2022医学课件南大高血压12.3

1、 第十八章 抗高血压药的临床应用 南京大学医学院附属鼓楼医院 方芸 TELnjglfy163 1第一页，共一百一十七页。为什么学习临床药理学(复习)？临床用药个(人)体差异疾病临床思维综合全面2第二页，共一百一十七页。学习临床药理学意义1.新药临床研究2.市场药品的再评价人 上市药品有效性平安性评价 评价方法设计临床研究方案进行临床比照研究、前瞻性比照或回忆性比照，流行病学调查研究对研究结果审评、评判，决定继续应用或涛汰循证医学、治疗指南、标准、策略 临床用药3第三页，共一百一十七页。临床研究证据的分级分级内容系统综述/Meta-分析較試験联合随机对照试验非随机对照

2、试验流行病学研究（队列研究及病例对照研究）记述研究（病例报告及系列病例）专家组织或专家个人的意见Clinical Therapeutics, 17(5), 924 (1995)临床研究证据的分级4第四页，共一百一十七页。?可手术胃癌药物研究和临床众多因素循证集成个体化治疗研究? 数据集成( 再集成)个体化给药临床应用（再应用）拟和相关性基础研究：肿瘤药敏+检测相关耐药基因的表达数据收集与整理疗效观察：缓解率、生存率等患者体征：年龄、性别、环境等肿瘤特征：病理类型、有无转移等治疗方案：联合化疗+靶向给药等根底-应用-集成-再应用-再集成 5第五页，共一百一十七页。慢性心力衰竭患者美托洛尔控释剂的

3、随机干预临床试验举例 不同-受体阻滞剂的药理学作用有很大差异只有那些在大规模随机干预临床试验中证实能改善生存率的-肾上腺素能受体阻滞剂，才可以常规地应用于治疗慢性收缩性心力衰竭患者美托洛尔、比索洛尔、卡维地洛是在大规模试验中证实能改善生存率的仅有的三种-阻滞剂将循证医学结论用于临床实践大规模随机干预临床试验6第六页，共一百一十七页。例子临床药理学艰巨的任务Thalidomide沙利度胺)反响停事件人类畸形的原因FDA分类：A、B、C、D、X.到目前为止，已肯定的有致畸效应的药物很少.多原因/不明原因占65%即使是有致畸作用的药物，在应用后对胎儿的不良后果也只有20%左右表现出来。 药物治疗学7

4、第七页，共一百一十七页。需要结合循证证据8第八页，共一百一十七页。学习临床药理学意义药物不良反响监测两个5年 统计发生率并评价是否涛汰。四、承担临床药理教学与培训工作五、开展临床药理效劳药品研制、生产、使用管理中提供临床药理研究咨询治疗药物监测，制订个体化给药方案协助制订药物治疗研究方案通过临床药师会诊、不良反响诊断和处理，参与合理用药9第九页，共一百一十七页。CYP3A5各基因型的骨髓移植受者环孢素血药浓度C0+C2、C2/C0有效值域的研究返回C0+C2和C2/C0为血药浓度监测值, 那么更能准确的反映AUC012 10第十页，共一百一十七页。PK/PD原那么时间浓度依赖型PK/PD关系图

5、Sub-MICPAETMIC:血浆浓度高于细菌MIC值的时间AUC24/MIC与剂量有关量效关系时效关系11第十一页，共一百一十七页。课堂预习提问1. 抗高血压药物有几类？作用环节及选药方案是什么？2. 高血压分几类？各类降压药作用特点和主要不良反响是什么？3. 高血压急症如何选择药物？12第十二页，共一百一十七页。学习路径13第十三页，共一百一十七页。慢性肾病进展的各种途径及其作用各种原因的肾病全身高血压功能性肾单位减少肾切除 老年出生时体重低慢性肾血管扩张入球小动脉糖尿病高蛋白 饮食肾小球内高压内皮细胞损伤释放血管活性物质、生长因子和 细胞因子活化凝血和血小板诱生因子PDF系膜细胞损伤 大

