【抗生素课件】多重耐药菌感染流行趋势(57p)

1、多重耐药菌感染流行趋势伍勇中南大学湘雅三医院多重耐药菌多重耐药菌：多重耐药菌(multiple resistant bacteria)是指有多重耐药性的病原菌。Multiresistance可以翻译成多药耐药性、多重耐药性、其定义为一种微生物对三类比方氨基糖苷类、红霉素、-内酰胺类或三类以上抗生素同时耐药，而不是同一类三种。多重耐药性(multiple resistance, MDR) 系指同时对多种常用抗微生物药物发生的耐药性。最多见的是革兰阳性菌的MDR-TB和MDR-MRSA, 以及常在ICU中出现的鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌,仅对青霉烯类敏感; 嗜麦芽窄食单胞菌几乎对复方新诺明以外的全

2、部抗菌药耐药。MDR的出现决定了联合用药的必然; MDR菌株的高频率出现, 意味着抗微生物药物时代即将结束。23多重耐药菌针对主要革兰阴性菌非发酵菌多种耐药Multidrug-resistance)：对以下2类抗菌药物耐药抗假单胞菌头孢菌素头孢他啶、头孢吡腭抗假单胞菌碳青霉烯类抗生素亚胺培南、美罗培南含有-内酰胺酶抑制剂的复合制剂氟喹诺酮类氨基糖苷类泛耐药Pandrug-resistance):对几乎所有类抗菌素耐药，不包括多黏菌素B、多粘菌素E、替加环素。比方泛耐不动杆菌，对氨基糖苷、青霉素、头孢菌素、碳氢酶系 、四环素类、氟奎诺酮及磺胺类等耐药。4Clin Infect Dis 2006;

3、 43 Suppl 2: S43-8Clin Microbiol Rev 2021; 21: 538-82N Engl J Med 2021; 358: 1271-81超级细菌泛指临床上出现的多重耐药菌，如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌MRSA、抗万古霉素肠球菌VRE、耐多药肺炎链球菌 MDRSP、多重抗药性结核杆菌 MDR-TB，以及碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌KPC等。科学称谓应该是“产NDM-1耐药细菌，即携带有NDM-1基因，能够编码型新德里金属-内酰胺酶，对绝大多数抗生素替加环素、多粘菌素除外不再敏感的细菌。临床上多为使用碳青霉烯类抗生素治疗无效的大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌等革兰氏阴性菌造成的感染

4、“产NDM-1耐药细菌与传统 “超级细菌相比，其耐药性已经不再是仅仅针对数种抗生素具有“多重耐药性，而是对绝大多数抗生素均不敏感，这被称为 “泛耐药性pan- drug resistance, PDR。5多重耐药菌其他定义：常规抗菌药物耐药氨基糖苷类、青霉素类、头孢菌素、氨曲南、碳青霉烯类、喹诺酮类、四环素类，但对氨苄西林/舒巴坦、多粘菌素E敏感 -J Hosp Infect 2003; 54: 32-8对青霉素类、头孢菌素、氨基糖苷类、喹诺酮类、氨基培南及氨曲南耐药 -Int J antimicrob Agents 2003; 21: 58-62对亚胺培南或美罗培南+阿米卡星或妥布霉素+一个

5、三代头孢菌素耐药 -Infect Control Hosp Epidemiol 2003; 24: 275-96万古霉素耐药肠球菌VREVRE耐药机制：VRE的细胞壁肽糖前体末端的D-丙氨酰-D-丙氨酸发生了改变，万古霉素不能与之相结合，因此，不能抑制VRE的细胞壁合成。7Murray BE; N Engl J Med 2003; 342: 710-721VRE分布82021年12家医院粪肠球菌和屎肠球菌VRE情况9资料来源：CHINETClassification of the Enterococcus with Vancomycin-resistance10World Notes on A

