无 无 高工艺步骤对质M属性有无影响1.2原料处理方法 高 高 高 高 高高 无 高2.1原料提取处方投料M无无高高高无无高2.2合成反应组分配比低高高高高无无高2.3合成反应压力、温度高高高高高高无高2.4合成反应搅拌速度时间中低低高高高无高3.1分离柱流速、温度低高高高高无无高3.2分离柱洗脱液梯度低高高高高无无高3.3浓缩温度、密度中

10、中无高中无无高3.4过滤过滤温度无无无中中无无中3.5结晶静置温度高中高高高高无高3.6结晶静置时间低无低高高低无高3.7离心速度无无中高中无无高3.8粗品干燥装M温度时间低无中高中无无高4.1相制溶媒配比高低高高高高无高4.2溶解温度搅拌时间中中中低无无无中4.3脱色脱色剂M高无中高高无无高4.4过滤过滤温度无低中中中无无中4.5浓缩温度密度中无无中中中无中4.6重结晶温度、时间高中高高高高低高5.1溶媒回收重复套用无无中中高低无高6.1成品干燥温度、时间低无中高低无中高6.2混合转速、时间无无无无无无中中6.3粉碎、过筛粒度中无无无无中中中6.4内包装密封、完整无无无无无无中中7 1外包装

11、标签打印无无无无无无无无3、工艺参数关键性评估步骤工艺工艺参数影响内在关键性评估最终关键性编号步骤八参数设定值严重性可能性内在关键性可检测性最终关键性=注1.1原料来源供应商合法潜在关键非关键1.2原料处理方法符合工艺关键关键2.1原料提取处方投料M符合工艺关键关键2.2合成反应组分配比关键关键2.3合成反应气体压力XX Mpa关键关键温度XXX 土 XC高中关键中关键2.4合成反应搅拌速度XX r/min中低潜在关键中关键时间XX h高低关键高关键3.1 分离柱流速XX ml/min高中关键中关键温度XX 士 XC中中潜在关键高非关键3.2分离柱洗脱梯度工艺规定高中关键中关键3.3. 浓缩温

12、度XXX 士 XC高中潜在关键中关键相对密度工艺要求中中潜在关键高非关键3.4 过滤过滤温度XX 士 XC中低非关键中非关键3.5 结晶静置温度XX 士 XC高中关键高关键3.6 结晶静置时间XX h高中关键中关键3.7离心速度 XXX r/mi低低非关键高非关键3.8 粗品干燥每次装M工艺规定中中非关键高非关键温度、XXX 士 XC高中潜在关键中关键时间XX h低低非关键高非关键4.1W溶媒配比工艺规定高中关键中关键4.2溶解温度XXX 土 x 中 c中潜在关键中关键4.3脱色脱色剂呈工艺规定中中潜在关键中关键搅拌时间4.4过滤过滤温度XX XC中低非关键高非关键4.5浓缩密度工艺规定中低非

13、关键高非关键4.6重结晶温度XX Xc高中关键中关键时间XX h中低关键高关键5.1溶媒回收重复套用重复次数高低潜在关键高关键6.1成品干燥装载M工艺规定中中潜在关键中关键温度XX Xc高中关键高关键、时间XX h中中潜在关键中非关键6.2混合装载MXXkg/次高中关键中关键转速XX r/min中低非关键高非关键时间XX h高中潜在关键高关键6.3粉碎过筛粒度XX目中低非关键中非关键6.4内包装密封完整工艺要求中中关键中关键7.1外包装 标签打印 符合工艺 中低非关键联键4、工艺参数关键性评估（采取管理或控制措施后）步 一1:艺参数二一管理措施或控制 二内在关谯（措施际骤，,参数_I设比参g雌