6、分子物质堆积 释放生长因子 去除缺陷 收缩缺陷 上皮细胞损伤 通透选择性降低 蛋白尿 小管细胞蛋白堆积 小管间质炎症反响肾小球肾炎微血栓GBM增厚系膜细胞增殖系膜扩张系膜溶解小管间质纤维化肾小球硬化Semin Nephrol 2004,24:14114第十四页，共一百一十七页。第1节 概述中国高血压治疗现状血压水平的定义和分类发病机制和病理高血压药物治疗和非药物治疗15第十五页，共一百一十七页。第1.1节 中国高血压治疗现状【高血压hypertension】 高血压是以体循环动脉血压增高为主要表现的临床综合征，是最常见的心血管疾病。【高血压诊断标准】世界卫生组织建议：成人血压超过140/90

7、mmHg。16第十六页，共一百一十七页。Chin J hyper vol 12 No.6 487-489患病率患病人数高血压18.8%1.6亿糖尿病2.6%2000万糖耐量异常1.90%2000万超重22.80%2亿肥胖7.10%6000万高TC(5.72mmol/L)2.90%1.6亿人次高TG(1.7mmol/L)11.90%低HDL(0.91mmol/L)7.40%第1.1节 中国高血压治疗现状17第十七页，共一百一十七页。第1.1节 中国的高血压三率 知晓率 治疗率 控制率 _ %_%_%_ 1991年 26.3 12.1 2.8 2002年 30.2 24.7 6.1 . . _未提

8、高 _Chin J hyper vol 12 No.6 487-489容量依赖型，单纯收缩期高血压和靶器官受损者 18第十八页，共一百一十七页。第1.1节 我国高血压控制率依然很低1Mulrow. Hypertension Primer. 1999; 2Primatesta et al. Hypertension. 2001;38:827-832.百分比知晓率治疗率控制率预防率11121知晓率治疗率控制率预防率111219第十九页，共一百一十七页。第1.1节 动态血压检测动态血压检测ambulatory blood pressure monitoring，ABPM 偶测血压office blo

9、od pressure，CBP 比较：前者重复性好，误差减少，可除外一些干扰因素。 谷/峰比值trouth：peak ratio：抚慰剂校正后需0.5，说明降压较平稳。 药物选择：长效降压药物，即谷/峰比50%，半衰期长。使用方便，增加患者用药的依从性。20第二十页，共一百一十七页。第1.1节 T / P比值T / P比值降压作用谷/峰比值，是指降压药物在一天内最小作用及最大作用的比值高T/P比值的意义是：真正每日一次用药，更加严格的稳定控制血压。恢复高血压患者的血压昼夜节律。防止血压波动，进一步减少对靶器官的损害。明显减少副作用，显著改善病人耐受性。21第二十一页，共一百一十七页。第1.2节

10、 血压形成与调节机制形成血压的条件：循环系统平均充盈压：其大小与血量和血容量有关。心脏射血：心室收缩时所释放的能量，一局部用于推动血液流动，是血液的动能，另一局部形成对血管壁的侧压构成血流的势能。外周阻力：指小动脉和微动脉对血流的阻力。 血压=输出量 x 总外周阻力22第二十二页，共一百一十七页。第1.2节 高血压形成与调节机制血压的调节：平均动脉血压BP心排血量CO总外周阻力PR心排血量CO ：与体液量、心率加快及心肌收缩有关总外周阻力PR：与血管顺应性降低，阻力小动脉结构改变有关 与血管的舒缩状态有关 血压的急性调节通过压力感受器及交感神经活动实现神经调节1血压的慢性调节肾素-血管紧张素-

11、醛固酮系统RAAS体液调节2 肾脏对体液容量的调节323第二十三页，共一百一十七页。正常血压调节调节平衡高血压24第二十四页，共一百一十七页。心脏的神经支配植物神经利用交感神经抑制药治高血压25第二十五页，共一百一十七页。压力感受器机制神经系统对心血管活动的调节是通过各种反射来实现的。在颈动脉窦和主动脉弓的血管壁外膜上，有丰富的感觉神经末梢利用影响神经系统的抗高血压药物，以及直接扩血管药治疗高血压26第二十六页，共一百一十七页。化学感受器系统在颈动脉体和主动脉弓附近存在着化学受体感受器，对血液中的二氧化碳含量极为敏感27第二十七页，共一百一十七页。正常血压调节28第二十八页，共一百一十七页。儿