6、ntibiotics, 2021, Vol. 31,No. 1Tn1352Tn1352Tn1352Tn1546Classification of the Enterococcus with Vancomycin-resistance11World Notes on Antibiotics, 2021, Vol. 31,No. 1粪肠球菌屎肠球菌尿肠球菌鹑鸡肠球菌铅黄肠球菌黄色肠球菌粪肠球菌屎肠球菌屎肠球菌粪肠球菌粪肠球菌菌株VRE接合试验结果及接合菌质粒分析滤膜接合试验结果：6株VRE菌株接合转移成功1254kb染色体VRE接合菌均含有一个54kb大小的质粒图 局部VRE接合菌菌株质粒电泳图V

7、517: 质粒大小Marker； 1 6为接合菌VRE to VRSA万古霉素耐药金葡菌13VRE可以将糖肽类耐药性转移到毒性更强的细菌，如金葡菌VRSA，造成对人类健康更大的危险。万古霉素耐药肠球菌VRE1415医院金黄色葡萄球菌医院金黄色葡萄球菌MR株数/总株树（%）MR株数/总株数（%）华山医院421/54377.5北京医院214/27976.7瑞金医院375/56666.3上海儿科医院43/29114.8协和医院221/38058.7上海儿童医院68/35320.4同济医院257/41762.6重庆一院8/1844.4浙江一院107/21450.0甘肃人民医院58/11251.8广州一

8、院79/2065.8新疆一院65/14644.5总计 1916/3439 55.7 （14.8 - 77.5）2021年CHINET监测网各医院金葡菌MR菌株检出率资料来源：CHINET16MRSA多位点序列分析MLST17我院60株MRAS情况18PRGEStrainsMLSTSCCmecA322ST239St239slvIIIB12ST239IIIC12ST239IIID1ST59IIIE1ST6IIIIII型SCCmec包括SCCmercury和3A型SCCmecMRSA的治疗旧药 万古霉素或去甲万古霉素： VRSA，VISA新药 利奈唑胺获批治疗： MRSA，VRSA，VRE19肠杆菌

9、科细菌临床关注的主要-内酰胺酶：20超广谱-内酰胺酶ESBLs高产头孢菌素酶AmpC酶极少数菌株产碳青霉烯酶金属酶、2f组碳青霉烯酶肠杆菌科细菌碳青霉烯酶21KPC简介 class A carbapenemase22Class A carbapenemaseGES, KPC, SME, IMI/NMC, SFC-1, SHV-38Bush -酶分类Ambler -酶分类2 青霉素酶和超广谱酶2a，2b(2be,2br), 2c, 2d, 2e, 2fA 青霉素酶，如TEM1、SHV1、ROB1或PC1酶KPCKPC简介 class A carbapenemase肺炎克雷伯菌产生的碳青霉烯酶KP

10、C Klebsiella Pneumoniae Carbapenenase -2001年在美国North Carolina州首次报道 -属于A类2f组丝氨酸碳青霉烯酶-内酰胺酶 -水解包括碳青霉烯类抗生素在内的所有-内酰胺类抗生素，但对头孢他啶和头孢西丁相对较弱 -酶抑制剂如克拉维酸有局部抑制作用 -编码基因位于质粒上23产KPC菌株的快速播散产KPC菌株的快速播散 -2001：美国 -20012021：美国24个州 -2005：法国病人曾在美国住院治疗 -2006：哥伦比亚、以色列 -2007：中国 -2021：希腊、古巴、苏格兰、英国 -2021：巴西、挪威、瑞典、爱尔兰2425Nordm