14、严重在川解件*在关键 川检测性:终关键1J 收料来N 体应商_加强也应商审计$潜在美力高 非关注 1.2原料处刊方法 证，,检查“检测S 用在关键| 关健 2.1原料提取处方投加强SO由训检查Lm衡二：双人复梳玄关键高_非关键合成反应卜组分配比工工培训、头头复核Wm潜在册 高，合成反应|气体压力 设备操作SOP及工艺培训ft潜在关囿高_非关键合成反应搅拌速度操作SO评口工艺|IiW低潜在关/高卜非关健3.1 分离 柱流速加强工之和操作参|数培训+- 潸在一可 商卜一关键1 M 分离柱洗脱梯度，艺和-SO由湖I+低 潜在大J 高 非关键浓缩温度、相强化工艺和 对密度SOP培训高低潜在关键高非关键

15、过滤过滤温度工艺和SOP培训 中低非关键高非关键结晶静置温度工艺培训 QA确认一一高低一潜在关键高非关键结晶静置时间工艺培训QA确认 高低潜在关键高非关键3.7离心速度工艺和SOP培训低低非关键高非关键3.8粗品干燥每次装M温度时间工艺和SOP培训1,QA监督检杏低一潜在关键高三F关键4.1相制溶媒配比工艺培训QA确认一高低潜在关键高三F关键4.2溶解温度工艺和SOP培训中低潜在关键一高非关键4.3脱色脱色剂M工艺和SOP培训中低潜在关键高三指关键搅拌时间 4.4过滤过滤温度工艺和SOP培训中低 非关键高非关键浓缩 密度工艺和SOP培训一一中低非关键 高 非关键重结晶温度时间工艺培训QA监督高

16、 低潜在关键高 非关键潜在关键高非关键 5.1溶媒回收重复套用GMP| QA监督高低成品干燥装载M、工艺、设备 SOP 温度时间培训，qa检查，中低潜在关键高非关键一混合 装载M注重设备SOP和高 低非关键 高非关键转速时间质M标准 QA监督粉碎过筛粒度设备SOPffi质M低低 非关键 高非关键内包装密封完整设备SOPT艺培训低低非关键高非关键外包装 标签打印 设备SOP培训QA监督检查低低非关键高非关键四：风险评估填表说明产品质M属性：根据产品的质M指标填写，外观、溶解度、鉴别、含M、杂质、水 分等。工艺步骤：填写工艺步骤编号和相应的步骤名称。3、对质M属性有无影响的填写：有或无人、机、物、

17、法、环的任何一项或以上对质M有影响结论栏中均填写“有”，均无一项的结论栏中填写“无”。4、质M关键属性（质M指标）：该栏填写对应的工艺参数发生偏差时可能产生的影响，分 高、中、 低、无四个等级。高：运行很大，主要决定因素；中：异常时有影响，运行一般；低：有影响但很小； 无：无一项。5、影响：按该参数对各个关键质M属性各项中最严重程度来确定该参数的最强运行产品的程度。分高、中、低、无四个等级、等级评估标准同4 6、工艺参数：指工艺中规定的参数，如温度、数M、混合时间等。7、严重性：风险发生的严重性等级分三级，高：对关键质M属性有影响，必须严格控制才能保证质参数偏离范围为关键性偏差；中：对关键质M属性可能有影响， 不严格控制 会出现大的偏差；低：对关键质M属性影响很小，参数偏离范围为小偏差或微小偏差。8、可能性：发生参数偏离范围的可能性分为三级：高：经常性出现参数偏离范围；操作范 围接近注 册范围或参数范围较窄，参数本身较难控制，正常情况下也可能会偏离范围。中：偶尔出现偏离。操作范围接近注册范围或参数范围比较宽， 参数范围本身比较容易控制， 异常情况下才会出现偏离范围。低：很少发生偏离。操作范围远比设计空间窄或参数范围比较大，紧急情况下才会偏离设计空间。9、内在关键性：工艺参数本身固有的关键性。分为关键性：严重性为高，可能性为中或高时，严