12、茶酚胺类利用交感神经抑制药治疗高血压29第二十九页，共一百一十七页。肾素利用肾素血管紧张素系统抑制药治疗高血压30第三十页，共一百一十七页。利用利尿降压药治疗高血压31第三十一页，共一百一十七页。缓激肽，前列腺素E，心房肽那么具有扩张血管，降低血管外周阻力的作用。32第三十二页，共一百一十七页。 第1.3节 发病机制原发性高血压的病因不清，认为是在一定的遗传背景下由多种后天环境因素作用使血压正常调节机制失代偿一遗传学说：高血压病有家族倾向性33第三十三页，共一百一十七页。高血压发病机制34第三十四页，共一百一十七页。江苏省人民医院第1.3节 发病机制 (一)素肾-血管紧张素-醛固酮系统Gibb

13、ons GH. 1998; Adapted from: Mller DN & Luft FC. 2006Ang I：血管紧张素 IAng II：血管紧张素 IIACE：血管紧张素转换酶AT1：血管紧张素II 1型受体ACENa+/H2O 潴留血管收缩高血压醛固酮肾素血管紧张素原Ang IAT1 受体Ang IIACEIARBAng II产生的非经典途径：组织蛋白酶G、胃促胰酶、激肽释放酶、胰蛋白酶35第三十五页，共一百一十七页。江苏省人民医院AT受体亚型AT1AT2血管收缩细胞增殖蛋白磷酸化抗利尿/抗利钠作用血管舒张抗细胞增殖蛋白去磷酸化利尿/利钠作用Ang IIARBs36第三十六页，共一百

14、一十七页。第1.3节 发病机制三钠与高血压1. 高钠盐摄入导致高血压常有遗传因素,即高钠盐摄入仅对那些体内有遗传性钠转运缺陷的患者才可致高血压。2. 影响钠排出的因素：心钠素也参与高血压的形成。 3. 钠潴留 细胞外液容量心排血量4. 血管平滑肌细胞内钠水平细胞内钙离子高血压 37第三十七页，共一百一十七页。第1.1节 发病机制四神经系统 1. 精神紧张大脑皮层的兴奋、抑制平衡失调交感神经活动儿茶酚胺类介质释放 小动脉收缩及血管平滑肌细胞增生高血压 2.交感神经活动 肾素 高血压神精调节和体液调节38第三十八页，共一百一十七页。第1.3节 发病机制五血管内皮功能调节 内皮细胞血管舒张物质 前列

15、环素PGI2 内皮源性舒张因子EDRF 血管收缩物质 内皮素ET-I 血管收缩因子EDCF 血管紧张素II 高血压时NO生成，而ET-1增加，血管平滑肌对舒张因子的反响 ，对收缩因子反响。调节39第三十九页，共一百一十七页。第1.3节 发病机制六胰岛素抵抗 多数高血压患者空腹胰岛素水平升高、而糖耐量下降。胰岛素作用：1、肾小管对钠的重吸收增加 2、交感神经活动增强 3、使细胞内钠、钙浓度增加 4、刺激血管壁增生肥厚 与高血压形成有关。七其他：肥胖、吸烟、过量饮酒、 低钙、低镁、低钾40第四十页，共一百一十七页。第1.3节 病理高血压 全身小动脉玻璃样变、中层平滑肌细胞增殖，血管壁厚、管腔狭窄血

16、管壁重构remodelling心、脑、肾缺血损伤高血压 动脉粥样硬化累及大中动脉41第四十一页，共一百一十七页。【心衰的病理生理机制】 心衰 神经激素过度激活 长期神经激素过度激活 细胞因子 水钠潴留 冠脉及全身血管收缩 血管紧张素 过度氧化 和儿茶酚胺 心肌耗氧量 毒性作用 水肿 肺充血 心肌细胞功能障碍 及坏死 血流动力学异常 心肌重塑 心肌细胞凋亡 近代靶器官受损42第四十二页，共一百一十七页。非药物治疗合理膳食控制体重适量运动保持健康心态抗高血压治疗 药物治疗 利尿剂 受体阻滞剂 ACEI ARB CCB 受体阻滞剂 低剂量的复方制剂第1.4节 高血压治疗43第四十三页，共一百一十七页