11、ann P. Lancet Infect Dis. 2021 Apr; 9 (4): 228-236产KPC酶的菌株肺炎克雷伯菌其他肠杆菌属：大肠埃希菌、产酸克雷伯菌、沙门菌、肠杆菌属、黏质沙雷菌、弗劳地枸橼酸杆菌和奇异变形杆菌铜绿假单胞菌恶臭假单胞菌26中国产KPC酶菌株2007年初报道了我国首株产KPC-2酶肺炎克雷伯菌产KPC菌株：浙江、上海、江苏、安徽、广州、郑州 - 浙江省5个地区10多家医院：主要是肺炎克雷伯菌 - 其他肠杆菌科细菌：产酸克雷伯菌、产气肠杆菌、大肠埃希菌、弗劳地枸橼酸杆菌和黏质沙雷菌27中国产KPC酶菌株2861Kb中国产KPC酶菌株不同地区存在不同流行的克隆型，但

12、有少数交叉传播编码KPC基因位于不同大小的质粒上，但在有些地区、不同菌种中有相同质粒的水平传播与国外报道不同，我国编码KPC基因位于不同的转座子上，可出现在不同大小的质粒上。29产KPC菌株同源性分析30M A1 A2 A3 B1 B2 C1 C2 C3 D1 E1 E2 F1 F2 E3 1135668.9452.7389.4336.6310.1244.4216.9173.4167.1138.9104.578.264.733.328.820.5肠杆菌科细菌对碳青霉烯类“敏感和碳青霉烯酶筛选的标准*亚胺培南不用于筛选变形杆菌属/普罗威登菌属/摩根菌属*不采用检测性能差31抗菌药CLSI“S”标

13、准“S”范围菌株的blaKPC筛选的标准MIC（ug/ml）抑菌圈（mm）MIC（ug/ml）抑菌圈（mm）厄他培南21921921亚胺培南*41624没有*美罗培南416241621改进Hodge试验菌液制备：1:10稀释0.5McF ATCC 25922按K-B法接种细菌于MH琼脂平皿；并贴厄他培南或美洛培南纸片待查菌使用无菌环1cml按左图模式划线过夜培养观察待查菌划线周围：ATCC25922生长情况-可指示碳青霉烯类水解酶32E. Coli ATCC 25922 生长增强E. ColiATCC 25922厄他培南抑制 E. Coli ATCC 25922的生长不同大小MH琼脂平板的容量

14、100mm或150mm小平板大平板纸片114测试株116质控株22CLSI M100-S19. App G. p138阳 性阳 性阴 性33Antimicrob Agents Chemother. 2021 Mar中国产KPC酶菌株3435CDC 和 HICPAC推荐 医院内碳青霉烯类抗生素耐药肠杆菌科细菌Carbapenem-Resistant Enterobacteriaceae, CRE) (或产碳青霉烯酶肠杆菌科细菌感染的预防及控制！CRE感染的预防及控制 对于定植或感染碳青霉烯类抗生素耐药肠杆菌科细菌Carbapenem-Resistant Enterobacteriaceae, C

15、RE或产碳青霉烯肠杆菌科细菌的病人，所有的医疗设备都应实施接触预防！36CRE感染的监测37回忆6-12个月临床培养结果来判断是否已经存在未能识别的CRE菌株 应该在高危科室如ICU，有CRE检出的科室，大量使用光谱抗菌药物的科室进行CRE的重点调查单个病房的有效监测 继续对临床感染进行监测存在不存在CRE感染的监测38传播途径的监测在CRE流行区域，CRE传入的可能性增加，预防传播的措施按照CDC2006年医疗环境中多重耐药菌控制指南！( :/ /ncidod/dhqp/pdf/ar/mdroguideline2006,pdf)产KPC酶菌株的耐药性单产KPC酶菌株表现只是对碳

16、青霉烯类抗生素敏感性降低，合并膜孔蛋白缺失，高度耐药可与其它质粒介导的耐药基因同时存在，如qnr、OXA、ESBLs、AmpC、氨基糖苷甲基化酶基因等，可形成所有常规抗菌药物耐药3943株产KPC-2菌株抗菌药物敏感性40抗菌药物肺炎克雷伯菌（40株）产酸克雷伯菌（1株）阴沟肠杆菌（1株）弗氏枸橼酸（1株）MIC范围MIC50MIC90亚胺培南42563225643232美罗培南162563225683232厄他培南1625632256163232头孢吡腭225612825664256128头孢他啶3225625625612825632头孢噻腭6425625625625625696氨曲南128

