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1、一种手性螺环二酚骨架的高效不对称（11 级本科生）E-mai组做出相对出色的贡献，代表性的配体如下所示。摘要 通过对文献方法的优化，由廉价的环己酮出发，经羟醛缩合、tBuPHOX/Ir(I)催化氢化、Lewis酸TiCl4 催化对映选择性地发生环反应,从而初步实现了手性螺二氢茚骨架化合物的高效不对称,后经脱甲基、脱溴等反应，得到光学纯的化合物 2,2，-桥连的螺二氢茚二酚。胺化后到其晶体，通过 X 射线单晶衍射分析确定其绝对构型。此性高。方法条件温和、收率高且对映选择1.前言1.1 手性配体概述在金属催化的不对称反应中，手性配体的结构直接决定催化剂催化活性和选择性。而经过几十年的研究，人们渐渐

2、发现配体优劣取决于配体骨架的刚性，配体的空间结构以及配位原子的电性等。而配体骨架的设计则是重中之重。螺环结构的分子，由于其螺碳原子的四面体结构特征，使它的两个环平面相互接近垂直，故因此而限制了螺环化合物中两个环的旋转。当环上连有不同取代基时便有了轴向手性，且该手性分子中的两个环是通过-键连接在季碳手性原子上，所以手性螺环化合物刚性较强且通常不会发生消旋化。正因此，螺环骨架，尤其是C2-对称性的螺环骨架是一类理想性配体骨架。1.2 手性螺环配体直到上世纪九十年代，手性螺环配体才走进人们的视线，打破了人们长期以来囿于中心手性的，激发了人们对这类轴手性配体的研究兴趣。这不仅大大丰富了手性配体的种类，

3、也推动了手性螺环配体的发展。在近几十年的发展中，大学的小组和有机所的小化的芳胺与Morita-Baylis-Hillmam加合物不对称烯丙基胺化反应中，能够以高的收率(67-98%)、区域选择性(75/25-97/3 b/l)和对映选择性(64-96% ee得到相应的产物4 (Scheme1-1, (d)。机理研究表明，SKP(4c)在催化过程中既能调控金属催化，又具有有机小分子催化的作用，这是首次发现双膦配体在催化反应中具有“双功能”的作用5。此外，该不对称烯丙基胺化产物还在胆固醇吸收抑制剂依泽替米贝的工业不对称中被成功应用。与传统方法，此法避免了手性辅基的使用，从而简化了步骤。前人经过手性

4、拆分的方法来得到手性螺环二酚骨架，本方法具有条件温和和反应收率高等优点，为相应骨架性螺环配体的简便的方法。提供了高效、4. 实验部分4.1 实验通则在SGW X-4 显微仪上测定，温度计未校正。1H NMR， 13C NMR，在 Varian 400-NMR 或 Agilent 400-NMR 核振仪上测定，1H NMR (400 MHz)或 1H NMR (400 MHz)的内标为Figure 2-1 单晶结构图由单晶结构图可以看出，二酚之间存在氢键，且和三乙胺的氮原子键也有氢键生成，氢键数据如下表示。TMS (0.0 ppm)或 CDCl (7.26 ppm)， 13C NMR3(100M

5、Hz)的内标为 CDCl3( 77.16 ppm)。ee 值通过 JASCO 2089 HPLC 测定.除特别说明外，快速柱层析在硅胶(300-400 目)上进行。对空气、湿气敏感的实验利用手套箱和标准Schlenk 技术，在氩气氛围下操作完成。固体商业试剂除特别说明外，纯化直接使用；液体试剂经蒸馏纯化后使用。二氯甲烷和三乙胺等经氢化钙干燥处理后使用。4.2 手性螺环二酚的不对称4.2.1 ,-二(2-溴-5-甲氧基当进行放大量实验时，发现一锅法构建螺环骨架步产率由原来的 80.2%降到 65.4%，并发现甲基)环己酮 5在一蛋形瓶(1000 mL)中加入NaOH 16.0 g, 、水 120

6、 mL 和EtOH 430 mL，搅拌使其溶解。恢复有较多的分子间的反应产物。究其原因，可能是因为 Lewis 酸催化关环反应构建螺环结构是至室温后加入 2-溴 5-甲氧基苯(43.00 g, 200.9分子内的的反应，当反应物浓度增大时，导mmol)，搅拌加热使其溶解。室温下滴加环己酮 (10.34 mL, 100 mmol)，滴加完毕，反应 6 小时。将析出的大量黄色固体抽滤回收滤液，固体用大量水洗涤，少量乙醇洗涤，粗产品在二氯甲烷-石油醚中重结晶， 抽滤烘干，得黄色棒状晶体 5(45.57 g, 93%)。M.p. 165-166 C; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7

7、.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 6.75 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.76 (t, J致分子间反应的概率增大，故有较多的副产物生产。而后续反应都能很好地进行。3.总结本文从增加手性骨架刚性的理念出发，在螺二氢茚骨架上引入桥连基团或取代基，了一种具有螺环骨架的新型手性螺环二酚化合物。并发展了一种新的催化不对称光学纯螺二氢茚= 4.8 Hz, 4H), 1.79-1.72 (m, 2H);NMR (10013C骨架的简便方法。环己酮和 2-溴-5-甲氧基苯在碱催化下以优秀

8、的收率进行羟醛缩合反应，缩MHz,CDCl3) 189.26, 158.18, 137.35, 136.64,136.13, 133.26, 116.25, 115.35, 115.07, 55.40, 28.14,22.86酮产物 ,-二(2-溴-5-甲氧基甲基)环己酮经tBuPHOX/Ir(I)催化的不对称氢化，TiCl4 对映选择4.2.2 不对称催化氢化-2S)-6环一锅法(1S, 2S,性发生螺环环反应，一锅法得到重要的光学纯(1S, 2S, 2S)- 6，从而首次实现了光学在氩气氛围中，将氢化瓶(250 mL)无水无氧处理， 加入催化剂(S)-tBuPHOX/Ir(I) (480