17、。血压水平的定义和分类 类别 收缩压mmHg) 舒张压mmHg) 正常血压 120 140 90 1级高血压轻 140-159 90-99 2级高血压中 160-179 100-109 3级高血压重 180 110 单纯收缩期高血压 140 55岁 女性65岁吸烟血脂异常：TC 5.7mmol/L (220mg/dl)或 LDL-C3.3mmol/L (130mg/dl)或 HDL-C1.0mmol/L (40mg/dl) 早发心血管病家族史一级亲属，发病年龄50%可逆转心血管重构：左室肥厚、中层 / 管腔比可改善肾功能可提高生活质量可与其他抗高血压药方便联合应用降低心血管并发症和死亡率价格廉

18、价53第五十三页，共一百一十七页。利尿剂品种机制利尿排钠血容量及心排出量噻嗪类：氢氯噻嗪、氯噻酮袢利尿剂：呋喃苯胺酸速尿、 布美他尼丁尿胺抗醛固酮药：螺内酯安体舒通吲达帕胺钠催离缓释片54第五十四页，共一百一十七页。利尿剂临床应用指征噻嗪类利尿剂价格廉价、疗效肯定，特别适用于轻中度高血压、老年单纯性收缩期高血压、肥胖及高血压合并心力衰竭的患者。联合用药其它降压药单药治疗无效时，加用利尿剂，疗效显著。与利尿剂联用有效的药物有:受体阻滞剂、ACEI、ARB、钙拮抗剂。55第五十五页，共一百一十七页。利尿剂副作用: 小剂量使用通常平安有效，长期大剂量使用可能产生：低钾血症胰岛素抵抗脂质代谢紊乱。吲达

19、帕胺有利尿和钙拮抗作用，没糖代谢和脂质代谢紊乱的不良反响，是一种新的强效、长效降压药。56第五十六页，共一百一十七页。更 臻 完 美 的 利 尿 降 压 剂吲哒帕胺的作用特点: 1. 抑制肾脏远曲小管近端对钠的再吸收- 利尿作用部位与噻嗪类相同2. 血管扩张 类似钙拮抗作用，PGI2, 血管升压反响57第五十七页，共一百一十七页。更 臻 完 美 的 利 尿 降 压 剂吲达帕胺降压机制活性成分的消除5%尿钠排泄动脉壁钠盐的超负荷得以纠正肾 性 促 尿 钠 排 泄 作 用高度亲脂性使其大量结合于血管壁增加PGI1和PGE2的合成直接的血管作用舒张血管和降低血压的效应双重作用：肾性和血管与血浆蛋白结

20、合79%58第五十八页，共一百一十七页。更 臻 完 美 的 利 尿 降 压 剂缓释剂型药代动力学特点：Cmax 下降60%，消除了不良峰浓度，进一步 减少了副反响发生。Cmin与普通片相近，T75=16小时，保证根本 降压疗效，以上两点大大提高了药效/耐受比率。 T/P比值 85%-89%，持续有效24小时降压。59第五十九页，共一百一十七页。1. Guez D, Mallion JM, Degaute JP. Arch Mal Cur Vaiss. 1996;89:2-8.2. Ambrosioni E, Safar M, Degaute JP, et al. J Hypertens. 19

21、98;16:1677-1684. n=200 名患者4.84.44.03.63.22.80普通片 缓释片4-6周3.4mmol/L25% 10%3mg/dL者。剂量宜小，不宜大，常与其他药物联合应用。定期检测血钾，鼓励多吃富含钾的食物及水果，如芹菜、香蕉、桔汁等。禁用孕妇、62第六十二页，共一百一十七页。-受体阻滞剂品种 机制较复杂 P242 -受体阻滞剂： 美托洛尔倍他洛克 倍他洛尔 比索洛尔博苏、康可 阿替洛尔安酰心胺-受体阻滞剂 拉贝洛尔柳胺苄心定 阿罗洛尔 卡维地洛金络63第六十三页，共一百一十七页。-受体阻滞剂 临床应用指征用于轻、中度高血压，尤其在静息心率较快(80次/分)的中青年