17、256256256256256256头孢西丁16256128256256256256哌拉西林256256256256256256哌拉西林/三唑巴坦128256256256256256256头孢哌酮/舒巴坦32256256256256256256环丙沙星8256322563225632TMP/SMZ0.25323232323232阿米卡星2256425622562多粘菌素B0.541220.51多粘菌素E0.520.5110.51替加环素0.5212242产KPC菌株的临床治疗 据报道，一些KPC基因PCR扩增阳性但体外亚胺培南敏感的肺炎克雷伯菌感染的病人，经临床上亚胺培南或美罗培南治疗后，临床

18、疗效及细菌学评价失败美国纽约一家医院41Diagnostic Microbiology and Infectous Disease, 2021产KPC菌株的临床治疗42Diagnostic Microbiology and Infectous Disease, 2021产KPC菌株的临床治疗产KPC菌株体外药敏试验可对所有常用抗菌药物耐药，但对替加环素、多粘菌素B和多粘菌素E敏感率较高，在国外已用于治疗2021年SENTRY监测工程发现73株产KPC酶肠杆菌科细菌对替加环素敏感率为100%但Daly等报道一例用替加环素治疗失败，由产KPC酶肺炎克雷伯菌形成的脓肿，从刚别离时体外MIC值0.5u

19、g/ml，到治疗过程中升到2ug/ml因为尿液中浓度低，替加环素不推荐用于治疗尿道感染43产KPC菌株的临床治疗 多粘菌素B治疗碳青霉烯类抗生素耐药的肺炎克雷伯菌感染后引起多粘菌素B敏感性下降的报道美国纽约44标本来源标本类型分离日期(年-月-日)治疗时间（天）多粘菌素B MIC（ug/ml）患者1腹腔积液06-3-28141.5血液06-4-1332患者2CSF05-11-5210.75血液05-11-2612患者3血液05-12-750.7505-12-121024JCM, Mar, 2021产KPC菌株的临床治疗胰腺手术产KPC酶肺克败血症仅头孢他啶中介没有替加环素和多粘菌素时代如何治疗

20、：头孢他啶+阿莫西林/克拉维酸+磷霉素45中国将出现产碳青霉烯酶肠杆菌流行可能KPC-2菌株KPC菌株既可表现为对碳青霉烯类抗生素耐药也可表现为中介或少数敏感，存在接种效应重新鉴定和药敏，防止遗漏提高敏感性，早发现，早控制46常见的非发酵菌47碳青霉烯类抗生素耐药铜绿假单胞菌株PFGE分型48MBLs inIRPA2006-2007,16个城市，28家医院49城市金属酶基因型菌株数（株）PFGE型广州IMP-913A, FVIM-21C杭州IMP-91HVIM-21E石家庄VIM-24B, D天津VIM-22B, C上海VIM-21G武汉VIM-21B共24株8个PFGE型A-H占亚胺培南不敏感菌株264株9%IPM不敏感铜绿假单胞菌菌株OprD2表达情况50注：OprD2相对表达量0.4为显著低表达OprD2基因变异插入序列51OprD2100bp1122bpISpa13288bp8bp2459bp200bp8bp8bp2459bp200bpISpa1328 在OprD2结构基因序列117bp碱基处GenBank：X63152的852bp位碱基处插入一个约1300bp大小的插入序列ISPa1328Genbank： AY539833 两侧有8bp的正向重复序列 同一位点插入 正向或反向插入 可存在于不同克隆绿脓杆菌感染治疗原那么首先要区别定植或感染绿脓杆菌感染单药/联合治疗的争