9、mg,0.305 mmol)和底物 5 (30.74 g, 62.74 mmol)，置换纯螺二氢茚骨架的高效催化不对称。6 经脱甲基、脱溴后， 得到最终性螺二酚化合物8，经放大量反应后，四步总收率为 45.0%。相比三次氩气，加无水二氯甲烷(200 mL) 搅拌溶解后， 将氢化瓶转移至高压釜中。置换氢气三次后，充入氢气压力至 50 atm。室温下反应 12h。放空氢气后。另准备一无水无氧处理过的三口瓶(1000 mL)中，预先加入无水二氯甲烷 175 mL，冰浴冷却，在氩气保护下，将浅黄色反应液和TiCl4 (13.75 mL, 125.5 mmol)用注射器缓慢滴加至三口瓶中，并不时补加二氯

10、甲烷，加完后缓慢恢复至室温，继续搅拌过夜，加入 100 mL 水淬灭反应，分液，水相用二氯甲烷(50 mL3)萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤除去干压除去甲醇，加 20mL 乙酸乙酯溶解后，缓慢加入饱和NaHCO3 洗至无气泡放出，水洗三次，分液，乙酸乙酯(20 mL3)萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压除去溶剂后得到无色液体，即为目标产物(1S, 2S, 2S)-8。产物加适量乙酸乙酯溶解，加入过量三乙胺，减压蒸馏除去过量的溶剂，得到胺化粗产品 (5.67g)，室温下乙酸乙酯-石油醚中结晶获得白色块状晶体(5.49 g, 87.7%)。M.P.105-1

11、06oC ； 99.6% ee ； 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.08 (dd, J = 7.9, 7.5 Hz, 4H), 6.85 6.81 (m, 4H), 6.54 (d, J = 8.0 Hz, 4H), 6.19 (s, 4H),3.06 2.98 (m, 8H), 2.86 (dd, J = 18.2, 10.1 Hz, 4H),2.45 2.35 (m, 6H), 1.62 (s, 8H), 1.56 1.47 (m, 4H),0.90 (t, J = 7.2 Hz, 9H).13C NMR (100MHz,CDCl3) 154.79, 145.65, 1

12、31.62, 129.00, 117.30, 115.26, 60.75, 45.18, 43.44, 37.20, 25.57, 17.87, 9.89. The燥剂，减压除去溶剂后，残余物用硅层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯 = 200:1-100：1)，得白色固体(1S, 2S, 2S)-6 (19.41g, 65.4%), 99% ee,产物ee 值用HPLC 测定。M.p. 192-193 C;1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.28 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.54 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.48 (s, 6H), 3.14 (d

13、d, J = 15.8, 7.8 Hz, 2H), 2.99 2.88 (m, 2H), 2.78 (dd, J = 15.8, 6.6 Hz, 2H), 1.62- 1.57 (m, 4H), 1.54 1.45 (m, 2H).13C NMRenantiomeric ex Chiralcels was determined by HPLC onAD-Hcolumn.Conditions:hexane/isopropanol = 80 : 20; flow rate =1.0 mL/min; UV detection at 230 nm; t = 5.84R(100MHz,CDCl3) 15

14、6.30 , 145.95 , 136.70 ,minor), 10.42 major)。130.40 , 111.49 , 111.17 , 64.38 , 55.54 , 42.01 ,39.57 , 26.29 , 18.01致谢4.2.3 (1S, 2S, 2S)-7 的在氩气气氛下，将 250 mL Schlenk 瓶无水无氧处理后，加入(1S, 2S, 2S)-6 (10.31 g, 21.66mmol)，二氯甲烷(60.0 mL)，搅拌溶解，冰盐浴本是在有机所研究员的指导下，在此深表谢意。同时也要感谢丁老师课题组的各位师兄的无私帮助。感谢所有教导过每一位老师！冷却。逐滴加入BBr

15、3 (4M in CH2Cl2)(13.90 mL,54.15 mmol)。滴加完毕缓慢升至室温。再搅拌 12小时后，缓慢滴加水(100 mL)猝灭。分液，水相用二氯甲烷(50 mL3)萃取，合并有机相，无水 Na2SO4 干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压除去溶参考文献1J. B. Xie, J. H. Xie, X. Y. Liu, W. L. Kong, S. Li, Q. L. J. Zhou, Am. Chem. Soc. 2010, 132, 4538X. Liu, Z. Han, Z. Wang, K. Ding, Acta. Chim. Sinica. 2014, 72, 849-

16、855X. Wang, Z. Han, Z. Wang, K. Ding, Angew. Chem. Ed. 2012, 51, 936-940X. Wang, F. Meng, Y. Wang, Z. Han, Y. J. Chen, L.2剂，粗产物经硅层析分离纯化(石油醚: 乙酸3乙酯=10: 1)，得白色固体 7 (8.19 g, 84.4%)。M.p. 132-133 oC；1H NMR (400 MHz, CDCl )4Liu, Z. Wang, K. Ding, Angew. Chem.51, 9276-9282. Ed. 2012,3 7.26 (d, J=8.6Hz, 2H), 6.50 (d, J = 8.5 Hz, 2H),4.58 (s, 2H), 3.04-2.97 (m, 2H), 2.91 2.79 (m, 4H),5X. Wang, P. Guo, Z. Han, X. Wang, Z. Wang,K. J. Ding, Am. Chem. Soc. 2014, 136, 405-4111.70-1.58 (m, 6H).13C NMR (100MHz,CDCl3)152