22、患者中或合并心绞痛时。高血压合并心绞痛心肌梗死后、快速心律失常、充血性心力衰竭，妊娠与利尿剂或二氢吡啶类钙拮抗剂联用，可以增加降压效果及减少副作用。64第六十四页，共一百一十七页。-受体阻滞剂 副作用疲劳、肢体寒冷，常见于非选择性受体阻滞剂。糖代谢、脂质代谢紊乱。少见的副作用:对哮喘患者可能诱发支气管痉挛，也可有胃肠不适、眼睛闪烁及视觉盲点等。相对罕见的副反响包括心力衰竭加重、肌肉痉挛及血浆肌酸激酶水平增高、皮疹、阳萎及性功能减退等。65第六十五页，共一百一十七页。-受体阻滞剂 本卷须知:用药前心率低于55次/分、度以上房室传导阻滞时，不用受体阻滞剂。停用受体阻滞剂可发生停药的反跳现象，故在缺

23、血性心脏病及高血压治疗中应逐渐停用。应用受体阻滞剂后心率下降为药物的治疗作用，但假设心率低于50次/分，应减量或停药。哮喘、慢性阻塞性肺病和周围血管疾病的患者禁用心功能不全、糖尿病、严重的血脂紊乱患者慎用。66第六十六页，共一百一十七页。-受体阻滞剂不良反响和防治1. 一般副作用：眩晕、疲倦、嗜睡、胃肠紊乱。2. 心脏抑制作用：严重心动过缓、房室传导阻滞、诱发急性心衰或支气管哮喘、四肢冷厥及雷诺现象。可用异丙肾上腺素或阿托品拮抗。3.脂质代谢紊乱：长期、大剂量使用时出现67第六十七页，共一百一十七页。CCB钙拮抗剂二氢吡啶类：硝苯地平硝苯地平缓释片尼群地平氨氯地平洛活喜、压氏达尼卡地平佩尔地平

24、拉西地平司乐平非洛地平波依定非二氢吡啶类：地尔硫卓合心爽心绞痛维拉帕米异搏定心律失常机制：可选择性阻滞细胞膜上钙通道，钙内流，血管扩张68第六十八页，共一百一十七页。CCB钙拮抗剂 临床应用指征适用于各种类型的高血压患者尤其适用于老年高血压、高血压合并周围血管疾病、妊娠、单纯收缩期高血压、冠心病心绞痛、肺心病、糖耐量异常、肾脏损害的患者。对糖代谢和脂质代谢无不良影响。69第六十九页，共一百一十七页。CCB钙拮抗剂副作用二氢吡啶类钙拮抗剂副作用主要有反射性心动过速，头痛、面红、外踝水肿、便秘等，但长效及控释制剂的副作用轻微。非二氢吡啶类钙拮抗剂副作用主要有降低心率、抑制心肌收缩力等。70第七十页

25、，共一百一十七页。CCB钙拮抗剂本卷须知不稳定型心绞痛、急性心肌梗死和心功能不全时不用短效二氢吡啶类钙拮抗剂。非二氢吡啶类钙拮抗剂不宜与受体阻滞剂合用。71第七十一页，共一百一十七页。ACEI血管紧张素转换酶抑制剂常用品种：卡托普利巯甲丙脯酸、开博通S依那普利依苏、依那林、悦宁定西拉普利一平苏赖诺普利捷赐瑞苯那普利洛汀新L、贝那普利福辛普利蒙诺L72第七十二页，共一百一十七页。 ACEI血管紧张素转换酶抑制剂血管紧张素原ANgANg AT受体 AT受体结构重塑器官损伤ACE肾素高血压ACEIANg 血管紧张素ACE 血管紧张素转换酶AT 血管紧张素受体 循环组织 ARB73第七十三页，共一百一

26、十七页。ACE催化Ang形成的后果直接作用于血管平滑肌的强力血管收缩剂刺激去甲肾上腺素释放刺激醛固酮、抗利尿激素分泌和肾血管收缩，导致钠水潴留促进细胞移行、增生、肥厚、纤维化和凋亡血管收缩+容量负荷增加+心肌氧耗量增加+细胞水平作用心肌功能异常心肌功能异常RAA系统/交感神经系统74第七十四页，共一百一十七页。血管紧张素转换酶的作用二价的二肽羧基金属肽酶：以与膜结合形式存在于内皮细胞、上皮或神经上皮细胞、脑组织；以可溶形式存在于血液和多种体液中 切除AngI、缓激肽、其他短肽类C端的二肽使AngI 降解为有活性的Ang *降解缓激肽又称激肽酶降解P物质、脑啡肽和神经降压素75第七十五页，共一百

27、一十七页。ACE 调节Ang与缓激肽作用的平衡激肽原 血管紧张素原 激肽释放酶 肾素缓激肽 Ang 无活性肽类 Ang 血管扩张尿钠排泄血管收缩钠水潴留ACE平衡平滑肌收缩76第七十六页，共一百一十七页。ACE催化缓激肽降解的意义特定组织或器官中，引起平滑肌收缩如尿道和回肠、增加血管壁渗透性、增加粘膜分泌 血管内皮中刺激花生四烯酸代谢产物、一氧化氮和内皮源性超极化因子生成，引起血管扩张在肾内通过直接肾小管作用引起尿钠排泄 ACE调节着肾素-血管紧张素系统与激肽释放酶-激肽系统作用之间的平衡 77第七十七页，共一百一十七页。ACEI血管紧张素转换酶抑制剂临床应用的指征:ACEI平安、有效，用于各

28、级高血压，尤其适用于优点: 1)高血压伴有左心室肥厚；逆转左心室肥厚 2)左心室功能不全或心力衰竭；有效改善心力衰竭患者的预后 3)心肌梗死后心室重构； 4)糖尿病伴微量蛋白尿；延缓糖尿病(尤其伴有蛋白尿)肾病、高血压肾病的进展；降低血压的同时不影响心率、糖代谢和脂代谢。78第七十八页，共一百一十七页。ACEI血管紧张素转换酶抑制剂副作用最常见干咳。其它副作用包括首剂低血压反响、高钾血症，严重而罕见的副作用为血管神经性水肿。79第七十九页，共一百一十七页。ACEI血管紧张素转换酶抑制剂本卷须知妊娠高血压者禁用，因可致胎儿畸形。肾血管性高血压尤其是双侧肾血管病变或孤立肾伴肾动脉狭窄者禁用。重度血

29、容量减少；重度主动脉瓣、二尖瓣狭窄；缩窄性心包炎；重度充血性心衰；肾功不全(肌酐3 mg/dL)时慎用或禁用。一般不与保钾利尿药合用以免发生高钾血症，与噻嗪类利尿剂合用无需常规补钾。80第八十页，共一百一十七页。ARB(血管紧张素受体拮抗剂)ARB是最新使用的一类降压药物，其适应证与禁忌证同ACEI。用于对ACEI不能耐受的患者。本卷须知见ACEI。81第八十一页，共一百一十七页。血管紧张素II的生成途径82第八十二页，共一百一十七页。ARB(血管紧张素受体拮抗剂)血管紧张素原ANgANg AT受体 AT受体结构重塑器官损伤ACE肾素高血压ACEIANg 血管紧张素ACE 血管紧张素转换酶AT

30、 血管紧张素受体 循环组织 ARB83第八十三页，共一百一十七页。Ang IIAng II= AT1 受体= AT2 受体ARB的肾脏保护优势与ACEI相比：抑制旁路产生的血管紧张素II的有害作用AT1被阻断后，血管紧张素II将可以更多地与AT2受体结合发挥有益的效应，舒张血管。因此，ARB不会导致肾小球内压力骤然下降，肾小球滤过压得以维持。不会产生ACEI导致的咳嗽致SCr异常增高的不良反响轻致血钾升高的不良反响轻保护心血管系统入球动脉出球动脉以AT2为主以AT1为主84第八十四页，共一百一十七页。ARB(血管紧张素受体拮抗剂)常用品种：缬沙坦代文氯沙坦 (科素亚)厄贝沙坦(伊贝沙坦、安博维、科苏)坎地沙坦(康得沙坦)替米沙坦美卡素85第八十五页，共一百一十七页。-受体阻滞剂常用品种 哌唑嗪 特拉唑嗪86第八十六页，共一百一十七页。-受体阻滞剂临床应用指征： 主要用于轻、中度高血压。 有改善脂质代谢异常和糖耐量异常的作用 可减轻前列腺增生患者的尿路梗阻病症。87第八十七页，共一百一十七页。-受体阻滞剂副作用 体位性低血压，尤多见于老年单纯性收缩期高血压、脑血管病患者，故应用过程中应监测立位血压。88第八十八页，共一百一十七页。-受体阻滞剂本卷须知